柯秀銳

（1. 中國科學院大學資源與環(huán)境學院，北京 100049；2. 中國科學院重慶綠色智能技術研究院，重慶 400714）

1 環(huán)境激素的分布和作用機制

據世界衛(wèi)生組織估計，當今近25%的人類相關疾病可歸因于長期暴露于環(huán)境污染。除了發(fā)生在個別地區(qū)的嚴重污染事件外，更緊迫的擔憂正集中在那些可能造成全球有害影響的事件上，例如環(huán)境激素（EEDs）。環(huán)境激素又稱為內分泌干擾物質、環(huán)境荷爾蒙或環(huán)境雌激素等，是指由于人類的生產、生活而釋放到環(huán)境中的，影響人體和動物體內正常激素水平的外源性化學物質[2]。環(huán)境激素主要出現以下物品或環(huán)節(jié)中：①雌激素類藥品，包括大量口服避孕藥和激素輔助性治療藥物，通過人類的糞便進入環(huán)境②農藥，為了加快蔬菜水果的生長周期，種植者不惜施加一定濃度的“催熟劑”，如乙烯利、脫落酸等；③激素飼料，在畜牧業(yè)和漁業(yè)的生產中，養(yǎng)殖者為了使魚蝦類和家禽類等快速生長，會向飼料中添加“催生劑”；④化妝品，一些聲稱能讓皮膚變得細膩光滑的美容保健品中，有些加入了違禁環(huán)境雌激素；⑤工業(yè)生產，很多物質在生產過程中所產生的“三廢”都含有大量的環(huán)境激素，如含有烷基苯酚類的表面活性劑、塑料黏合劑，以及潤滑油等物質的生產等[2]。

當EEDs進入生物體后，盡管其本身是外源的，但某些EEDs的分子結構卻與正常激素的相似，與正常分泌的激素競爭性地結合細胞中的激素受體，并與激素產生同樣作用。當靶器官將這種偽裝的激素誤認為是正常激素時，通過級聯(lián)放大的途徑輸送信號，或抑制激素的過剩分泌，或促進激素分泌。由于這是受假信報的誤導分泌激素，故無法保持機體的正常分泌，可避免地發(fā)生異常[3，5]。因此，可用內分泌系統(tǒng)的以下過程產生干擾作用來描述EEDs的內分泌干擾機制產生干擾作用：激素合成異常；激素保存和釋放異常；激素的輸送異常；激素的清除異常；對受體的識別和受體的結合異常；與受體結合后信號傳導過程異常[5]。EEDs的化學性質比較穩(wěn)定不易被破壞，在生態(tài)環(huán)境中可以通過食物鏈富集，對人體有生殖、神經等產生多種毒性作用，具有致癌性，危害健康?，F有的科學證據證明，暴露于EEDs中將造成以下危害：①神經發(fā)育和神經內分泌系統(tǒng)疾??；②生殖和發(fā)育危害；③內分泌毒性；④腫瘤等癌癥風險。

2 環(huán)境激素的危害

2.1 EEDs在神經發(fā)育中的毒害作用

近年來，神經系統(tǒng)疾病發(fā)病率較高。2017年，我國衛(wèi)生部門的調查顯示, 有20%的中國人存在心理健康問題， 5%的人處于心理疾病狀態(tài)[6]。在動物和人類中，各種發(fā)育異常與在關鍵的發(fā)育期間暴露于EEDs有關，包括精神疾病的出現。動物模型表明，EEDs暴露與行為異常、空間困難、多動癥和焦慮之間都存在關系。有研究發(fā)現, 暴露環(huán)境內分泌干擾物發(fā)現, 母鼠孕期暴露擬除蟲菊酯類農藥會引起仔鼠腦皮質神經元凋亡率增加；暴露阻燃劑BDE-153會誘導大鼠腦皮質神經元凋亡[6]。研究人類數據發(fā)現，EEDs的暴露與孤獨癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙、整體發(fā)育遲緩、智力障礙、溝通障礙和未指明的神經發(fā)育障礙之間存在關聯(lián)[7]。低甲狀腺素血癥通常是由于多種因素引起的，例如輕度缺碘、環(huán)境內分泌干擾物或某些甲狀腺疾病。嚙齒動物模型提供了由母親低甲狀腺素血癥引起的神經發(fā)育損傷的直接證據，包括樹突狀和軸突生長受限，神經異常位置和突觸功能改變。明確的證據表明，母親甲狀腺球蛋白過低會導致胎兒大腦發(fā)育受到負面影響，增加后代產生認知缺陷和精神運動發(fā)育不良的風險[8]。因此有足夠的數據證明，暴露于某些內分泌干擾物是神經發(fā)育障礙出現的危險因素。

