許金回，岳紅梅，2，劉苗苗，李雅亭，武興東，朱浩斌

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000 2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，蘭州 730000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是由于呼吸道和肺泡異常所引起的慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制與肺部異常炎癥有關(guān)[1]，主要特征是持續(xù)性氣流受限、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加和反復(fù)感染[2]。中性粒細(xì)胞是COPD病情進(jìn)程中肺內(nèi)浸潤(rùn)的關(guān)鍵細(xì)胞，作為抵御病原體侵襲的第一道防線，發(fā)生感染時(shí)中性粒細(xì)胞首先趨化至損傷部位，通過(guò)脫芽、吞噬、分泌細(xì)胞因子及形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)的方式清除病原體，在呼吸道疾病調(diào)控中發(fā)揮核心作用[3]。

NETs是一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由中性粒細(xì)胞釋放的染色質(zhì)和顆粒蛋白[如中性粒細(xì)胞彈性酶(neutrophil elastase，NE)、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)]等內(nèi)容物形成，并以非定向方式在侵入機(jī)體的微生物附近釋放，發(fā)揮捕獲和消滅病原菌的作用，從而抵御感染，尤其在因體積過(guò)大導(dǎo)致中性粒細(xì)胞無(wú)法吞噬病原體的清除中發(fā)揮重要作用[4]。最新研究認(rèn)為，NETs可直接對(duì)肺上皮和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，在肺炎、COPD和哮喘等慢性呼吸道疾病中均可見(jiàn)NETs過(guò)量產(chǎn)生，對(duì)已形成的NETs進(jìn)行破壞有望成為COPD治療的一種新模式[5]。雖然吸煙、遺傳、早期生活事件、有害環(huán)境暴露等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與COPD的發(fā)生均具有一定相關(guān)性，但由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同危險(xiǎn)因素所致的COPD在病理生理機(jī)制和臨床表現(xiàn)方面存在一定程度的差異，從而影響臨床診療，故迫切需要可靶向治療COPD的藥物，而NETs作為中性粒細(xì)胞衍生物，參與了COPD病情進(jìn)展，有望作為COPD的潛在治療靶點(diǎn)。本文主要圍繞COPD發(fā)病機(jī)制、NETs形成機(jī)制、NETs在COPD進(jìn)展與治療中的作用展開(kāi)論述，以期為進(jìn)一步研究提供更多理論依據(jù)。

1 COPD發(fā)病機(jī)制

COPD是一種漸進(jìn)性的肺部異質(zhì)性疾病，其發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，如長(zhǎng)期暴露于煙草煙霧、粉塵或其他有害環(huán)境時(shí)，大量外源物和氧自由基將引起免疫細(xì)胞激活、募集，從而破壞肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)，引起肺形態(tài)和功能發(fā)生不可逆性改變[6]；反復(fù)的細(xì)菌感染、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)將影響平滑肌功能，最終促使呼吸道發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑和瘢痕形成[7]。目前普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激、低級(jí)別慢性呼吸道炎癥以及蛋白酶-抗蛋白酶表達(dá)失衡是COPD發(fā)生與病情進(jìn)展的主要機(jī)制。

1.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是COPD發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。在多種有害因子的長(zhǎng)期刺激下，外源性氧化劑與肺部炎癥均可誘導(dǎo)內(nèi)源性活性氧(reactive Oxygen species，ROS)過(guò)量產(chǎn)生，以致機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，直接破壞多種生物大分子結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞代謝異常。大量研究揭示Nrf2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激途徑和線粒體功能障礙途徑，可通過(guò)全身氧化應(yīng)激引起DNA損傷，導(dǎo)致肌無(wú)力、肺纖維化、肺氣腫、肺部衰老加速，同時(shí)具有慢性炎癥放大效應(yīng)，可驅(qū)動(dòng)黏蛋白、低聚黏液形成以阻塞呼吸道，加劇COPD惡化[8-9]。Zhang等[10]研究表明，氧化應(yīng)激可影響sirtuin家族成員表達(dá)與活化，通過(guò)調(diào)節(jié)核因子-κappa B(nuclear factor-κappa B，NF-κB)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (transforming growth factor-β，TGF-β1)及PI3K/mTOR信號(hào)通路調(diào)控炎癥反應(yīng)、自噬和凋亡過(guò)程，進(jìn)而影響COPD病程。此外，氧化應(yīng)激可直接作用于端粒并影響其長(zhǎng)度，從而加速細(xì)胞衰老、影響肺功能[11]。

