青衣江

全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病，由于我國人口基數(shù)龐大，中國的阿爾茨海默病患者在全球患者中比例最高，約有1000萬人。為了攻克阿爾茨海默病，各國政府及科研機(jī)構(gòu)投入了大量資金和人力，但目前還沒有藥物或療法可以使阿爾茨海默病患者痊愈，不過，現(xiàn)在已有一些藥物可以延緩病情惡化。

2023年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種名為倫卡奈單抗（Lecanemab）的新藥，用于治療阿爾茨海默病，兩個(gè)月后，該藥物也獲得了日本相關(guān)部門的批準(zhǔn)。今年1月，倫卡奈單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式在中國上市。倫卡奈單抗的試驗(yàn)性治療效果顯示，它可以減緩阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力下降的速度，減緩幅度為27%。雖然新藥上市給阿爾茨海默病患者帶來一絲曙光，但與之前的藥物相比，該藥僅僅前進(jìn)了一小步。倫卡奈單抗依然無法治愈阿爾茨海默病，而且治療效果也因人而異。

2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種治療阿爾茨海默病的藥物，名為阿杜卡奴單抗（Aducanumab）。目前，還有一種與之類似的藥物—多奈單抗（Donanemab）正在等待FDA的批準(zhǔn)。以上提到的三種藥物作用原理基本相同，即清除大腦中的β-淀粉樣蛋白。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊是導(dǎo)致癡呆的一個(gè)主要原因。此外，阿爾茨海默病還與大腦中的tau蛋白有關(guān)。這兩種蛋白之間也存在相關(guān)性：當(dāng)β-淀粉樣蛋白出現(xiàn)時(shí)，tau蛋白會(huì)過度磷酸化，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元退變，形成大腦中的纖維性結(jié)節(jié)，影響神經(jīng)元的正常功能，導(dǎo)致人們出現(xiàn)癡呆癥狀。此外，β-淀粉樣蛋白通常出現(xiàn)較早，在阿爾茨海默病患者出現(xiàn)明顯癥狀之前（約10～15年前）就已經(jīng)在其大腦中積聚。

目前，治療阿爾茨海默病的藥物主要針對(duì)β-淀粉樣蛋白。如果這些藥物有效，將證實(shí)目前關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的假設(shè)是正確的；如果這些藥物無效或效果不顯著，意味著現(xiàn)有的病因推測并不準(zhǔn)確，科學(xué)家還需進(jìn)一步探尋病理機(jī)制。不過，即使β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默病的元兇，我們?nèi)匀恍枰妗⒓?xì)致、深入地了解該疾病，才有可能在診斷和治療上取得真正的突破。

根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)研究，阿爾茨海默病被認(rèn)為是一種進(jìn)行性、年齡相關(guān)、神經(jīng)變性性的認(rèn)知能力衰退疾病。其特征主要體現(xiàn)在組織病理學(xué)上，即β-淀粉樣蛋白斑塊、腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等。在阿爾茨海默病并發(fā)癥的研究中，還確定了幾種相關(guān)蛋白，包括β-淀粉樣蛋白、tau淀粉樣前體蛋白（APP）、載脂蛋白E（APOE）以及兩種多通道跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白—早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）。此外，還有一系列基因與該病相關(guān)。

阿爾茨海默病的五種亞型

最新的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病實(shí)際上有五種亞型，這一發(fā)現(xiàn)可以解釋“為何不同的患者服用阿杜卡奴單抗和倫卡奈單抗后會(huì)產(chǎn)生截然不同的效果”。這也意味著，即使新研發(fā)的藥物有效，未來治療阿爾茨海默病也需要像治療癌癥那樣，針對(duì)不同亞型進(jìn)行個(gè)性化治療，需精準(zhǔn)用藥或者使用不同的藥物和治療方法。

荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)609名實(shí)驗(yàn)參與者的腦脊液進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)不同患者的病理特征也不同，分別表現(xiàn)為神經(jīng)元增生、先天免疫異常激活、核糖核酸（RNA）失調(diào)、脈絡(luò)叢功能障礙和血腦屏障功能障礙。因此，這些患者在遺傳特征、大腦皮層萎縮、生存時(shí)間和臨床結(jié)果（治療后的癥狀）方面存在差異。

腦脊液是環(huán)繞大腦和脊髓周圍的液體，具有緩沖和保護(hù)作用，同時(shí)也參與營養(yǎng)物質(zhì)和廢物的運(yùn)輸。腦脊液中的成分變化可以直接反映大腦的健康狀況。該研究團(tuán)隊(duì)在2020年已根據(jù)腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)確定了三種阿爾茨海默病亞型。如今，由于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，研究者們?cè)俅瓮ㄟ^腦脊液對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行了深入研究。根據(jù)臨床上公認(rèn)的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)，609名參與者中有419人被診斷為不同階段的阿爾茨海默病患者，分為認(rèn)知正常（尚未出現(xiàn)癥狀，但已經(jīng)出現(xiàn)病理變化的患者）、輕度認(rèn)知障礙、癡呆癥三大類。研究人員發(fā)現(xiàn)，患者腦脊液中的蛋白質(zhì)存在許多差異，根據(jù)這些差異和特征，可以將阿爾茨海默病患者分為五種亞型。

亞型1的特點(diǎn)是神經(jīng)元增生，其中髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2 R47H（英文為TREM2 R47H，即TREM2的R47H變體）有異常表現(xiàn)。髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2是一種在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)，而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的常駐免疫細(xì)胞。髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2基因突變與阿爾茨海默病密切相關(guān)。

亞型2的特點(diǎn)是先天免疫異常激活，如小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫功能異常激活。這一亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及IDUA、CLNK和SCIMP等基因。

亞型3的特點(diǎn)是RNA功能失常。RNA在軸突運(yùn)輸、蛋白質(zhì)折疊等過程中發(fā)揮重要作用。該亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及BIN1、TREM2 R62H、SPDYE3、SNX1和KAT8等基因。

亞型4的特點(diǎn)是脈絡(luò)叢功能障礙。脈絡(luò)叢是人體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)中的一種結(jié)構(gòu)，由許多神經(jīng)纖維組成，呈叢狀，因此稱為脈絡(luò)叢。脈絡(luò)叢分布于人體多個(gè)部位，包括腦、脊髓、內(nèi)臟器官等，起到傳遞神經(jīng)信號(hào)和調(diào)節(jié)身體機(jī)能的作用。這一亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及ABCA7、PICALM、IL-34和CLNK等基因。

亞型5的特點(diǎn)是血腦屏障功能障礙。該亞型表現(xiàn)為腦脊液中白蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原和凝血酶水平異常升高。這些物質(zhì)原本不應(yīng)該出現(xiàn)在大腦中。這提示來自血液的蛋白質(zhì)通過受損的血腦屏障滲入大腦。該亞型的阿爾茨海默病遺傳變異涉及IL-34、ECHDC3等基因。