百日咳再現(xiàn)：青少年及成人疫苗缺失

周游

4月2日，武漢一家醫(yī)院的呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科候診區(qū)。本文圖/視覺中國

兩周前，家住浙江寧波的吳越突然開始咳嗽，喉嚨里痰咳不盡，兩天后沒有好轉(zhuǎn)且咳嗽變本加厲，夜間甚至咳到干嘔。3月22日，26歲的他前往寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科就診，肺部CT、血常規(guī)指標(biāo)均正常，肺炎支原體、新冠病毒等多病原體的抗體檢測均為陰性。醫(yī)生告知“有可能是百日咳”，吳越轉(zhuǎn)做百日咳桿菌核酸咽拭子檢測呈陽性。吳越向《中國新聞周刊》表示，當(dāng)時(shí)的接診醫(yī)生很意外，稱這是很久以來遇到的第一例成人百日咳病例。

3月28日以來，“百日咳再現(xiàn)”相關(guān)話題多次登上熱搜。根據(jù)國家疾控局官網(wǎng)數(shù)據(jù)，2024年1～2月全國報(bào)告百日咳32380例，是2023年同期的近23倍，接近2023年全年報(bào)告病例數(shù)38000余例，且已有13例死亡病例。除了嬰幼兒外，像吳越這樣的成人百日咳病患也在一些地區(qū)的醫(yī)院門診出現(xiàn)。2023年12月，國家衛(wèi)健委發(fā)布的最新版《百日咳診療方案》（下稱《診療方案》）指出，全球范圍內(nèi)，百日咳發(fā)病年齡高峰已從嬰幼兒轉(zhuǎn)移至青少年及成年人，后者已成為嬰幼兒百日咳的主要傳染源。

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染病科主任醫(yī)師張振華對《中國新聞周刊》表示，最有效的針對嬰幼兒的百日咳防控方式依然是接種疫苗。目前，國內(nèi)僅有針對7歲以下嬰幼兒的百日咳疫苗，而接種后產(chǎn)生的免疫力逐年衰減。制定更合理的疫苗接種策略，將是推進(jìn)百日咳防控工作的重點(diǎn)。

“像要把肺咳出來似的”

病情最嚴(yán)重的時(shí)候，吳越感到咳嗽時(shí)喉嚨有壓迫感，仿佛“肚子里有股氣涌上來”，不得不咳。而且，單次咳嗽時(shí)間長，晚間尤其嚴(yán)重，經(jīng)?？鹊胶粑蜡d攣，極其影響睡眠。他在社交平臺上分享自己的病情后，得到了幾位成年病友的響應(yīng)，有病患在回復(fù)中稱，自己斷斷續(xù)續(xù)咳了一個(gè)多月，有時(shí)“像要把肺咳出來似的”。

《診療方案》顯示，百日咳是國內(nèi)法定傳染病中的乙類傳染病，有2～3周潛伏期，分為3個(gè)典型感染階段：卡他期、痙咳期和恢復(fù)期。如果不積極干預(yù)，病程可持續(xù)百日左右?？ㄋ诘陌Y狀類似普通感冒，而痙咳期病人會經(jīng)歷和吳越等類似的陣發(fā)性、痙攣性咳嗽，伴咳嗽末吸氣性吼聲，也被稱為“雞鳴聲”，這是百日咳相對于其他呼吸道傳染病的顯著特征。但青少年或成人百日咳患者不常經(jīng)歷這一階段，多數(shù)只是陣發(fā)性咳嗽和暫時(shí)性緩解交替，整個(gè)病程持續(xù)2～3周。

香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授金冬雁對《中國新聞周刊》稱，對于青少年和成人來說，出現(xiàn)百日咳重癥的可能性很小，高危人群依然是嬰幼兒，尤其是一歲以下，或未完全接種四劑百日咳疫苗的嬰幼兒。嬰幼兒百日咳可伴有嚴(yán)重并發(fā)癥?！对\療方案》指出，新生兒和6個(gè)月以下嬰兒咳嗽后常會引起發(fā)紺、呼吸暫停、驚厥、心動(dòng)過緩或心臟停搏，該病期可長達(dá)兩個(gè)月。