1.2 低級(jí)別慢性呼吸道炎癥

呼吸道和肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥浸潤(rùn)是COPD的主要特征，其發(fā)生與適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)激活有關(guān)。首先，在有害因素的刺激下，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、CXC 趨化因子配體8(cysteine X chemokine ligand 8，CXCL8)等被大量釋放，驅(qū)動(dòng)了呼吸道炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[12]，其引起的肺組織損傷為COPD的發(fā)生創(chuàng)造了條件。其次，發(fā)生COPD后，PI3K信號(hào)通路及其下游介質(zhì)(如蛋白激酶B、磷酸酶和緊張素同源物)表達(dá)增多，可誘發(fā)炎癥、先天性和適應(yīng)性免疫、氧化應(yīng)激惡性循環(huán)[13]。此外，中性粒細(xì)胞在呼吸道黏膜抗微生物侵襲中發(fā)揮重要作用，一方面，作為先天性免疫的重要組成部分，中性粒細(xì)胞通過(guò)吞噬、脫顆粒及釋放NETs抵抗病原體侵襲和細(xì)胞碎片清除[14]；另一方面，其衍生的蛋白酶可直接干擾IL-22/IL-22R信號(hào)通路的活性，降低抗菌效應(yīng)物表達(dá)，繼而有利于病原體復(fù)制，導(dǎo)致COPD病情加重[15]。

1.3 蛋白酶-抗蛋白酶表達(dá)失衡

蛋白酶對(duì)組織有損傷、降解作用，而抗蛋白酶對(duì)多種蛋白酶具有抑制作用，蛋白酶-抗蛋白酶表達(dá)平衡是維持機(jī)體正常免疫反應(yīng)的重要基礎(chǔ)，故蛋白酶和抗蛋白酶表達(dá)失衡將導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)被破壞，是COPD發(fā)生和發(fā)展的另一關(guān)鍵因素[16]。生理?xiàng)l件下蛋白酶-抗蛋白酶處于平衡狀態(tài)，在內(nèi)外源性影響因素的作用下，如遺傳因素所致α-1抗胰蛋白酶缺乏、外界有害環(huán)境的長(zhǎng)期刺激，該平衡被打破后可上調(diào)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的蛋白酶水平，使細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)、彈性蛋白纖維及膠原發(fā)生降解，可直接破壞肺實(shí)質(zhì)正常結(jié)構(gòu)，促進(jìn)COPD進(jìn)展[17]；此外，降解的ECM可產(chǎn)生趨化肽片段，誘使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞持續(xù)存在，從而加劇COPD炎癥反應(yīng)和蛋白酶-抗蛋白酶表達(dá)失衡，進(jìn)一步加重COPD[18]。

1.4 其他發(fā)病機(jī)制

COPD在老年人群中具有較高的發(fā)病率，表明年齡相關(guān)改變可能是COPD的促進(jìn)因素，這可能與細(xì)胞衰老、端粒縮短以及DNA修復(fù)缺陷相關(guān)[19]。但目前此方面尚缺乏系統(tǒng)性研究，有待高質(zhì)量臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2 NETs形成機(jī)制

NETs是由中性粒細(xì)胞活化后釋放，以DNA為骨架，表面嵌有組蛋白、MPO、NE，具有殺菌作用的網(wǎng)狀蛋白[20]。早期研究認(rèn)為，NETs通過(guò)捕獲細(xì)菌并限制其傳播而對(duì)機(jī)體發(fā)揮有益作用，近年大量研究揭示NETs具有多方面功能，如在慢性炎癥過(guò)程中，過(guò)度形成或無(wú)法清除的NETs可引起組織損傷、不受控制的炎癥和纖維化，并阻止中性粒細(xì)胞發(fā)揮組織修復(fù)功能。目前認(rèn)為，NETs主要包含以下3種形成機(jī)制。

