【摘要】 目的 探討血清妊娠相關(guān)蛋白（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、游離絨毛膜促性腺激素β亞單位（free beta-human chorionic gonadotropin，F(xiàn)β-HCG）檢測結(jié)合超聲胎兒頸部透明層（nuchal translucency，NT）厚度在孕早期唐氏綜合征（down syndrome，DS）篩查中的臨床價(jià)值。方法? 回顧性分析2020年1月—2023年2月于贛州市贛縣區(qū)婦幼保健院行孕早期DS篩查的120例孕婦臨床資料，依據(jù)是否確診DS進(jìn)行分組，將確診為DS的60例孕婦設(shè)為觀察組，將胎兒正常的60例孕婦設(shè)為對照組。所有孕婦均于孕10～13周采集血液檢測PAPP-A、Fβ-HCG水平，利用超聲檢測明確胎兒NT厚度，比較2組PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度差異；繪制ROC曲線，分析血清PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度及聯(lián)合檢測診斷DS的臨床價(jià)值。結(jié)果? 觀察組血清PAPP-A水平低于對照組，觀察組Fβ-HCG水平、胎兒NT厚度高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析顯示，PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度及聯(lián)合檢測診斷DS的曲線下面積分別為0.738、0.773、0.723、0.969，聯(lián)合檢測價(jià)值更高。結(jié)論? 血清PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度在孕早期DS篩查中均具有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測可提高診斷效能，有助于DS患兒的檢出，確保優(yōu)生優(yōu)育。

【關(guān)鍵詞】 孕早期；唐氏綜合征篩查；妊娠相關(guān)蛋白；游離絨毛膜促性腺激素β亞單位；胎兒頸部透明層

文章編號：1672-1721（2024）04-0124-03? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ?中國圖書分類號：R714.7

唐氏綜合征（DS）是由21號染色體異常所致的染色體病，其臨床表現(xiàn)為智能落后、生長發(fā)育遲緩，多伴有畸形，不利于患兒健康成長[1-2]。隨著我國優(yōu)生優(yōu)育政策不斷完善，孕早期孕婦均會開展唐氏綜合征篩查工作，以便于及早明確疾病并開展針對性干預(yù)。目前，臨床篩查DS的方法較多，尋找一種操作簡單、準(zhǔn)確性高的檢查方式對早期大規(guī)模篩查工作具有重要意義[3-4]。血清妊娠相關(guān)蛋白（PAPP-A）是一種糖蛋白，正常情況下其水平隨著妊娠周期增加而升高，可用于評估胎兒的發(fā)育狀況。游離絨毛膜促性腺激素β亞單位（Fβ-HCG）是由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的血清標(biāo)志物，具有特異性結(jié)構(gòu)，在宮外孕、葡萄胎等多種妊娠期疾病的輔助診斷中均具有一定價(jià)值[5]。超聲檢查胎兒頸部透明層（NT）厚度為唐氏綜合征常見篩查手段，能夠反映胎兒染色體異常情況[6]。上述指標(biāo)檢測均具有操作簡單、可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，但單一檢測對DS篩查的靈敏度、特異度均無法滿足臨床需求。本研究旨在分析血清PAPP-A、Fβ-HCG聯(lián)合超聲胎兒NT厚度在孕早期DS篩查中的臨床價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月—2023年2月于贛州市贛縣區(qū)婦幼保健院行孕早期DS篩查的120例孕婦臨床資料，依據(jù)是否確診DS進(jìn)行分組，將確診為DS的60例孕婦設(shè)為觀察組，將胎兒正常的60例孕婦設(shè)為對照組。觀察組年齡22～38歲，平均年齡（27.89±2.13）歲；篩查時(shí)孕周10～13周，平均篩查時(shí)孕周（11.85±0.43）周；孕次1～5次，平均孕次（2.36±0.35）次；產(chǎn)次0～3次，平均產(chǎn)次（1.24±0.23）次。對照組年齡21～37歲，平均年齡（27.82±2.09）歲；篩查時(shí)孕周10～13周，平均篩查時(shí)孕周（11.88±0.45）周；孕次1～5次，平均孕次（2.39±0.37）次；產(chǎn)次0～3次，平均產(chǎn)次（1.26±0.24）次。2組年齡、篩查時(shí)孕周、孕次、產(chǎn)次等一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比價(jià)值高。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均于贛州市贛縣區(qū)婦幼保健院建檔，行孕早期DS篩查；均行超聲NT檢查及血清學(xué)檢測；均為單胎妊娠；孕周10～13周；臨床資料完整；認(rèn)知功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在吸煙、飲酒等不良嗜好；非自然受孕；存在DS家族遺傳史；合并心血管疾病、糖尿病等。