2.2 EEDs在生殖和發(fā)育系統(tǒng)的毒害作用

EEDs會干擾組織和器官發(fā)育及相關功能，影響生殖系統(tǒng)的正常功能，嚴重危害人類健康。流行病學數據顯示，在過去的50 a，在工業(yè)化世界的大部分地區(qū)，前列腺癌和睪丸癌、睪丸下降和男性生殖器解剖畸形的發(fā)病率增加，精子質量穩(wěn)步下降。這與干擾正常荷爾蒙作用的環(huán)境化學物質（特別是EEDs）的存在增加有關。對于男性，前列腺和睪丸的正常發(fā)育及維持在很大程度上取決于局部作用和循環(huán)激素的調節(jié)，EEDs會影響精子的形成和精液質量，以及精子的生成，最終降低生育能力[9]。對于女性，會影響子宮發(fā)育和生殖相關基因的表達水平，最終降低生育能力和胎兒的正常發(fā)育。例如，暴露于EEDs與女性生殖功能障礙（子宮內膜異位癥、多囊卵巢綜合征和不孕癥）和乳腺癌風險或進展有關。已經發(fā)現環(huán)境EEDs能夠克服胎盤屏障，并且還到達分配用于控制生命機能的基底神經節(jié)。由于暴露潛伏期、化學物質的混合、劑量反應動力學和長期潛伏性造成的環(huán)境損害的復雜性，EEDs的負面健康結果可能通過種系表觀遺傳修飾傳給了后代，并導致種群的衰落。2014年至2017年間，對84名兒科患者進行了病例對照研究，其中包括42名患有未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤或生殖器瘤的受試者，以及42名患有肺炎或創(chuàng)傷的對照。研究證實，孕期孕婦暴露于環(huán)境內分泌干擾物與小兒生殖細胞腫瘤有關[10]。因此，與生殖和發(fā)育系統(tǒng)有關的不利影響是環(huán)境污染的主要關切。

2.3 EEDs誘導代謝紊亂

EEDs能夠影響內分泌系統(tǒng)，可以模仿或拮抗激素分子，它們在環(huán)境中具有抗降解性，因此具有生物持久性。研究顯示，EEDs可能通過影響免疫細胞群的數量和功能、干擾碘的轉運、誘導氧化應激等方式引發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，且具有劑量及時間效應。長期暴露于其中一些EEDs對甲狀腺功能產生有害影響，會增加患上內分泌干擾素的風險，對甲狀腺功能產生有害影響。胚胎時期對這些EEDs產品的敏感性最高，因此在孕婦、幼兒和青春期使用時要格外小心。研究結果表明，短期暴露于EEDs會顯著影響斑馬魚的甲狀腺功能，但主要的毒性作用將在下丘腦-垂體水平發(fā)揮，從而建立了中樞性甲狀腺功能減退癥模型。EEDs已被廣泛證明會導致個體肥胖和代謝紊亂，包括肥胖和2型糖尿病。內分泌紊亂與骨骼疾病有關。骨質疏松癥是一種在骨礦物質密度和骨量減少時發(fā)生的骨疾病。它影響所有種族和民族的女性和男性，導致骨骼虛弱和骨折的風險增加。在過去的幾十年里，肥胖癥的患病率顯著增加。最近的證據表明，干擾內分泌的化學物質，例如鹵代芳烴，可能會擾亂內源性激素調節(jié)，并改變涉及體重穩(wěn)態(tài)的其他機制，可能導致脂肪組織體積增加進而體重增加[11]。總結得出，EEDs可能通過改變生理控制機制對人類和環(huán)境健康產生不利影響。

2.4 EEDs促進腫瘤細胞的侵襲和轉移

EEDs能夠模仿雌激素作用，促進癌細胞的進展，并增加正常細胞對致癌事件的易感性。EEDs最近被確定為與包括惡性腫瘤在內的各種人類疾病相關的危險因素。經研究表明，EEDs暴露是心血管疾病的危險因素，長期接觸EEDs會影響人類心血管健康。人類流行病學研究和實驗動物數據強烈表明，具有雌激素活性的EEDs可能參與了乳腺癌的發(fā)病率上升，乳腺癌是世界上最常見的癌癥。從15 a以來的幾份報告中可知，包括有機氯農藥在內的持久性有機化合物的血液或腫瘤周圍脂肪組織水平與乳腺癌風險呈正相關[11]。此外，胎兒或圍生期EEDs會引起嚙齒動物成年乳腺的惡變，還可能會改變男性生殖系表觀基因組，并隨后促進跨代成人發(fā)病，導致男性生殖道畸形、精子質量下降、多種腫瘤和體重改變的發(fā)生率增加，引起睪丸異常、前列腺疾病、腎臟疾病、免疫異常和腫瘤發(fā)展[12]。睪丸癌是年輕成年男性中最常見的惡性腫瘤，其病因是多因素的，但環(huán)境中的EEDs在該腫瘤的起源和發(fā)展中起著重要原因。

3 結束語

環(huán)境激素對人類的危害大致可分為四類，分別是神經發(fā)育和神經內分泌系統(tǒng)疾病、生殖和發(fā)育危害、內分泌毒性和腫瘤等癌癥風險。環(huán)境激素對環(huán)境和生物體及人類健康均造成了危害，因此，有必要繼續(xù)探索環(huán)境激素作用的機制理論，為可能降低其對人體的風險提供一些參考。