2.1 NADPH氧化酶依賴性NETs的形成

作為最先被發(fā)現(xiàn)的NETs形成機(jī)制，NADPH氧化酶依賴性NETs主要形成于中性粒細(xì)胞被各種刺激物激活后的3～8 h。在形成過(guò)程中，中性粒細(xì)胞將經(jīng)歷核膜解體、染色質(zhì)去濃縮、中性粒細(xì)胞死亡等一系列反應(yīng)，其中染色質(zhì)去濃縮為關(guān)鍵步驟。此類NETs形成過(guò)程主要通過(guò)PKC-Raf-MERK-ERK途徑激活NADPH氧化酶復(fù)合物，產(chǎn)生高濃度ROS、觸發(fā)下游染色質(zhì)去濃縮的級(jí)聯(lián)信號(hào)、激活MPO和NE，而激活的NE易位至細(xì)胞核，可通過(guò)核心蛋白降解的方式破壞染色質(zhì)外包裝，隨后MPO與染色質(zhì)相結(jié)合并與NE協(xié)作進(jìn)一步去濃縮，為NETs的形成奠定了基礎(chǔ)[21]。即一方面通過(guò)ROS將NE和MPO轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核以促進(jìn)染色質(zhì)去濃縮；另一方面，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流可激活肽?；彼崦搧啺泵?(protein arginine deiminase 4，PAD4)，使組蛋白發(fā)生瓜氨酸化并下調(diào)與DNA的結(jié)合力，最終導(dǎo)致染色質(zhì)去濃縮、NETs被釋放至細(xì)胞質(zhì)中，在質(zhì)膜滲透、中性粒細(xì)胞死亡時(shí)將NETs排出[22]。

2.2 非NADPH氧化酶依賴性NETs的形成

此類NETs的形成通常發(fā)生于中性粒細(xì)胞活化后的5～60 min內(nèi)，其不依賴于NADPH氧化酶，主要在中性粒細(xì)胞抵抗金黃色葡萄球菌和白色念珠菌過(guò)程中由Toll樣受體2/4和補(bǔ)體蛋白C3所觸發(fā)。在此過(guò)程中，細(xì)胞核DNA與細(xì)胞質(zhì)發(fā)生融合，DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物包裹于囊泡中，在特定情況下排出細(xì)胞形成NETs。此類NETs的形成不影響中性粒細(xì)胞壽命，其仍可正常吞噬病原體[23]。

2.3 線粒體相關(guān)NETs的形成

該途徑NETs的形成通常發(fā)生于中性粒細(xì)胞激活后15 min內(nèi)。當(dāng)中性粒細(xì)胞接收到粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子或補(bǔ)體因子5a的刺激信號(hào)時(shí)，線粒體DNA被釋放并形成NETs，而中性粒細(xì)胞亦不會(huì)死亡[24]。