1.3 方法

所有孕婦均于孕早期開展DS篩查，包括血清學(xué)檢測及超聲檢測。

血清學(xué)檢測：于孕10～13周采集孕婦3 mL空腹血，以3 000 r/min速度離心10 min，獲得血清后以化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定Fβ-HCG水平，以時(shí)間分辨熒光分析法測定PAPP-A水平，儀器選用貝克曼庫爾特AU5800全自動分析儀，試劑均購自美國貝克曼庫爾特有限公司；所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒要求及實(shí)驗(yàn)室規(guī)范開展，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

超聲NT厚度檢查：于孕10～13周開展超聲檢查，在胎兒自然屈伸狀態(tài)下獲取其頭部及上胸部位置正中矢狀切面圖，并盡可能清晰放大，NT部位為后頸部低回聲區(qū)，在NT最寬處垂直于皮膚光帶的距離為NT厚度，重復(fù)測量3次取平均值。

以羊膜穿刺為金標(biāo)準(zhǔn)，在獲得孕婦同意后，開展羊膜穿刺明確羊水細(xì)胞染色體情況。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）血清PAPP-A、Fβ-HCG及超聲胎兒NT厚度。比較2組血清PAPP-A、Fβ-HCG及超聲胎兒NT厚度差異。（2）診斷價(jià)值。繪制受試者工作特征曲線（ROC），分析血清PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度及聯(lián)合檢測診斷DS的臨床價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)；繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積（area under thecure，AUC）值，AUC值＞0.9表示診斷效能極高，0.71～0.90表示診斷效能良好，0.5～0.7表示診斷效能較差，＜0.5表示診斷效能極差；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清PAPP-A、Fβ-HCG及胎兒NT厚度對比

觀察組血清PAPP-A水平低于對照組，觀察組Fβ-HCG水平、胎兒NT厚度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 2組診斷價(jià)值分析

繪制ROC曲線分析顯示，PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度及聯(lián)合檢測診斷DS的曲線下面積分別為0.738、0.773、0.723、0.969，聯(lián)合檢測價(jià)值更高，見圖1、表2。

3 討論

DS指21號染色體呈三體征。DS患兒的父親或母親的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂形成精子或卵子過程中或受精卵有絲分裂時(shí)，21號染色體出現(xiàn)不分離現(xiàn)象，導(dǎo)致胚胎體細(xì)胞內(nèi)多出1條21號染色體，從而誘發(fā)該病。該病多數(shù)為母原性[7-8]。DS患兒出生后存在特殊面容，在智力發(fā)育等方面落后于正常兒童。該病無有效治療方案，會增加家庭照料負(fù)擔(dān)，患兒長大后也會存在嚴(yán)重心理負(fù)擔(dān)。最好的預(yù)防手段是在孕期開展產(chǎn)前診斷，確認(rèn)胎兒染色體及發(fā)育情況，以及時(shí)終止妊娠，減少DS患兒的出生，減輕家庭及社會負(fù)擔(dān)。DS孕早期即可開展檢測。相較于孕中期檢測，孕早期明確診斷后更容易終止妊娠，可減輕孕婦機(jī)體損傷及心理痛苦。孕早期及時(shí)開展DS篩查對保障優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。

