張琳滋 孔慶輝

（1.山東中醫(yī)藥大學碩士研究生2020級，山東 濟南 250355；2.威海市中醫(yī)院肝膽病科，山東 威海 264200）

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又名Wilson ?。╓ilson disease，WD），是一種罕見的遺傳性銅代謝常染色體隱性疾?。?］，是ATP7B基因突變而導致的銅代謝障礙性疾病。本文報道1 例肝豆狀核變性患者后期并發(fā)肝硬化腹水后出現(xiàn)慢性肝衰竭的診療過程，并對相關文獻進行分析。

1 醫(yī)案舉隅

李某，男，66 歲，因“腹脹伴下肢浮腫2 個月，加重2 d”來診，2 d 前，患者無明顯誘因感腹脹、下肢浮腫加重。查腹水B 超示：腹水（肝周深度32 mm、脾周深度18 mm、下腹部深度86 mm）?？滔掳Y見：腹脹、飯后尤甚，雙下肢重度浮腫，乏力，納少，時有頭暈、視物旋轉，時感胸悶喘憋、活動后加重，時有胃脘疼痛，時有腰背疼痛不適，口干不欲飲，夜眠差、多夢，小便黃、近2 d 尿量少，大便每日行2～3 次，便質可。近1個月體質量增加10 kg左右。舌質紫黯、苔白膩、舌下脈絡迂曲，脈弦細。患者既往“肝硬化”“上消化道出血”病史半年，患者1987年因肢體震顫于齊魯醫(yī)院就診，診斷為“肝豆狀核變性”“特發(fā)性震顫”，曾口服青霉胺、維生素B6等治療8 年，后自行停藥。“強直性脊柱炎”“骨質疏松”病史18 年，“胃潰瘍、慢性胃炎”病史6年，“肺氣腫”病史5年，“梅尼埃病（左）”“感音神經(jīng)性耳聾（雙，中重度）”病史1 年余。追問家族史，患者否認三代內(nèi)有此類相似疾病的發(fā)生。體格檢查：患者神志清，精神一般，步伐蹣跚，皮膚鞏膜輕度黃染，前胸部散在蜘蛛痣，肝掌（+），雙肺呼吸音粗，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹膨隆，未見腹壁靜脈曲張。全腹無壓痛，下腹部反跳痛陽性，肝脾肋下未及，肝區(qū)叩擊痛（+），墨非氏征陰性，移動性濁音（+）。雙下肢重度凹陷性浮腫。撲翼樣震顫陰性。角膜色素環(huán)（K-F 環(huán)）（+）。輔助檢查血常規(guī)、C 反應蛋白（CRP）：白細胞計數(shù)（WBC）1.71×109/L，紅細胞計數(shù)（RBC）1.83×1012/L，血紅蛋白濃度（HGB）66 g/L，血小板計數(shù)（PLT）30×109/L，CRP 15.31 mg/L。凝血五項：凝血酶原時間（PT）24.5 s，PT% 35.9%，PT-國際標準化比值（INR）1.97，活化部分凝血活酶時間（APTT）74.8 s。肝功能：門冬氨酸氨基轉移酶（AST）48 U/L，白蛋白（ALB）21.1 μg/L，總膽紅素（TBIL）56.8 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）23.7 μmol/L。上腹部CT：符合肝硬化、脾大、門靜脈高壓；肝臟及雙腎多發(fā)囊性灶；膽囊炎。中醫(yī)診斷：臌脹（肝脾血瘀證）。西醫(yī)診斷：（1）肝硬化并腹水；（2）自發(fā)性腹膜炎；（3）肝豆狀核變性；（4）強直性脊柱炎。西醫(yī)采用對因對癥治療，治療思路以利尿、補充白蛋白、抗感染、預防出血為主。中醫(yī)辨以肝脾血瘀證，治以活血祛瘀、行氣利水。方藥選用柴胡疏肝散合五皮飲加減。處方：柴胡10 g，赤芍10 g，當歸10 g，川芎10 g，陳皮6 g，延胡索15 g，大腹皮30 g，桑白皮15 g，茯苓皮20 g，澤蘭15 g，桔梗6 g，杏仁6 g，白及9 g，白茅根20 g，路路通15 g，雞內(nèi)金15 g。先水煎3 劑，每日1 劑，每劑取汁400 mL，早晚分服200 mL，后隨證加減。除中藥口服外，還給予患者中醫(yī)特色療法輔助治療，如穴位中藥外敷、耳穴壓豆。半個月后，患者無腹脹，體力增加，納食增加，偶有頭暈、視物旋轉，胸悶喘憋較前改善，胃脘疼痛改善，時有腰背疼痛不適，口干改善，夜眠改善，小便黃，大便色棕質軟。舌質紫黯、苔白膩、舌下脈絡迂曲，脈弦細。行腹水超聲未見腹水。遂囑其出院，繼續(xù)服用中、西藥鞏固療效。

