鄒詩施 李寧 張?zhí)煊?耿慶

肺癌是目前世界發(fā)病率第二位、死亡率第一位的癌癥[1]。肺癌病死率降低的重要策略是早期篩查和診斷。液體活檢是在腫瘤實(shí)質(zhì)之外對(duì)血液等體液進(jìn)行的一種微創(chuàng)活檢。目前進(jìn)行液體活檢的有效生物標(biāo)志物有循環(huán)腫瘤細(xì)胞、無細(xì)胞DNA、外泌體miRNAs（microRNAs）等，利用生物標(biāo)志物的生物特性，可輔助疾病早期診斷，并對(duì)患者病情進(jìn)展和治療效果進(jìn)行判斷，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療腫瘤的目的。代謝重編程是肺癌重要的表型變化，以適應(yīng)肺癌能量供應(yīng)及蛋白表達(dá)。代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后的一門新學(xué)科，主要研究包括碳水化合物、氨基酸、核苷酸、羧酸和脂類等在內(nèi)的代謝底物和產(chǎn)物。代謝組的復(fù)雜性遠(yuǎn)低于基因組或蛋白質(zhì)組，代謝物既是細(xì)胞的構(gòu)建組成部分，也是參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的介質(zhì)，最接近地反映了當(dāng)前表型的狀態(tài)，并告訴我們?cè)谏矬w中到底發(fā)生了什么。目前，一些“經(jīng)典”癌癥生物標(biāo)志物被提出用于肺癌檢測。細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin fraction 21-1,CYFRA 21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）等通常在肺癌患者中的診斷敏感性為42%，特異性為83%[2]。因此，以代謝為中心的肺癌標(biāo)志物在肺癌早期診斷、疾病分期、治療效果、預(yù)后判斷中具有極大的潛力[3]。

1 肺癌主要代謝途徑變化

1.1葡萄糖代謝 20世紀(jì)20年代，奧托·沃伯格觀察到腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取大大增加，丙酮酸鹽轉(zhuǎn)化為乳酸，而不考慮氧氣的可用性或稀缺性，這一過程被稱為“Warburg效應(yīng)”。研究[4]表明，糖酵解代謝途徑過剩及代謝產(chǎn)物的累積抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤增殖與遷移能力。3-磷酸甘油酯（3-phosphoglyceride,3-PGA）通過結(jié)合磷酸甘油脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH）橋接葡萄糖水平變化與p53蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。同時(shí)，肺癌細(xì)胞在葡萄糖耗竭時(shí)表現(xiàn)出彈性的能量適應(yīng)機(jī)制，如線粒體磷酸烯醇丙酮酸羧激酶2（phosphoenolpyruvate carboxykinase 2,PCK2）介導(dǎo)的糖異生[5]、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter-1,MCT1）介導(dǎo)的乳酸攝取及能量代謝[6]。

1.2氨基酸代謝 氨基酸參與肺癌的能量代謝、生物合成、氧化還原平衡等代謝途徑。生糖氨基酸為三羧酸循環(huán)提供燃料。研究[7]表明，與非腫瘤區(qū)域相比，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中腫瘤區(qū)域的生糖氨基酸顯著增加，其中包括丙酮酸前體［絲氨酸（serine,Ser）、甘氨酸（glycine,Gly）、蘇氨酸（threonine,Thr）、丙氨酸（alanine,Ala）和酪氨酸（tyrosine,Trp）］、α-酮戊二酸前體［谷氨酸（glutamic acid,Glu）、谷氨酰胺（glutamine,Gln）和脯氨酸（proline,Pro）］和琥珀酰輔酶A前體［纈氨酸（valine,Val）、異亮氨酸（isoleucine,Ile）和甲硫氨酸（methionine,Met）］。肺癌細(xì)胞Gln攝取及分解增加，Gln酶將Gln轉(zhuǎn)化為Glu和氨，轉(zhuǎn)化為糖代謝及核苷酸生物合成的底物。Gly作為單碳代謝的單碳源，促進(jìn)癌癥細(xì)胞的增殖。同時(shí)，谷胱甘肽合成過程中，Gly與Glu發(fā)揮重要作用，并維持氧化酶和抗氧化酶之間的穩(wěn)態(tài)，是維持腫瘤的高間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的關(guān)鍵步驟[8]。

