蘇秀甜, 劉偉峰, 王 華, 任蒙蒙, 于良良, 仲 琳

尿酸是嘌呤氧化代謝生成的產(chǎn)物,可作為炎癥標(biāo)志物[1-2]。吸煙、飲啤酒、甜飲料以及食用動(dòng)物內(nèi)臟等是促進(jìn)高血清尿酸(serum uric acid,sUA)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3]。有研究表明,高sUA水平與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)之間存在關(guān)聯(lián),sUA可通過不同機(jī)制促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[4-6]。已有臨床研究證實(shí),高sUA是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者發(fā)生心血管相關(guān)死亡事件的預(yù)測(cè)因子[7-10],但其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響機(jī)制尚未完全闡明。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)具有較高的分辨率,可為觀察ACS患者冠脈罪犯血管斑塊的形態(tài)特征提供有力的支持[11-12]。本研究旨在通過分析ACS患者的冠脈造影及OCT檢查資料,探討sUA水平對(duì)冠脈罪犯血管斑塊的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2018年1月至2022年10月青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的268例ACS患者的臨床資料。根據(jù)sUA水平將其分為高sUA組(≥6 mg/dL,117例)和低sUA組(<6 mg/dL,151例)[9-10]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[13]中對(duì)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)入院后檢測(cè)sUA水平;(3)冠脈造影及OCT檢查資料完整;(4)圍術(shù)期病情穩(wěn)定,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整;(2)影像學(xué)檢查圖像不清晰。本研究獲青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：2023-360)。

1.2一般資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時(shí)的一般資料,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、陳舊性心肌梗死、陳舊性腦梗死、心功能不全、心房顫動(dòng)、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、慢性腎功能不全、外周血管疾病病史以及ACS分型。

1.3生化指標(biāo)檢測(cè)及彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查

采集患者治療前清晨空腹靜脈血3～4 mL。采用Sysmex XN-9000全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板。采用Stream全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)sUA、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂質(zhì)蛋白a、同型半胱氨酸。于患者入院24 h內(nèi)應(yīng)用Philips EPIQ 7C彩色多普勒超聲儀(S5-1探頭,頻率1～5 MHz)完善彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查,采集左室射血分?jǐn)?shù)指標(biāo)。

1.4冠脈造影檢查 在患者入院后2 d,于局麻下采用Seldinger技術(shù)穿刺橈動(dòng)脈建立路徑行冠脈造影,左側(cè)冠脈6個(gè)體位投照,右側(cè)冠脈至少2個(gè)體位投照,判斷冠脈靶病變位置、形態(tài)。罪犯血管診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：冠脈左主干狹窄≥50%,右側(cè)冠脈及左前降支、左旋支狹窄≥70%。收集罪犯血管支、病變血管支數(shù)、彌漫性病變(病變長(zhǎng)度>20 mm)情況、側(cè)支循環(huán)、優(yōu)勢(shì)冠類型(根據(jù)左室后支發(fā)育情況分為左冠型、右冠型和均式型)等資料。TIMI血流分級(jí)[15]：根據(jù)冠脈血流速度,0級(jí),無灌流;1級(jí),造影劑部分通過閉塞部位,不能充盈冠脈遠(yuǎn)端;2級(jí),部分再灌注或造影劑能完全充盈冠脈遠(yuǎn)端,但速度較正常慢;3級(jí),完全再灌注,造影劑正常迅速充盈及清除。