2 討論

肝豆狀核變性流行率約為1/30 000，這個比例存在被低估的可能性。肝豆狀核變性是ATP7B 基因突變的結果，該轉運蛋白存在于肝細胞和其他細胞內(nèi)，但在肝細胞內(nèi)表達得更高。ATP7B 的功能是當銅過量存在時將銅從肝臟排到膽汁中，以及參與銅在生物合成中產(chǎn)生蛋白質銅藍蛋白的過程［2］。在肝豆狀核變性中，這種ATP7B轉運蛋白的功能存在缺陷，使得膽道銅排泄明顯減少，使得銅在肝內(nèi)過量沉積［3］。隨著時間的推移，銅在肝臟內(nèi)積聚，當銅含量超過了肝臟的儲存容量，就會以游離銅的形式進入血液，隨后在其他組織內(nèi)積聚。根據(jù)銅累及器官、系統(tǒng)的不同，臨床表現(xiàn)多種多樣，涉及消化、神經(jīng)、眼睛、血液等多系統(tǒng)、多器官的損傷，極易誤診。肝豆狀核變性的診斷主要基于特征性臨床表現(xiàn)（KF環(huán)、神經(jīng)精神癥狀、Coombs陰性的溶血）、實驗室檢查（血清銅藍蛋白、24 h尿銅定量、肝銅含量）以及ATP7B基因突變檢測［4］。肝豆狀核變性約占急性肝功能衰竭病因的5%，肝豆狀核變性所致急性肝衰竭如不進行緊急肝移植，患者病死率很高。肝豆狀核變性患者中發(fā)生急性肝衰竭的患者可能沒有任何潛在的肝臟疾病，突然出現(xiàn)嚴重的急性肝功能衰竭，伴有相關的肝性腦病、凝血功能障礙和非免疫性溶血性貧血。這些患者中的大多數(shù)需要肝移植才能生存。大部分患者開始時是無癥狀個體，通常在生化檢驗中檢測到炎癥變化，隨后出現(xiàn)進行性肝損傷伴纖維化，最終出現(xiàn)肝硬化伴門靜脈高壓。在最后階段，患者可能出現(xiàn)與許多因其他肝臟疾病引起的肝硬化患者相同的表現(xiàn)（腹水、黃疸、肝性腦病以及少量的肝細胞癌或膽管癌）［2］。最好做到早診斷、終身治療，確診越早且治療依從性越好的患者，其預后越好。