氨基酸對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡有介導(dǎo)作用。癌癥患者血漿苯丙氨酸濃度升高，這可能與苯丙氨酸羥化酶活性失調(diào)有關(guān)[9]。苯丙氨酸是一種必需氨基酸，它不僅調(diào)節(jié)和控制物質(zhì)代謝，而且通過Fas受體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡受體途徑、Rho/ROCK途徑或顆粒酶B信號(hào)介導(dǎo)的凋亡途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。以聚苯丙氨酸為介質(zhì)的納米顆粒是靶向肺癌等腫瘤的良好藥物載體[11]。氨基酸參與腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)。吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO）是一種關(guān)鍵的色氨酸分解代謝限速酶，可將色氨酸代謝為犬尿氨酸。IDO的激活會(huì)損害抗原依賴性T細(xì)胞的激活，并導(dǎo)致免疫耐受和免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[12]，可作為肺癌極具潛力的免疫治療靶點(diǎn)。精氨酸不僅促進(jìn)癌細(xì)胞生長增殖，同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞受體表達(dá)及T細(xì)胞活化，具有抗腫瘤效應(yīng)。NSCLC中癌細(xì)胞通過精氨酸琥珀酸合酶1（argininosuccinate synthase 1,ASS1）利用瓜氨酸合成精氨酸，多余的精氨酸被轉(zhuǎn)移至腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，作為抗腫瘤免疫的燃料[13]。

1.3脂質(zhì)代謝 脂質(zhì)代謝能滿足腫瘤分裂過程中對(duì)膜合成和能量產(chǎn)生的迫切需求，從而維持參與癌癥細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移過程。脂質(zhì)的攝取和儲(chǔ)存增加以及參與其代謝的蛋白質(zhì)和酶的表達(dá)增強(qiáng)發(fā)生在各種癌癥中。在NSCLC中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變誘導(dǎo)脂肪生成，激活PI3K/AKT/mTOR通路，并抑制磷脂酸磷酸水解酶1入核。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding protein,SREBP）由此易位進(jìn)入細(xì)胞核，并作為轉(zhuǎn)錄因子參與脂質(zhì)代謝的不同基因的轉(zhuǎn)錄，如脂肪酸合成相關(guān)的AcCoA羧化酶（acetyl-CoA carboxylase,ACC）、三磷酸腺苷-檸檬酸裂解酶（adenosine triphosphate citrate lyase,ACLY）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）、硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1,SCD1）以及膽固醇合成和攝取相關(guān)的HMGCoA還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase,HMGCR）和低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor,LDLR）[14]。脂肪酸在肺癌中含量增高，然而不同脂肪酸對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展中具有多樣性。單不飽和脂肪酸和膽固醇通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動(dòng)性，有助于EGFR信號(hào)的激活，同時(shí)EGFR直接磷酸化SCD1的第55位酪氨酸（Y55）位點(diǎn)，促進(jìn)單不飽和脂肪酸產(chǎn)生[15]。ω-3多不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acid,ω-3 PUFA）是抗腫瘤免疫的重要營養(yǎng)調(diào)節(jié)劑。然而ω-6 PUFA可產(chǎn)生花生四烯酸，增加炎癥及腫瘤發(fā)生。ω-6/ω-3比值高提示肺癌高風(fēng)險(xiǎn)。

1.4鞘脂代謝 神經(jīng)酰胺是鞘脂代謝的中心分子，可作為復(fù)雜鞘脂如鞘氨醇-1-磷酸、鞘磷脂、神經(jīng)酰胺-1-磷酸和葡糖基神經(jīng)酰胺的前體。鞘磷脂除在細(xì)胞膜中的結(jié)構(gòu)作用外，對(duì)癌癥細(xì)胞的生長、增殖、存活、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移也很重要。癌癥細(xì)胞中通過鞘磷脂合成酶和鞘磷脂酶催化使得神經(jīng)酰胺/鞘磷脂平衡向鞘磷脂合成增加傾斜[16]。同時(shí)，神經(jīng)酰胺合成酶基因、鞘氨醇激酶2、葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶等鞘脂代謝關(guān)鍵酶在腫瘤細(xì)胞中增加。具有高β-1,3-N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶5（beta 1,3-N-acetylglucosaminyltransferase 5,B3GNT5）或低半乳糖-3-氧磺基轉(zhuǎn)移酶1（galactose-3-Osulfotransferase 1,GAL3ST1）表達(dá)的NSCLC患者預(yù)后不良，B3GNT5調(diào)控的乳糖/新乳糖系列糖脂/硫酸酯鞘脂代謝平衡可作為確定癌癥生長和進(jìn)展中鞘脂代謝重編程的檢查點(diǎn)[17]。鞘脂代謝和鞘脂信號(hào)通路的失調(diào)可能成為早期NSCLC的一種新興治療策略[18]。