家住上海的何露告訴《中國新聞周刊》，她之前看過《診療方案》，對百日咳有所了解，因此較早發(fā)現(xiàn)了女兒的病情。3月9日，何露不到六歲的女兒在夜晚熟睡時(shí)會偶爾咳嗽一聲，這一現(xiàn)象持續(xù)了三四天后，其夜間咳嗽逐漸加劇。何露回憶，女兒咳得最厲害的時(shí)段就是半夜兩三點(diǎn)，最嚴(yán)重時(shí)會連續(xù)咳上十多分鐘，“臉漲得通紅”。3月13日，何露帶女兒前往上海市第一婦嬰保健院呼吸科就診，醫(yī)生診斷后未發(fā)現(xiàn)哮喘、發(fā)燒等癥狀，血常規(guī)指標(biāo)正常。在何露的堅(jiān)持下，醫(yī)生開具了肺炎支原體和百日咳核酸咽拭子檢測，第二天檢測結(jié)果顯示百日咳陽性。

張振華所在的安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，近兩個(gè)月嬰幼兒百日咳病例有增多趨勢。四川省某三甲婦幼保健院一位兒科主任醫(yī)師對《中國新聞周刊》表示，嬰幼兒百日咳一般可以在科內(nèi)妥善診治，很少轉(zhuǎn)到感染科，因此部分醫(yī)院感染科、呼吸科的門診醫(yī)生可能沒有臨床診斷百日咳的經(jīng)驗(yàn)。此外，部分醫(yī)院缺乏做病原體檢測的條件，要外送標(biāo)本，檢查費(fèi)也相對高昂，因此很少送檢，遇到長時(shí)間、劇烈咳嗽的病患只是收入院后再送檢，上報(bào)數(shù)據(jù)會有滯后。在張振華看來，不考慮病原體檢測，單就臨床診斷而言，多種呼吸道傳染病間由于癥狀的共性，容易造成誤診。綜合多種原因，百日咳的實(shí)際發(fā)病人數(shù)或比報(bào)告數(shù)據(jù)更多。

國家疾控局副局長、中國疾控中心主任沈洪兵在3月16日召開的“2024疫苗與免疫大會”上表示，自2014年起，國內(nèi)百日咳發(fā)病率呈明顯上升趨勢，與全球趨勢一致。2015年全國報(bào)告約6200多例，2017年增長到一萬多例，2018年又翻了一番，達(dá)到兩萬多例。公開資料顯示，2012年美國暴發(fā)了60年來最嚴(yán)重的百日咳疫情，發(fā)病人數(shù)超48000。近十年來，澳大利亞、加拿大、英國等百日咳疫苗接種率高的國家也紛紛出現(xiàn)“百日咳再現(xiàn)”的報(bào)道。菲律賓衛(wèi)生部3月27日發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，截至3月16日，菲全國今年累計(jì)報(bào)告568例百日咳病例，去年同期該國報(bào)告的病例數(shù)僅26例。

如何理解百日咳病例數(shù)的上升？多位受訪者表示，這一趨勢出現(xiàn)在新冠疫情后的多種呼吸道傳染病的發(fā)展過程中。張振華認(rèn)為，新冠疫情之后，百日咳的易感人數(shù)是在增加的。疫情期間，人們佩戴口罩阻斷了多種呼吸道疾病的傳播，暴露和感染的機(jī)會少了，人群抗體水平有所下降，這造成了如今人群變得更加易感。金冬雁表示，百日咳是非常態(tài)化檢測的傳染病，目前，相應(yīng)的核酸檢測在各地醫(yī)院逐漸普及，上報(bào)病例數(shù)有所增加是正常的。在近十年來整體發(fā)病率上升的大背景下，今年是否多到異常，還需要更多統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的支持。

