王心麗,薛妍

(西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院腫瘤一科,西安 710100)

乳腺癌是女性最常見的癌癥,隨著人口老齡化,乳腺癌中位發(fā)病年齡有逐漸增大的趨勢,中國>65歲老年女性患者有11.1%患乳腺癌,發(fā)病率約64/10萬,高于年輕患者[1]。2008年的數(shù)據(jù)表明,中國16.6%的乳腺癌患者年齡≥65歲,預(yù)計(jì)到2030年會提高到27.0%[2]。

老年乳腺癌有其自身特點(diǎn),老年患者常伴發(fā)多種疾病,且自然年齡相同患者的生物學(xué)年齡差別較大,Luminal型比例更高[3]。老年乳腺癌患者的治療也面臨諸多挑戰(zhàn):①生物學(xué)行為、治療耐受程度及合并疾病不同于年輕患者;②很少被納入臨床試驗(yàn),治療缺乏I類臨床證據(jù);③治療推薦缺乏針對性,主要依據(jù)回顧性研究的亞組分析或參考較年輕患者的治療方式;④存在相對治療不足問題。

臨床實(shí)踐中,至少一半老年患者未能依從臨床建議,主要原因有:①患者相關(guān)因素:年齡、種族、婚姻狀況、并發(fā)癥等;②治療相關(guān)因素:對療效信心不足、擔(dān)憂治療不良反應(yīng);③疾病相關(guān)因素:腫瘤分期、激素受體狀態(tài)、腫瘤復(fù)發(fā)、住院次數(shù)等;④醫(yī)療系統(tǒng)因素:非腫瘤專業(yè)醫(yī)生的治療、接受到誤導(dǎo)信息、治療的等待時(shí)間等;⑤社會經(jīng)濟(jì)因素:超醫(yī)保用藥、家庭、社會支持等。

老年患者還存在治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),比如多種因素會影響藥物在體內(nèi)的分布;老年人肝功能減退導(dǎo)致某些藥物失活或毒性增加;腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致藥物排泄降低、蓄積,毒性增加;伴發(fā)病癥復(fù)雜多樣,體力狀態(tài)下降,影響藥物的選擇和使用,增加了治療風(fēng)險(xiǎn);抗人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治療藥物的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)增高。

隨著乳腺癌治療手段的不斷進(jìn)步,老年乳腺癌作為一個(gè)特殊群體,治療應(yīng)兼顧合理性和特殊性。鑒于此,筆者梳理了老年晚期乳腺癌治療方面的研究進(jìn)展,結(jié)合國內(nèi)外指南的推薦,供臨床醫(yī)師參考。

1 激素受體陽性(hormone receptor +,HR+)/HER2-老年晚期乳腺癌

1.1內(nèi)分泌治療 對于HR+老年乳腺癌患者,內(nèi)分泌治療副反應(yīng)低、耐受性好。基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南推薦,一線單藥內(nèi)分泌治療,可以選擇病變局限在乳腺、骨、軟組織及腫瘤負(fù)荷較低、無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者,或體力狀況較差、不能耐受強(qiáng)烈治療的老年患者。對于內(nèi)分泌治療耐藥、腫瘤快速進(jìn)展、內(nèi)臟廣泛轉(zhuǎn)移或癥狀明顯、存在內(nèi)臟危象、需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的老年患者,可以建議化學(xué)治療(化療)[3-5]。