1.5甘油磷脂代謝 膽堿攝取和代謝的關(guān)鍵酶膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase,ChAT）和膽堿激酶α（choline kinase α,ChoKα）在肺癌組織中的表達(dá)增加，通過11C-膽堿PET/CT成像能夠可視化癌癥病變[19]。人類NSCLC患者的血漿乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）水平和腫瘤ChAT表達(dá)與EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治療的反應(yīng)和無進(jìn)展生存率相關(guān)，這與通過ACh毒蕈堿受體3依賴性的Wnt信號(hào)通路相關(guān)[20]。

1.6嘌呤代謝 嘌呤是生物體內(nèi)豐富的底物，是細(xì)胞增殖的關(guān)鍵原料，也是免疫調(diào)節(jié)的重要因素。黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）是一種關(guān)鍵的限速酶，通過將次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和將黃嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸來控制嘌呤分解代謝的最后兩步。它在催化過程中產(chǎn)生活性氧。XOR表達(dá)在不同癌組織中具有異質(zhì)性，正常肺內(nèi)XOR低表達(dá)，由于對(duì)嘌呤代謝的需求增加和炎癥反應(yīng)的激活，肺腺癌中XOR表達(dá)顯著增加[21]。同時(shí)作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，血漿尿酸高水平與不良預(yù)后相關(guān)[22]。

2 肺癌代謝標(biāo)志物的作用及進(jìn)展

2.1可作為肺癌早期診斷標(biāo)志物 在腫瘤進(jìn)展過程中，T細(xì)胞活化存在著有氧呼吸向有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換。一項(xiàng)研究[23]通過測量外周血單核細(xì)胞細(xì)胞外環(huán)境的相對(duì)酸化水平，揭示免疫系統(tǒng)細(xì)胞的代謝活性譜，作為疾病狀態(tài)的指標(biāo)，并可排除慢性阻塞性肺部疾病的影響，在癌癥I期，檢測的特異性提高到94.0%，檢測的敏感性提高到97.3%。

血漿游離氨基酸譜可評(píng)估肺癌風(fēng)險(xiǎn)，提高肺癌早期檢出率[24]。癌細(xì)胞內(nèi)可見多胺生物合成和攝取增加、分解代謝減少。Singhal等[25]通過識(shí)別和定量癌癥患者和對(duì)照組中的血漿樣本中的亞精胺/亞精胺N1-乙?；D(zhuǎn)移酶-1（spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1,SSAT1）介導(dǎo)的多胺通路，發(fā)現(xiàn)多胺代謝合成所需氨基酸精氨酸、鳥氨酸下降，代謝產(chǎn)物精胺、亞精胺及二乙酰精胺含量明顯上升。Huang等[26]利用激光解吸/電離聯(lián)合質(zhì)譜（laser desorption ionization mass spectrometry,LDI-MS）分析血清代謝組學(xué)，確定了一個(gè)由7種代謝物和相關(guān)途徑組成的生物標(biāo)志物組，用以診斷早期肺腺癌，由組胺、半胱氨酸、脂肪酸（18:2）、尿嘧啶、尿酸、3-羥基吡啶酸（3-hydroxypicolinic acid,HPA）、吲哚丙烯酸（indoleacrylic acid,IA）組成，靈敏度為70%-90%，特異性為90%-93%。僅HPA、IA在肺癌患者中含量下降，其影響肺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制尚未闡明?；谏鲜鲑|(zhì)譜平臺(tái)，血清代謝組學(xué)聯(lián)合蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)建立三模態(tài)模型，更有效地診斷早期肺腺癌[27]。