金冬雁稱，對于百日咳而言，無論抗體、抗原還是核酸檢測，都是輔助性診斷手段，很多人可能呈陽性但沒有癥狀，不需要治療；或者有癥狀且陽性，但不確定百日咳就是病因。但這不意味著應(yīng)放任百日咳流行。張振華表示，人和百日咳桿菌已形成了穩(wěn)定的共存關(guān)系，成人群體有相當(dāng)一部分是無癥或輕癥感染者，具有傳染性。因此，與他們接觸的嬰幼兒是高危人群，針對嬰幼兒的防控工作應(yīng)引起重視。

青少年及成人疫苗缺失

3月25日，吳越前往寧波市第一醫(yī)院就診，醫(yī)生開具了復(fù)方新諾明，即復(fù)方磺胺甲噁唑片。用藥幾天后，吳越咳到“痙攣”的癥狀已得到緩解，但其百日咳核酸檢測結(jié)果還未轉(zhuǎn)陰。何露表示，核酸檢測結(jié)果出來前，呼吸科的醫(yī)生先給女兒開具了阿奇霉素。結(jié)果出來后，醫(yī)生建議其立刻轉(zhuǎn)到感染科，感染科醫(yī)生為其補(bǔ)充開具了復(fù)方新諾明。何露稱，3月14日晚女兒服用第一顆復(fù)方新諾明，3月24日核酸檢測已轉(zhuǎn)陰。

《診療方案》顯示，針對百日咳的藥物治療一般采用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。前述某三甲婦幼保健院兒科主任醫(yī)師稱，就門診情況來看，百日咳桿菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥比率非常高，可達(dá)七八成。多位受訪醫(yī)生也觀察到類似現(xiàn)象。在金冬雁看來，仍有多種抗生素可用于治療百日咳，如氨芐西林、慶大霉素、三代頭孢等。抗生素癥狀減輕的效用不明，其首要的作用是降低呼出細(xì)菌水平，從而降低傳染性。

張振華指出，百日咳桿菌已與人類戰(zhàn)斗多年，加上新冠疫情后菌株經(jīng)過多種抗生素“洗禮”，會出現(xiàn)耐藥性上升。各地菌株的耐藥性可能不同，需要醫(yī)生根據(jù)當(dāng)?shù)卦\療經(jīng)驗(yàn)靈活處理。首選藥物依然是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，超過兩個(gè)月大的嬰兒次選復(fù)方磺胺甲噁唑，但兩月齡內(nèi)的嬰兒要慎用上述藥物。他提醒，復(fù)方磺胺類藥物的副作用是在體內(nèi)易形成結(jié)晶，加重腎臟代謝負(fù)擔(dān)。

多位受訪醫(yī)生表示，相比抗生素治療，疫苗接種才是嬰幼兒百日咳防治的重點(diǎn)。根據(jù)中國疾控中心免疫規(guī)劃中心官方網(wǎng)站的信息，國內(nèi)于20世紀(jì)60年代開始接種含百日咳成分的全細(xì)胞疫苗，1978年，全面實(shí)施計(jì)劃免疫。2005年，無細(xì)胞百白破疫苗在國內(nèi)上市，2007年被納入國家免疫規(guī)劃，2012年完全替代全細(xì)胞百白破疫苗?，F(xiàn)使用的含百日咳成分的疫苗均為無細(xì)胞百白破疫苗。金冬雁介紹，無細(xì)胞疫苗就是把細(xì)菌細(xì)胞容易引起副作用、過敏反應(yīng)的結(jié)構(gòu)去掉后做成的疫苗，相比全細(xì)胞疫苗安全性更高。

按照免疫規(guī)劃，嬰幼兒需進(jìn)行百白破疫苗的義務(wù)接種，分別于3、4、5月齡進(jìn)行3劑基礎(chǔ)免疫，18月齡進(jìn)行1劑加強(qiáng)免疫，共4劑次。前3劑每劑間隔不小于28天，第4劑與第3劑間隔不小于6個(gè)月。讓何露感到疑惑的是，女兒兩歲前就已經(jīng)按照要求打了4劑百白破疫苗，為何短短幾年又得了百日咳？