3 NETs在COPD中的作用

作為全球性健康問(wèn)題，目前臨床治療COPD的藥物尚無(wú)法逆轉(zhuǎn)病情或完全抑制炎癥狀態(tài)，亟需探尋新的治療策略，以打破COPD疾病進(jìn)程、減少肺功能衰退、降低不良事件發(fā)生率及死亡率。中性粒細(xì)胞持續(xù)聚集是COPD的重要特征之一，作為中性粒細(xì)胞釋放的重要介質(zhì)，NETs可通過(guò)其組分的細(xì)胞毒性及促炎作用，調(diào)節(jié)COPD病情進(jìn)展。研究顯示，COPD患者中NETs及其組分水平與先天性免疫應(yīng)答標(biāo)志物具有相關(guān)性，可通過(guò)促進(jìn)自身免疫反應(yīng)以間接誘導(dǎo)肺組織損傷[4]。如NE作為NETs發(fā)揮免疫防御功能的關(guān)鍵成分，可直接消化抗炎分子顆粒蛋白前體(progranulin，PGRN)并通過(guò)其產(chǎn)物誘導(dǎo)IL-8表達(dá)，以形成炎癥惡性循環(huán)，引起ROS大量累積、呼吸道上皮與肺泡血管內(nèi)皮功能損傷，增加COPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。在感染所致的COPD中，病原體可通過(guò)多種機(jī)制驅(qū)動(dòng)NETs形成，以降解呼吸道上皮宿主防御蛋白、損害機(jī)體的防御功能，使患者更易受到細(xì)菌感染，從而發(fā)生全身炎癥和組織損傷，促進(jìn)COPD進(jìn)展[26]。商安全等[27]研究顯示，中性粒細(xì)胞持續(xù)聚集可引起NETs異常釋放，以致呼吸道阻塞、肺功能下降，可能為COPD的誘發(fā)因素。吸煙導(dǎo)致COPD患者外周血中性粒細(xì)胞更易誘導(dǎo)、表達(dá)NETs，且與非吸煙者相比，吸煙者痰液中NETs相關(guān)蛋白含量更高，并加劇炎癥和肺組織損傷，加速COPD病程[28]；游離DNA、MPO等NETs活性成分在COPD患者外周血中呈高水平表達(dá)，亦可促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)放大和持續(xù)進(jìn)展，使呼吸道炎癥和組織損傷永久化[29]。此外，COPD患者的肺組織巨噬細(xì)胞清除能力呈降低狀態(tài)，高水平促炎細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞趨化因子可形成正反饋，使呼吸道中性粒細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增加、NETs水平持續(xù)升高，而NETs可與呼吸道上皮細(xì)胞受體相結(jié)合并促進(jìn)其釋放炎癥因子，以致呼吸道黏液高分泌；同時(shí)NE作為呼吸道杯狀細(xì)胞的促分泌劑，可誘導(dǎo)低聚黏液形成，進(jìn)一步加劇呼吸道阻塞，引起持續(xù)性氣流受限，導(dǎo)致COPD進(jìn)展[30-31]。臨床報(bào)道顯示，COPD穩(wěn)定期患者痰液中NETs形成增多，并與呼吸道中性粒細(xì)胞數(shù)量、氣流受限程度、肺功能受損及疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[32]；在COPD急性加重期，90%以上患者痰液中可檢測(cè)到NETs且其濃度與疾病加重頻率、疾病嚴(yán)重程度亦具有相關(guān)性[33]。故NETs及其組分介導(dǎo)的組織損傷可能是COPD進(jìn)展的重要機(jī)制，可通過(guò)靶向調(diào)控NETs形成進(jìn)行COPD防治。目前臨床針對(duì)COPD的治療方法(尤其在急性發(fā)作期時(shí))均為廣泛的對(duì)癥性治療，若結(jié)合COPD病因，探尋有效的生物標(biāo)志物，將有助于指導(dǎo)當(dāng)前的臨床干預(yù)策略，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。

4 靶向NETs的COPD治療策略

中性粒細(xì)胞作為多種慢性肺部疾病病理生理的重要組成部分，通過(guò)局部而非全身應(yīng)用拮抗劑對(duì)中性粒細(xì)胞的IL-8受體進(jìn)行干預(yù)已成為減輕中性粒細(xì)胞所致肺組織損傷的有效方法。調(diào)控NETs形成的治療策略被證實(shí)可減輕慢性呼吸道炎癥，降低疾病嚴(yán)重程度，相關(guān)臨床試驗(yàn)在陸續(xù)開(kāi)展中。研究證實(shí)，CXCR2拮抗劑有助于減少肺部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而限制肺組織進(jìn)一步損傷[34]，提示靶向調(diào)控NETs形成一定程度上對(duì)中性粒細(xì)胞的功能具有調(diào)節(jié)作用，最終達(dá)到治療COPD的目的。目前，通過(guò)抑制NETs形成進(jìn)而發(fā)揮COPD治療作用的藥物靶點(diǎn)主要包括蛋白酶抑制劑、CXCR2拮抗劑、NADPH/ROS抑制劑、脫氧核糖核酸酶及其他抑制劑。