1.2CDK4/6抑制劑治療 在CDK4/6抑制劑(CDK4/6 inhibitor,CDK4/6i)哌柏西利的系列臨床研究中(PALOMA1/ PALOMA2/ PALOMA3)[6],>65歲的老年患者(占34%)應(yīng)用哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AI)或氟維司群的無進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)獲益明顯。藥動(dòng)學(xué)分析表明,老年亞組患者口服清除率值和年輕亞組口服清除率值重疊,大多在年輕亞組范圍值內(nèi)。哌柏西利聯(lián)合治療在65～74歲和≥75歲患者的生活質(zhì)量評分和治療前相比無明顯變化,哌柏西利治療并未明顯增加毒性,不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。英國一項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究[7],對276例≥75歲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者應(yīng)用哌柏西利+AI治療,患者中位年齡78歲,美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能狀態(tài)(performance status,PS)評分≥2的患者占19.6%、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移占53.1%、骨轉(zhuǎn)移占33.7%,88%患者以哌柏西利125 mg的標(biāo)準(zhǔn)劑量開始治療,結(jié)果顯示,哌柏西利不僅有效、耐受性良好,而且通過暫停給藥和降低劑量就可以顯著降低嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MONARCH 2 &3匯總分析表明,阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在不同年齡組均有PFS獲益,老年患者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量降低的比例較年輕患者高,一些需要關(guān)注的不良反應(yīng)發(fā)生率也更高。不同年齡組患者主要不良反應(yīng)為腹瀉,但均易于管理[8]。一項(xiàng)合并PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH-3的匯總分析顯示,不同年齡亞組患者PFS無差異,但高齡患者(≥70歲)停藥率和SAE發(fā)生率更高,56%高齡患者需要≥2次劑量降低或治療中斷[9]?；谝陨吓R床研究及匯總分析結(jié)果,CDK4/6i+內(nèi)分泌治療可以作為HR+老年晚期乳腺癌患者的首選治療方案。

1.3抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate,ADC)治療 對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,在CDK4/6i進(jìn)展后,可以選擇化療、其他靶向藥物+內(nèi)分泌治療、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitor,PARPi)以及新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator,SERM)及選擇性雌激素受體下調(diào)劑(selective estrogen receptor down-regulator,SERD)類藥物,ADC藥物也是選擇之一。DESTINY-Breast 04(DB04)研究入組中位年齡56.7歲,最高入組年齡80歲,70%HR+患者既往應(yīng)用過CDK4/6i治療。結(jié)果表明,無論在HR+組還是在全人群組,德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)能為HR+/HER2低表達(dá)(免疫組化1+或2+且原位雜交陰性)乳腺癌患者帶來具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS和總生存期(overall survival,OS)改善[10]。

TROPICS-02研究入組了543例接受過內(nèi)分泌治療、CDK4/6i和2-4線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,≥65歲患者占26%,隨機(jī)(1：1)接受戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan,SG)治療或醫(yī)生選擇的化療方案(艾立布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱)。結(jié)果顯示,SG組較化療組客觀緩解率(objective response rate,ORR)、mPFS、OS、生活質(zhì)量有顯著改善。SG組治療的安全性和耐受性良好,停藥率與化療組相當(dāng)(6%vs.4%),亞組分析也顯示年齡對SG療效沒有影響[11]。

綜上所述,多項(xiàng)臨床研究亞組分析顯示,老年患者接受CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療安全有效,CDK4/6i+內(nèi)分泌治療可作為HR+/HER2-老年晚期乳腺癌的首選治療方案。CDK4/6i常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、腹瀉、肝功能異常,少見不良反應(yīng)包括Q-T間期延長、靜脈栓塞及間質(zhì)性肺炎。研究顯示在老年患者中CDK4/6i并沒有出現(xiàn)新的不良反應(yīng),但可能存在更大的藥物毒性和更高的停藥風(fēng)險(xiǎn)。臨床治療中需要加強(qiáng)監(jiān)測,及時(shí)調(diào)整藥物劑量和處理不良反應(yīng)。ADC藥物如T-DXd及SG在老年乳腺癌患者的PFS、OS方面展現(xiàn)了不亞于年輕患者的療效,可以作為老年乳腺癌患者的治療選擇。

2 HR-/HER2+晚期乳腺癌

2.1抗HER2一線治療 CLEOPATRA研究[12]奠定了“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”雙靶治療在HER2+晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位,亞組分析表明≥65歲患者與<65歲組具有相似PFS獲益。與年輕患者相比,≥65歲患者腹瀉、疲勞、虛弱、食欲下降、嘔吐和味覺障礙發(fā)生率更高,但中性粒細(xì)胞減少癥在老年患者亞組中報(bào)道較少[13]。