羊膜穿刺為當(dāng)前明確DS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有高診斷價(jià)值，但羊膜穿刺會對機(jī)體創(chuàng)造一定創(chuàng)傷，增加感染、流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，檢測周期長、成本高，不便作為早期首選的篩查手段，仍需尋找更為簡便、準(zhǔn)確的檢測方式。近年來，隨著臨床對于DS產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，多種診斷技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，如血清學(xué)檢測、胎兒NT厚度等均可一定程度上評估DS，且操作更簡單、成本低。PAPP-A屬于大分子特異性糖蛋白。女性妊娠之后，胎盤及蛻膜會大量分泌PAPP-A進(jìn)入血液循環(huán)，可激活內(nèi)源抗凝血酶，阻止母體吞噬細(xì)胞蛋白水解，參與淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減輕母體對胎兒的免疫排斥反應(yīng)，從而對孕卵著床及孕早期胎兒的生長發(fā)育發(fā)揮保護(hù)作用。PAPP-A水平可隨著妊娠的推進(jìn)不斷升高；當(dāng)妊娠結(jié)束，PAPP-A水平可逐漸下降；若胎兒染色體異常，則會抑制胎盤的生長，使得PAPP-A分泌減少，降低胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖能力，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步減少PAPP-A分泌，使得血清內(nèi)PAPP-A水平明顯低于正常孕婦。該指標(biāo)在孕早期DS篩查中具有重要作用[9-10]。人絨毛膜促性腺激素是一種糖蛋白，由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，α、β二聚體的糖蛋白組成。其中，α亞基與促甲狀腺激素、黃體生成素等疾病相似，易出現(xiàn)相互間的交叉反應(yīng)；β亞基的結(jié)構(gòu)存在一定特異性，可避免交叉反應(yīng)的出現(xiàn)，可作為特異性檢測指標(biāo)。在妊娠過程中，F(xiàn)β-HCG能夠加快雄激素芳香化，縮短雌激素轉(zhuǎn)化過程，增加體內(nèi)孕酮含量，能夠維持月經(jīng)黃體壽命，使其增大并轉(zhuǎn)化為妊娠黃體，以幫助妊娠順利進(jìn)行。Fβ-HCG可阻止植物凝集素刺激淋巴細(xì)胞，吸附于滋養(yǎng)細(xì)胞表面，保護(hù)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞免受母體的淋巴細(xì)胞攻擊，維持正常妊娠，在胎兒生長方面具有重要作用，能夠提高甲狀腺活性，使男性胎兒分娩睪酮，加速睪丸分化，增強(qiáng)睪丸中間質(zhì)細(xì)胞的活性，有助于后續(xù)第二性征的良好發(fā)育。正常情況下，母體妊娠后早期Fβ-HCG水平會異常升高，之后逐漸下降，穩(wěn)定于孕中期階段。Fβ-HCG對染色體異常存在高度敏感性，若胎兒染色體異常，可刺激Fβ-HCG大量分泌，從而持續(xù)保持血清內(nèi)Fβ-HCG高水平狀態(tài)，故該指標(biāo)在DS診斷中存在一定價(jià)值[11]。胎兒NT為胎兒頸后部軟組織與皮膚間的半透明蛋白膜，其本質(zhì)為頸后皮膚下液體的生理性聚積，一旦胎兒組織淋巴液聚集于頸部淋巴管內(nèi)，造成短暫性回流障礙，則可出現(xiàn)頸部透明層。正常情況下，孕14周左右，胎兒淋巴系統(tǒng)逐漸發(fā)育完善，頸靜脈竇及淋巴結(jié)左右可相通，聚集的淋巴結(jié)會逐漸消失。若胎兒染色體異常，導(dǎo)致淋巴結(jié)無法良好代謝消失，NT厚度會遠(yuǎn)高于健康胎兒。該指標(biāo)可為臨床診斷DS提供一定參考，但先天性心臟病患兒NT厚度也會明顯增加，故NT厚度在DS篩查中的特異性有限。血清PAPP-A、Fβ-HCG檢測亦如此，會受到其他疾病干擾，出現(xiàn)靈敏度、特異度不足現(xiàn)象。

若能聯(lián)合檢測，可提高診斷價(jià)值，幫助臨床更好地篩查DS[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清PAPP-A水平低于對照組，觀察組Fβ-HCG水平、胎兒NT厚度高于對照組（P＜0.05）；ROC曲線分析顯示，PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度及聯(lián)合檢測診斷DS的曲線下面積分別為0.738、0.773、0.723、0.969，聯(lián)合檢測價(jià)值更高。提示血清PAPP-A、Fβ-HCG聯(lián)合胎兒NT厚度檢測可提高孕早期DS診斷靈敏度、特異度，幫助臨床及早明確DS診斷，以便于及時(shí)終止妊娠，降低DS患兒出生率。分析原因，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測可優(yōu)勢互補(bǔ)，避免單一檢測的局限性，最大限度降低檢測誤差，提高DS篩查的準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清PAPP-A、Fβ-HCG、胎兒NT厚度在孕早期DS篩查中均具有一定價(jià)值。聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提高診斷效能，便于DS胎兒的早期引產(chǎn)，減輕家庭及社會負(fù)擔(dān)。

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（編輯：肖宇琦）

作者簡介：鄭桂香，女，本科，主管技師。