4.1 蛋白酶抑制劑

在NADPH氧化酶依賴性NETs形成過(guò)程中，NE和MPO參與了染色質(zhì)去濃縮，故抑制此兩種蛋白功能理論上可達(dá)到減少NETs產(chǎn)生的目的。α-1抗胰蛋白酶和分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制因子均為內(nèi)源性NE抑制劑，有助于維持蛋白酶-抗蛋白酶平衡，防止蛋白酶異常所引起的組織損傷，二者缺乏與呼吸道疾病流行具有相關(guān)性。AZD9668為一種口服性NE抑制劑，主要用于α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的治療，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，AZD9668可改善COPD患者的炎癥狀態(tài)，但對(duì)肺功能的逆轉(zhuǎn)效果不顯著，且部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其是否由藥物副作用引起尚存爭(zhēng)論，給藥劑量及藥物服用時(shí)間亦不清晰[35]。GW311616A為一種選擇性NE抑制劑，通過(guò)阻斷NE核易位和染色質(zhì)去濃縮進(jìn)而干擾NETs的形成，在COPD小鼠模型中被證實(shí)可阻止ROS和NETs生成，并具有改善肺功能的作用[6]。針對(duì)MPO的抑制劑正在研發(fā)中，如AZM198通過(guò)抑制MPO活性在體外實(shí)驗(yàn)中可顯著阻礙NETs形成、減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[36]。與之類似，MPO抑制劑氨基苯甲酸酰肼亦可延緩NETs形成，減輕中性粒細(xì)胞引起的炎癥損傷[37]?？傮w而言，雖然蛋白酶抑制劑在COPD的治療中具有巨大的應(yīng)用潛能，但相關(guān)文獻(xiàn)多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外研究，其在臨床中的治療效果尚待驗(yàn)證，且治療劑量與潛在毒性作用等亦需警惕。

4.2 CXCR2拮抗劑

在COPD患者呼吸道分泌物中，CXCL8作為主要的中性粒細(xì)胞趨化因子，可通過(guò)CXC趨化因子受體(cysteine X chemokine receptor 1，CXCR)1和CXCR2發(fā)揮作用，其中CXCR1可促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，CXCR2可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)向局部組織募集。臨床數(shù)據(jù)顯示，COPD急性加重期患者支氣管分泌物中CXCR1和CXCR2表達(dá)均升高，而體外實(shí)驗(yàn)表明，中性粒細(xì)胞釋放NETs主要受CXCR2的調(diào)控[38]。AZD5069是一種選擇性CXCR2拮抗劑，可抑制COPD患者痰液和血清中性粒細(xì)胞形成NETs，以減弱炎癥損傷，促進(jìn)組織修復(fù)，但并未顯著改善臨床結(jié)局[39]。另一種選擇性CXCR2抑制劑SCH527123在小鼠模型中可觀察到具有降低呼吸道分泌物中性粒細(xì)胞、MPO水平的作用，從而減少NETs形成[40]。與上述研究類似，在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，CXCR2拮抗劑(MK-7123，50 mg)可顯著減低中重度COPD患者痰液中性粒細(xì)胞水平，改善吸煙者第1秒用力呼氣容積[41]。綜上，CXCR2拮抗劑可有效阻斷中性粒細(xì)胞向呼吸道遷移，阻止其向呼吸道釋放炎癥蛋白酶，繼而弱化了中性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥損傷，可作為COPD潛在的抗炎治療藥物，但此類抑制劑對(duì)肺功能的改善作用尚存爭(zhēng)議。

4.3 NADPH氧化酶/ROS抑制劑

NADPH氧化酶是NETs形成的重要介質(zhì)，而ROS是NETs形成的重要誘導(dǎo)劑，通過(guò)對(duì)二者進(jìn)行功能抑制有助于干擾NETs形成。研究顯示，二苯二氯銨(DPI)可通過(guò)抑制NADPH氧化酶的活性，進(jìn)而下調(diào)氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少NETs形成[42]。與之類似，作為一種抗氧化劑，n-乙酰半胱氨酸可降低痰液黏度，其與DPI均可減少炎癥細(xì)胞因子和ROS產(chǎn)生，從而阻礙NETs的形成，改善哮喘患者肺功能[34，43]，且在COPD患者中n-乙酰半胱氨酸可降低急性加重期風(fēng)險(xiǎn)[44]。羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，通過(guò)抑制體內(nèi)NADPH氧化酶及細(xì)胞因子，下調(diào)ROS產(chǎn)生，并介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-金屬蛋白酶組織抑制因子的相互作用，有助于維持ECM穩(wěn)態(tài)，對(duì)NETs的形成具有抑制作用[45]，有望應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、COPD等炎癥疾病的治療，擴(kuò)寬臨床適應(yīng)證。作為廣泛應(yīng)用的降糖藥二甲雙胍，在糖尿病前期患者中一方面可通過(guò)抑制NADPH氧化酶活性，另一方面可減少NETs有效組分如NE、組蛋白、細(xì)胞外DNA表達(dá)，對(duì)NETs的形成產(chǎn)生阻礙[46]。