本病根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學“臌脹”等范疇，早在《靈樞·水脹》就載：“鼓脹何如？岐伯曰：腹脹，身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起，此其候也”?；颊吒尾∪站茫栊故С?，氣機郁結，困伐脾土，脾虛不運，瘀血內(nèi)阻，阻遏中焦，運化不利，水液運化失常，而見腹脹、下肢浮腫。導師在治療本病時一貫遵循中醫(yī)和西醫(yī)相結合、內(nèi)治和外治相結合。導師認為本病發(fā)病日久，病機復雜且多有兼夾，病性為虛實夾雜；且久病必虛、久病必瘀，在治療時以活血祛瘀、行氣利水、調(diào)理中焦為要。方藥中，柴胡，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其“主心腹，去腸胃中結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”?！睹t(yī)別錄》又言其“除傷寒心下煩熱……五藏間游氣，大腸停積，水脹，及濕痹拘攣”。藥理研究表明柴胡具有解熱［5］、鎮(zhèn)痛［6］、抗炎抗菌［7］等作用。赤芍，《名醫(yī)別錄》言其“通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱、大小腸”。藥理研究表明赤芍具有保肝［8］、保護神經(jīng)系統(tǒng)［9］、抗炎［10］、抗內(nèi)毒素［11］等作用。柴胡、赤芍一疏一斂，相得益彰，使得肝氣不郁，陰血又能固守，相互為用，疏肝而不傷陰血，斂肝而不郁滯氣機。赤芍與白芍主治略同，赤芍則有散邪行血之意，能于血中行滯，本方配以赤芍取其活血之力。當歸，《名醫(yī)別錄》記載其“溫中止痛，除客血內(nèi)塞，中風痙、汗不出，濕痹，中惡客氣、虛冷，補五臟，生肌肉”。藥理作用表明當歸具有護肝［12］、抗炎［13］、促進造血［14］、提高免疫力［15］等功效。川芎，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主中風入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急”。藥理研究表明川芎具有促進骨髓造血［16］、抑制血管收縮［17］等作用，川芎的活血化瘀作用比較平和，活血不傷血。當歸為氣中之血藥，以養(yǎng)血為主；川芎為血中之氣藥，以行氣為要。二藥伍用，互制其短而展其長，氣血兼顧，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、行氣血、散瘀止痛之力增強。陳皮，《本草經(jīng)解》言其“辛能散，苦能泄，可以破瘕清熱也?？嘈两禋?，又主逆氣……水谷自下也”?，F(xiàn)代藥理研究表明陳皮具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道平滑?。?8］、強心［19］、提高免疫力［20］的作用。延胡索，《本草綱目》記載其有“活血，利氣，止痛，通小便”之功。藥理研究表明延胡索具有抑制中樞神經(jīng)［21］、抗胃潰瘍［22］等作用。大腹皮，《本草再新》記載其“瀉肺，和胃氣，利濕追風，寬腸消腫”；桑白皮，《藥性論》中記載其“治肺氣喘滿，水氣浮腫，主傷絕，利水道，消水氣”；茯苓皮，《本草綱目》言其“主水腫膚脹，開水道，開腠理”。脾不能為胃行其津液，故水腫。半身以上，宜汗；半身以下，宜利小便。此為于瀉水之中，仍寓調(diào)補之意。皆用皮者，水溢皮膚，以皮行皮也。澤蘭，《本草求真》言其“入脾行水，入肝治血之味，是以九竅能通，關節(jié)能利……癥瘕能消，水腫能散”，故此藥能散瘀結而不傷正氣，助活血化瘀、行水消腫。桔梗，《本草通玄》記載“桔梗之用，惟其上入肺經(jīng)，肺為主氣之臟，故能使諸氣下降，世俗泥為上升之劑不能下行，失其用矣”；杏仁，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主咳逆上氣雷鳴，喉痹，下氣”，桔梗、杏仁同用旨在欲降先升，寓提壺揭蓋之義。白及，《本草新編》記載其“功專收斂，亦能止血。敗癥潰瘍、死肌腐肉，皆能去之……夫吐血未有不傷胃者也，胃傷則血不藏而上吐矣。然而胃中原無血也，血在胃之外，傷胃則胃不能障血，而血入于胃中，胃不藏而上吐”。此物近人皆用之外治，殊不知其內(nèi)治更神，用之以止血者，非外治也。取白及之收斂止血之功，防止消化道出血。白茅根，涼血止血、利尿，可入胃滋陰以生津止渴，以防利水傷陰，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主勞傷虛羸，補中益氣，除瘀血、血閉寒熱，利小便”。路路通，《本草綱目拾遺》記載：“楓果去外刺皮，內(nèi)圓如蜂窩……其性大能通行十二經(jīng)穴，故《救生苦?！分嗡[脹用之，以其能搜逐伏水也”，可祛風除濕、疏肝活絡、利水。雞內(nèi)金，《醫(yī)學衷中參西錄》記載其“善化瘀積可知……（脾胃）居中焦以升降氣化，若有瘀積，氣化不能升降，是以易致脹滿，用雞內(nèi)金為臟器療法……不但能消脾胃之積，無論臟腑何處有積，雞內(nèi)金皆能消之，是以男子痃癖，女子癥瘕，久久服之，皆能治愈……蓋以能助歸、芍以通經(jīng)，又能助健補脾胃之藥，多進飲食以生血也”。雞內(nèi)金能直入脾中，以消瘀滯。柴胡能推陳致新，配雞內(nèi)金消瘀，且與陳皮并用，一升一降，氣自流通。

本病例為老年男性，慢性起病，病程長，病情進展較快，臨床表現(xiàn)為肝硬化腹水、慢性肝衰竭、重度出血傾向、自發(fā)性腹膜炎，這種肝細胞壞死考慮與銅聚集相關。黃疸、腹水、血清膽紅素升高、轉氨酶升高和凝血時間延長提示預后不良。肝豆狀核變性一經(jīng)診斷應終身治療，本例患者疾病進展復雜，既往服藥依從性不高，若經(jīng)積極內(nèi)科保肝治療無效，應盡早啟動肝移植程序，降低病死率。但是以上方式還需根據(jù)患者經(jīng)濟狀況、排斥反應等因素綜合考慮。