肺癌患者中的膽堿代謝、鞘脂代謝與甘油磷脂代謝表現(xiàn)出早期的代謝紊亂。Wang等[28]基于液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜的靶向脂質(zhì)組學(xué)建立脂質(zhì)代謝標(biāo)志物組合，可作為預(yù)測肺癌的獨(dú)立因素。與癌旁肺組織相比，肺癌組織中5種磷脂酰膽堿（phosphocholine,PC）16:0_18:1、PC 18:0_18:1、PC 18:0_18:2、PC 16:0_22:6和PC 16:0_18:2及1種甘油三酯（triglyceride,TG）16:0_18:1_18:1表達(dá)升高，3種溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidyl choline,LPC）16:0、LPC 18:0和LPC 20:4的表達(dá)降低，其特異性為95.65%，敏感性為90.70%，曲線下面積（area under the curve,AUC）為0.9843?；|(zhì)輔助激光解吸/電離聯(lián)合質(zhì)譜成像進(jìn)一步驗(yàn)證肺癌組織中的脂質(zhì)原位表達(dá)。在I期NSCLC的血漿樣本中，以LPC a C26:0、LPC a C26:1、PC aa C42:4、PC aa C34:4為代謝標(biāo)志物組合，AUC為0.903[29]。除PC aa C34:4外，肺癌組代謝物均上升，這可能與磷脂酰膽堿的?；溠由爝^程有關(guān)，?；滈L度增加是肺鱗狀細(xì)胞癌最常見的特征之一。另一項(xiàng)研究[30]利用全定量靶向質(zhì)譜分析靶向138種代謝物，LPC 20:3、PC-ae C40:6在健康對(duì)照組和I/II期NSCLC之間分別顯著上升與下調(diào)。除此之外，聯(lián)合β-羥基丁酸、檸檬酸和富馬酸的代謝物標(biāo)志組合AUC可達(dá)0.898。一項(xiàng)針對(duì)女性非吸煙肺腺癌患者的研究[31]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)由3種脂質(zhì)組成的血清脂質(zhì)生物標(biāo)志物組，包括FA（20:4）、FA（22:0）和溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamine,LPE）（20:4），AUC為0.99。其中，僅多不飽和脂肪FA（20:4）在肺癌患者中下降，這可能與ω-3 FA的抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。一項(xiàng)研究[32]分析478例肺癌患者與370例良性腫瘤患者的血液中篩查47個(gè)氨基酸和肉堿指標(biāo)，肉堿將長鏈脂肪酸帶入線粒體進(jìn)行氧化并轉(zhuǎn)化為?；鈮A，?；舛緣A譜可以反映脂肪酸代謝狀況及肺癌等疾病的發(fā)展。鳥氨酸和棕櫚基肉堿代謝生物標(biāo)志物對(duì)早期肺癌的診斷具有重要意義（AUC為0.81，精確度為75.29%，靈敏度為74%）。

目前尚不清楚膽固醇代謝在肺癌發(fā)生時(shí)的作用。一項(xiàng)2006-2015年大型前瞻性動(dòng)態(tài)隊(duì)列研究[33]中，中國唐山市開灤隊(duì)列分析984例肺癌及121,513例非肺癌患者，結(jié)果顯示肺癌患者中表現(xiàn)出高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity Creactive protein,hsCRP）升高（＞3 mg/L）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）降低（＜120 mg/dL）。另一項(xiàng)研究[34]結(jié)合代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)不論肺癌分期如何，油酸、膽固醇、肌醇在肺癌患者中下調(diào)。INPP5A、MAP2K2、CAMK1D、GABARAPL1和NDUFS4/8等相關(guān)調(diào)控基因主要通過Ca2+信號(hào)參與候選生物標(biāo)志物相關(guān)的生物途徑，其中絕大多數(shù)與肺癌增殖密切相關(guān)。其中，從膳食中負(fù)調(diào)節(jié)膽固醇攝入的鈣/鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性蛋白1D（calcium/calmodulin-dependent protein 1D,CAMK1D）與肺癌的增殖有密切關(guān)系。作為膽固醇的代謝產(chǎn)物，脫氧膽酸可在早期肺癌患者術(shù)后觀察到明顯上升，提示癌癥與膽固醇代謝的潛在聯(lián)系[35]。