4.4 脫氧核糖核酸酶

DNA為NETs的重要支架結(jié)構(gòu)，亦具有抗菌成分，細(xì)胞外DNA水平增加與多種慢性肺部疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，故通過(guò)脫氧核糖核酸酶降解DNA有望成為潛在的COPD治療靶點(diǎn)。在嗜中性粒細(xì)胞哮喘小鼠模型中，脫氧核糖核酸酶可顯著降低MPO表達(dá)水平，減輕氣道高反應(yīng)性和呼吸道黏液阻塞，繼而改善肺功能，減少病情惡化[47]。此結(jié)果在臨床研究中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，Lachowic-Scroggins等[48]研究證明，通過(guò)脫氧核糖核酸酶破壞DNA結(jié)構(gòu)，進(jìn)而干擾NETs的形成可發(fā)揮預(yù)防NETs對(duì)哮喘患者呼吸道上皮損傷作用，期待后續(xù)針對(duì)COPD患者的相關(guān)研究成果發(fā)表。此外，該酶亦會(huì)對(duì)肺組織造成損傷，并可能加重病情，需提高警惕。

4.5 其他抑制劑

白三烯是炎癥細(xì)胞合成的重要炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)并被視為潛在的抗炎靶點(diǎn)，一項(xiàng)納入17例接受口服白三烯抑制劑治療的慢性支氣管炎伴COPD患者的研究顯示，該藥物對(duì)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有一定程度的緩解作用[26]。甲氰咪胍作為PAD4抑制劑在小鼠模型中可觀察到具有下調(diào)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、降低瓜氨酸組蛋白和炎癥因子水平的作用，進(jìn)而抑制NETs形成和組織損傷[49]，且該結(jié)果在一項(xiàng)針對(duì)鏈霉素(PAD4抑制劑)的臨床研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，研究者發(fā)現(xiàn)鏈霉素可降低潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸活檢組織中瓜氨酸組蛋白和促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平[50]。此外，PAD4抑制劑對(duì)流感嗜血桿菌感染誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞形成、NETs釋放亦具有抑制作用[51]。作為抗菌類藥物，大環(huán)內(nèi)酯類被證實(shí)可抑制NETs形成，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，接受紅霉素治療的小鼠呼吸道NETs減少、肺部炎癥減輕，且后續(xù)研究證實(shí)紅霉素對(duì)NETs的形成具有抑制作用[52]，提示大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能通過(guò)抑制NETs形成進(jìn)而發(fā)揮慢性炎癥治療作用。

5 小結(jié)

作為中性粒細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的重要形式，NETs被證實(shí)在COPD患者中常呈異常表達(dá)，并與病情進(jìn)展具有一定相關(guān)性，而靶向NETs的治療策略為COPD的治療提供了新選擇，且動(dòng)物模型及小樣本臨床研究數(shù)據(jù)表明具有較好的應(yīng)用前景，但基于NETs對(duì)COPD進(jìn)行治療的方案仍面臨諸多挑戰(zhàn)：(1)相關(guān)研究成果多來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且異質(zhì)性較大；(2)尚缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)對(duì)靶向藥物進(jìn)行安全性和有效性驗(yàn)證，以闡明相關(guān)藥物的具體作用機(jī)制、患者病理改變、有效劑量與劑量反應(yīng)關(guān)系、不良反應(yīng)等，且在應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，尚需制定明確的用藥指導(dǎo)指南。相信未來(lái)隨著對(duì)NETs治療COPD作用機(jī)制的進(jìn)一步明確，將為NETs靶向藥物的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)和理論基礎(chǔ)，同時(shí)有助于探尋更多的潛在治療靶點(diǎn)，為COPD靶向藥物的研發(fā)提供新思路。

作者貢獻(xiàn)：許金回負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、論文撰寫；劉苗苗、李雅亭、武興東、朱浩斌負(fù)責(zé)論文修訂；岳紅梅負(fù)責(zé)提供論文寫作思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突