1.5OCT檢查 在患者入院后2 d,根據(jù)冠脈造影結(jié)果對(duì)罪犯血管行OCT檢查。本研究中所使用的OCT儀器為Ilumientm Optistm System(ST.JUDE MEDICAL)OCT系統(tǒng),成像導(dǎo)管沿導(dǎo)絲放置于目標(biāo)血管遠(yuǎn)端,定位注入造影劑后自動(dòng)回撤成像。由2名專業(yè)OCT技術(shù)人員對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判讀。當(dāng)兩者診斷結(jié)論不統(tǒng)一時(shí),由第3名專業(yè)OCT技術(shù)人員進(jìn)行判讀,并將最終統(tǒng)一結(jié)論作為判定結(jié)果。采集資料包括：病變長(zhǎng)度(罪犯血管病變起始點(diǎn)至病變終點(diǎn)的長(zhǎng)度)、近/遠(yuǎn)端管腔參考面積(病變近/遠(yuǎn)端最大管腔處)、管腔狹窄率(病變處管腔橫截面積/平均參考血管面積×100%)、最小管腔面積(罪犯病變所在血管段最小管腔面積)、血栓發(fā)生及其類型(紅色血栓：有高信號(hào)的表面反射和高衰減性;白色血栓：表面反射較少,信號(hào)均勻且衰減較低)、斑塊破裂情況(顯示出內(nèi)膜撕裂、破裂或纖維帽分離的特征)、脂質(zhì)斑塊(OCT呈邊緣輪廓模糊的光學(xué)信號(hào)微弱區(qū),在低信號(hào)區(qū)表面有高信號(hào)的纖維帽)、鈣化斑塊(OCT呈邊緣銳利的低信號(hào)或信號(hào)不均區(qū))、纖維斑塊(OCT呈相對(duì)均勻且高反射的光學(xué)信號(hào))及斑塊的弧度、長(zhǎng)度,以及最薄纖維帽厚度(脂質(zhì)弧度>90°,最薄纖維帽部位,3個(gè)OCT橫截面測(cè)量取平均值)、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)(OCT呈高反射、強(qiáng)衰減點(diǎn)狀或條帶狀結(jié)構(gòu),且在高信號(hào)點(diǎn)狀區(qū)后形成放射狀光影)、膽固醇結(jié)晶(信號(hào)強(qiáng)度較高的薄線性區(qū)域)、微通道(邊緣銳利的空洞,可多幀追蹤)、支架內(nèi)再狹窄(支架新生內(nèi)膜面積超過支架面積的50%),見圖1。對(duì)于曾行冠脈介入治療的患者于OCT下評(píng)估支架植入效果。

?斑塊破裂(△);?鈣化斑塊(△),巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)(◇);?支架內(nèi)再狹窄(△);?脂質(zhì)斑塊(△),膽固醇結(jié)晶體(◇);?紅色血栓(△);?最薄纖維帽(△)

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 高sUA組體質(zhì)量指數(shù)水平高于低sUA組,男性、合并高脂血癥的人數(shù)比例大于低sUA組,年齡小于低sUA組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組吸煙、陳舊性心肌梗死、心功能不全、心房顫動(dòng)、2型糖尿病、高血壓、陳舊性腦梗死、外周血管疾病、慢性腎功能不全及ACS分型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組生化指標(biāo)及左室射血分?jǐn)?shù)比較 高sUA組血紅蛋白、肌酐、甘油三酯、脂質(zhì)蛋白a和同型半胱氨酸水平高于低sUA組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組生化指標(biāo)及左室射血分?jǐn)?shù)比較

2.3兩組冠脈造影指標(biāo)比較 低sUA組側(cè)支循環(huán)形成率高于高sUA組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組其余冠脈造影指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組冠脈造影指標(biāo)比較[n(%)]

2.4兩組OCT指標(biāo)比較 高sUA組管腔狹窄率、近端管腔參考面積、遠(yuǎn)端管腔參考面積、紅色血栓形成率、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)率高于低sUA組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組OCT指標(biāo)比較

2.5sUA水平對(duì)ACS患者冠脈罪犯血管斑塊特征影響的多因素回歸分析結(jié)果 在調(diào)整了年齡、性別、2型糖尿病、高血壓、吸煙、低密度脂蛋白膽固醇水平等因素后,多因素分析結(jié)果顯示,sUA水平升高是促進(jìn)紅色血栓[OR(95%CI)=1.490(1.071～2.075),P=0.018]和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[OR(95%CI)=1.278(1.045～1.563),P=0.017]發(fā)生的危險(xiǎn)因素,與近端管腔參考面積呈正關(guān)聯(lián)[β(95%CI)=0.492(0.155～0.828),P=0.004],見表5。