2.2可預(yù)測肺癌進(jìn)展 肺腺癌的病理進(jìn)展是逐步演變的。在進(jìn)展為浸潤性肺腺癌之前，正常肺組織從非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）到原位腺癌（adenocarcinomain situ,AIS）、微小浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA），最后進(jìn)展為浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma,IAC）。與AAH的血清樣本對(duì)比，AIS中可觀察到天冬酰胺增加、胱氨酸減少，AIS+MIA組中可觀察到胱氨酸和纈氨酸的減少，AIS+MIA+IAC組中可觀察到3-氯酪氨酸和磷膽堿的上升、12:0-肉堿和Glu的降低。同時(shí)，通過對(duì)不同預(yù)后IAC患者進(jìn)行代謝分型，發(fā)現(xiàn)膽汁酸代謝的失調(diào)與不良預(yù)后高度相關(guān)。膽汁酸代謝的失調(diào)主要體現(xiàn)在代謝產(chǎn)物膽汁酸、甘膽酸、牛黃脫氧膽酸和脫氧膽酸的進(jìn)展性上升[36]。脂質(zhì)代謝譜在早期及晚期肺癌中也會(huì)出現(xiàn)變化，一項(xiàng)研究[37]通過基于新型PbS/Au層狀襯底的LDI-MS方法對(duì)健康對(duì)照組、早期肺癌組與晚期肺癌組進(jìn)行脂質(zhì)代謝譜分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，早期肺癌組中花生四烯酸、N-棕櫚酰亮氨酸、PC（26:0）和鞘磷脂（sphingomyelin,SM）（d18:1/14:0）下調(diào)，PC（36:4）、PC（38:3）、PC（38:4）、SM（d20:1/20:4）和SM（d17:1/24:1）上調(diào)；但在晚期肺癌組中脂質(zhì)變化并沒有擴(kuò)大差異，而是趨向恢復(fù)，提示脂質(zhì)變化可能具有適應(yīng)性。

研究[38]顯示，最初的原發(fā)性癌癥（initial primary lung cancer,IPLC）幸存者發(fā)生第二次原發(fā)性癌癥（second primary lung cancer,SPLC）的風(fēng)險(xiǎn)增加了4-6倍。波士頓肺癌研究[38]對(duì)82例SPLC和82例匹配的IPLC對(duì)照組的血清樣本進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)研究。5-甲硫腺苷（5-methyl thiophene acryloyl,5-MTA）和苯乙酰谷氨酰胺在SPLC病例中的水平比IPLC對(duì)照組增加了大約1.5倍，提示基于代謝組學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)分層可能有助于區(qū)分SPLC風(fēng)險(xiǎn)。5-MTA是一種由多胺途徑合成的含硫核苷，也是嘌呤和甲硫氨酸回收途徑中的中間體，5-MTA在肝癌細(xì)胞中表達(dá)降低，5-MTA的回補(bǔ)可通過抑制DNA合成及鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase,ODC）活性抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[39]。苯乙酰谷氨酰胺是苯乙酸鹽和Gln的二肽產(chǎn)物，天然存在于人類尿液中，是鑒別惡性腫瘤的良好代謝標(biāo)志物[40,41]。磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine,PE）38:5及PE 40:5可作為區(qū)別多原發(fā)性肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的敏感標(biāo)志物。PE 38:5靈敏度為0.95、特異性為0.92，PE 40:5特異性為1、敏感性為0.90，在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者中較多原發(fā)性肺癌患者升高[42]。