金冬雁指出，當(dāng)前全球的百日咳疫苗都存在的問題是，接種后并非終生免疫，也并非完全免疫。接種百日咳疫苗的人有4～12年的有效保護(hù)期，而自然感染后的患者體內(nèi)存在抗體，其有效保護(hù)期為4～20年。接種疫苗的意義在于減輕重癥風(fēng)險(xiǎn)、縮短病程，而不是徹底阻斷感染的可能。

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會2021年6月在《中國疫苗和免疫》雜志上發(fā)表了《中國百日咳行動(dòng)計(jì)劃專家共識》。共識指出，國內(nèi)無細(xì)胞百日咳疫苗的生產(chǎn)工藝與國際相比有一定差距。國內(nèi)目前使用的制作工藝是共純化。該方法疫苗生產(chǎn)成本低，但存在抗原比例不穩(wěn)定等問題，影響疫苗長期效用。歐美發(fā)達(dá)國家采用的另一種工藝是組分純化，這種方法克服了共純化的缺陷，但技術(shù)要求較高，疫苗成本也較高。目前，國內(nèi)正在積極研發(fā)基于組分純化的新一代疫苗，包括智飛生物、康希諾生物股份公司等多家企業(yè)。據(jù)智飛生物2023年12月發(fā)布的公告，其自主研發(fā)的無細(xì)胞組分百白破聯(lián)合疫苗已開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

江蘇省淮安市一家鎮(zhèn)衛(wèi)生院內(nèi)，嬰幼兒在等待接種疫苗。

現(xiàn)階段使用的吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗。

目前，國內(nèi)針對7歲以上青少年及成人的百日咳疫苗處于缺失狀態(tài)。2022年12月，中國疾控中心免疫規(guī)劃中心相關(guān)專家在《中國疫苗和免疫》上發(fā)文，總結(jié)了世界衛(wèi)生組織194個(gè)成員國的百日咳疫苗免疫程序現(xiàn)狀。文章顯示，所有國家都實(shí)施6歲及以下兒童3劑次、4劑次或5劑次百日咳疫苗免疫程序，有13個(gè)、36個(gè)、7個(gè)國家分別實(shí)施成人、孕婦、醫(yī)護(hù)人員的接種。鑒于部分國家已開展大年齡兒童和青少年的加強(qiáng)免疫，以及成人疫苗接種，專家建議中國探索青少年及成人的百日咳疫苗免疫策略。據(jù)康希諾生物2023年6月發(fā)布的公告，其正在研發(fā)的青少年及成人用組分百白破聯(lián)合疫苗，已于2023年6月獲國家要加藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。該疫苗適用于6歲及以上人群，若成功上市，將填補(bǔ)國內(nèi)市場空白。

在張振華看來，目前國內(nèi)嬰幼兒的百白破疫苗為免費(fèi)接種，推進(jìn)成人疫苗涉及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的考量，需國家層面根據(jù)病原體流行現(xiàn)狀進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃。疫苗接種也要考慮性價(jià)比問題，這需要科學(xué)測算。未來究竟如何，還需要多方討論。

金冬雁稱，疫苗尤其是成人疫苗接種是百日咳防治的重要措施，國家可以推進(jìn)新式高質(zhì)量疫苗的研發(fā)并進(jìn)行試點(diǎn)，關(guān)注高危人群。針對孕婦的百日咳疫苗在美國等國已有推行，嬰兒能從母體獲得抗體，從而在出生后減少疫苗劑次，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上未必是凈投入。在社區(qū)防控方面，如何及時(shí)的反映疫情真實(shí)的變化趨勢，依然值得研究。至于日常防護(hù)，張振華指出，百日咳通過飛沫傳播，因此嬰幼兒和家長要盡量遠(yuǎn)離有咳嗽癥狀的人群。

（文中吳越、何露為化名）