表5 sUA水平對(duì)ACS患者冠脈罪犯血管斑塊特征影響的多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1有研究發(fā)現(xiàn),高sUA與心血管疾病、高血壓、代謝綜合征等疾病密切相關(guān),且可增加ACS患者動(dòng)脈硬化程度和病死率[5,10,16-17],但其相關(guān)分子機(jī)制尚未完全明確。本研究應(yīng)用OCT從影像學(xué)層面觀察sUA水平對(duì)ACS患者冠脈罪犯血管斑塊特征的影響,發(fā)現(xiàn)sUA水平升高是促進(jìn)紅色血栓形成和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3.2ACS的發(fā)生發(fā)展是基于冠脈粥樣硬化的一種炎癥反應(yīng),而持續(xù)的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的因素之一[18-19]。易損斑塊繼發(fā)的血栓形成是ACS的重要發(fā)病機(jī)制,其中斑塊破裂和斑塊侵蝕是其主要表現(xiàn)形式[20-21]。sUA主要通過引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,促進(jìn)胞內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激及級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[4,6,22]。其中氧化應(yīng)激是最重要的因素之一。sUA可通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶抑制黃嘌呤氧化酶代謝,誘導(dǎo)線粒體功能障礙,導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生,從而加重組織損傷[22]。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)本身既參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,同時(shí)又影響炎性易損斑塊形成[5-6,23]。本研究結(jié)果也顯示,sUA水平升高是促進(jìn)罪犯血管斑塊巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素,這也進(jìn)一步驗(yàn)證了相關(guān)炎癥機(jī)制學(xué)說。與Kobayashi等[24]的研究結(jié)果一致,本研究同樣發(fā)現(xiàn)高sUA組紅色血栓形成率更高,考慮與sUA導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。斑塊破壞了內(nèi)皮,將內(nèi)皮下暴露在血液循環(huán)中,進(jìn)而激活了循環(huán)血小板,而血小板黏附和聚集導(dǎo)致紅色血栓形成,同時(shí)炎癥反應(yīng)可促進(jìn)血栓傳播[25-26]。有研究發(fā)現(xiàn),與聯(lián)用抗血小板藥物相比,抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療效果更顯著,安全性也較高[27],這為ACS患者的臨床治療提供了參考,值得進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.3隨著腔內(nèi)影像學(xué)的發(fā)展和對(duì)ACS發(fā)生機(jī)制研究的深入,斑塊侵蝕的概念被提出,與斑塊破裂比較,斑塊侵蝕沒有明顯特征。Quillard等[28]通過體外研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體-2和中性粒細(xì)胞參與誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞脫離,使富含平滑肌細(xì)胞的斑塊易受淺表侵蝕和血栓并發(fā)癥的影響。也有研究發(fā)現(xiàn)斑塊侵蝕病變主要以形成白色血栓為主[29]。結(jié)合本研究結(jié)果,考慮高sUA主要引起炎癥反應(yīng),患者可能同時(shí)存在斑塊侵蝕的情況。高sUA組和低sUA組的斑塊破裂發(fā)生率比較未見顯著差異,也考慮與斑塊侵蝕的存在有關(guān)[30]。

3.4本研究結(jié)果顯示,高sUA組冠脈側(cè)支循環(huán)形成率較低,這與Kasapkara等[31]的研究結(jié)果一致。側(cè)支循環(huán)的形成與促進(jìn)動(dòng)脈生成的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子有關(guān),分析可能與高sUA導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[32]。另外,本研究結(jié)果顯示,高sUA組近端管腔參考面積和遠(yuǎn)端管腔參考面積均大于低sUA組,考慮與高sUA組體質(zhì)量指數(shù)較大有關(guān),但相關(guān)機(jī)制仍未得到闡明[33-34]。結(jié)合高sUA組管腔面積更大、管腔狹窄率更高的情況,認(rèn)為高sUA水平患者冠脈病變程度更嚴(yán)重。

綜上所述,sUA水平升高是促進(jìn)紅色血栓形成和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。高sUA水平可促進(jìn)炎性易損斑塊形成,與冠脈病變的嚴(yán)重程度有關(guān)。加強(qiáng)患者sUA水平的控制有助于降低動(dòng)脈粥樣硬化及急性冠脈血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究是回顧性研究,存在潛在的選擇偏倚,研究結(jié)論尚需通過多中心、大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。