2.3可預(yù)測EGFR-TKIs耐藥性 代謝差異可能是NSCLC對(duì)EGFR-TKIs耐藥的重要環(huán)節(jié)。耐藥性細(xì)胞相對(duì)于糖酵解更偏向于氧化磷酸化，因此在合并二型糖尿病的肺癌患者中，二甲雙胍聯(lián)合奧希替尼可通過使細(xì)胞恢復(fù)糖酵解以減弱腫瘤細(xì)胞的藥物抗性[14,43]。獲得性EGFR-TKIs耐藥性肺癌患者中的Gln依賴性是異質(zhì)性的，耐藥細(xì)胞系對(duì)細(xì)胞能量來源的依賴程度不同，與Gln代謝相關(guān)的代謝產(chǎn)物在抗性細(xì)胞中較高。針對(duì)Gln代謝途徑的調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致耐藥性的逆轉(zhuǎn)。CB-839對(duì)Gln代謝的抑制可作為獲得性EGFRTKIs耐藥肺癌的治療工具[44]。Azuma等[45]在NSCLC患者接受程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1,PD-1）抑制劑治療前后的血清樣本中分析血漿游離氨基酸和色氨酸代謝物。由Gly、組氨酸、Thr、Ala、瓜氨酸、精氨酸、色氨酸等組成的游離氨基酸譜可預(yù)測較好預(yù)后。3-羥基犬尿氨酸、鄰氨基苯甲酸、喹啉酸等色氨酸代謝物積累，表明減弱的抗腫瘤免疫并預(yù)測不良預(yù)后。同時(shí)，一項(xiàng)研究[46]在49例診斷EGFR基因突變并接受?？颂婺嶂委煹姆蜗侔┗颊咧校鶕?jù)無進(jìn)展生存期進(jìn)行藥物療效分層，分析其代謝差異，LPC 16:1、LPC 22:5-1和LPE 18:2在耐藥患者中減少，Cer 36:1-3、Cer 38:1-3、SM 36:1-2和SM 42:2在耐藥患者中增多，可能與ARID1A、ARID1B、BCR和RBM10四個(gè)同時(shí)突變的基因表型相關(guān)聯(lián)。

2.4可預(yù)測化療療效 代謝組學(xué)可預(yù)測肺癌患者化療的獲益程度?；谛酒x細(xì)胞儀平臺(tái)和熒光代謝探針，對(duì)32例IV期肺腺癌患者的胸腔積液中罕見的播散性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行代謝表型分析，發(fā)現(xiàn)糖酵解與線粒體呼吸的比值與患者化療藥物反應(yīng)和預(yù)后呈正相關(guān)，是良好的預(yù)測因素。同時(shí)，研究[47]發(fā)現(xiàn)具有高糖酵解2-NBDG探針表達(dá)的細(xì)胞展現(xiàn)更多的間充質(zhì)樣特征，而具有高線粒體呼吸探針C12R表達(dá)的細(xì)胞表現(xiàn)上皮細(xì)胞特征。在高N/R比率患者中，一種上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程相關(guān)的酪氨酸激酶受體（tyrosineprotein kinase receptor,AXL）表達(dá)升高，針對(duì)AXL的藥物靶點(diǎn)可以調(diào)節(jié)藥物抗性。Tian等[48]針對(duì)354例使用一線培美曲塞加鉑雙聯(lián)用藥的肺腺癌患者，根據(jù)療效和生存結(jié)果，分析篩選出由7種代謝產(chǎn)物組成的潛在生物標(biāo)志物模型，包括尿苷、十二烷酰基肉堿、L-棕櫚?；鈮A、膽堿、二甲基甘氨酸、亞?；撬岷蜔燉０罚渲袃H煙酰胺在疾病進(jìn)展組下降，AUC為0.909。

3 總結(jié)與展望

肺癌代謝標(biāo)志物在早期疾病診斷、疾病進(jìn)展、療效監(jiān)測及預(yù)后預(yù)測中具有巨大潛力。但是目前仍有一些問題與挑戰(zhàn)。首先，內(nèi)源性代謝物具有相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和交錯(cuò)的代謝途徑網(wǎng)，因此代謝物的微小結(jié)構(gòu)差異可能來自不同代謝通路改變，可預(yù)測不同的肺癌發(fā)生發(fā)展方向[49]。其次，檢測和鑒定所有代謝物來全面覆蓋代謝組仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，需要應(yīng)用不同的檢測平臺(tái)以及開發(fā)代謝組數(shù)據(jù)庫。由于代謝組具有高度動(dòng)態(tài)性，并且對(duì)各種內(nèi)部和外部因素敏感，因此需要驗(yàn)證獲得的信息以保證一致性和可重復(fù)性[50]。目前，通過代謝組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合，并通過整合分析獲得代謝物表型改變背后的深層遺傳信息，有利于進(jìn)一步了解代謝物的作用。開發(fā)一種低成本、高通量、高準(zhǔn)確率的代謝組學(xué)檢測應(yīng)用于肺癌臨床診療中仍是極有希望的。

Competing interests

The authors declare no competing interests.