EORTC 75111-10114研究在HER2+老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評估了帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合節(jié)拍化療作為一線治療的療效,入組患者年齡均≥70歲,中位年齡77.3歲(67.7～89.6歲)。結(jié)果顯示,雙靶向抗HER2治療6個(gè)月的PFS率為46.2%,加用環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療6個(gè)月的PFS率可增加至73.4%,在24個(gè)月時(shí)該優(yōu)勢持續(xù)存在。此外,患者在治療進(jìn)展后使用恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine,T-DM1)也顯示出較好的療效和耐受性[14]。該研究表明,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+節(jié)拍化療以及進(jìn)展后應(yīng)用T-DM1,為老年HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了一個(gè)相對安全有效的治療選擇,特別是不能耐受多西他賽治療的老年體弱患者。

2.2抗HER2二線治療 EMILIA研究入組患者中位年齡53歲(25～84歲),最高年齡84歲。結(jié)果顯示,T-DM1組和拉帕替尼+卡培他濱組中位PFS分別為9.6和6.4個(gè)月(HR=0.65,P<0.001),中位OS分別為29.9和25.9個(gè)月(HR=0.75)[15]。PHOEBE研究[16]入組患者中位年齡50歲(29～69歲),最高年齡69歲。吡咯替尼組和拉帕替尼組mPFS分別為11.0和5.6個(gè)月(HR=0.42,P<0.000 1)。但EMILIA和PHOEBE研究未進(jìn)行不同年齡組患者之間的亞組分析,因此對于老齡患者的療效和安全性尚待進(jìn)一步研究。

T-DXd治療HER2+晚期乳腺癌的DB01、DB02和DB03研究都取得了優(yōu)異療效。2023 ASCO會議上,來自耶魯大學(xué)癌癥中心的IAN[17]針對T-DXd治療的不同年齡亞組人群進(jìn)行特異性匯總分析并做了口頭報(bào)告,報(bào)告根據(jù)年齡<65歲和≥65歲亞組匯總分析了DB01、DB02和DB03中T-DXd的有效性和安全性數(shù)據(jù)。匯總數(shù)據(jù)顯示:在基線時(shí),分別有44例(23.9%)、85例(20.9%)和49例(18.8%)≥65歲患者在DB01、DB02和DB03研究中接受T-DXd治療。<65歲亞組和≥65歲亞組中位治療時(shí)間分別為13.1個(gè)月和12.4個(gè)月;兩亞組在3項(xiàng)研究中的PFS、ORR和DCR未見明顯差別。T-DXd在≥65歲患者中具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比,毒性增加不明顯。

總體而言,HER2+老年晚期乳腺癌的一線治療可以選擇曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療,化療方案可以個(gè)體化。吡咯替尼+卡培他濱和T-DM1相關(guān)臨床研究老年患者納入較少,缺乏對老年患者療效和安全性的評估結(jié)果。臨床實(shí)踐中這2種方案在老年患者的用藥耐受性尚可,應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意密切監(jiān)測并及時(shí)處理毒副反應(yīng)。T-DXd是新的優(yōu)選二線治療選擇,而且在老年患者的PFS、OS展現(xiàn)了不亞于年輕患者的數(shù)據(jù),也可以作為老年乳腺癌患者的優(yōu)先選擇。

3 HR+/HER+晚期乳腺癌

約70%乳腺癌為HR+,其中又有近20%屬于HER2+,即雙陽性或三陽性乳腺癌。對于這類患者,指南一般建議優(yōu)先考慮抗HER2治療聯(lián)合化療,若不適合化療則考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療[18]。

SYSUCC-002研究[19]意在探索對于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的一線治療,曲妥珠單抗+內(nèi)分泌(ET組)是否與曲妥珠單抗+化療(CT組)等效,且毒副反應(yīng)更小。結(jié)果表明,CT組和ET組中位PFS分別是14.8個(gè)月vs.19.2個(gè)月(P=0.25),中位OS分別是32.5個(gè)月vs.33.9個(gè)月(P=0.094),CT組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于ET組。PERTAIN研究探索了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI(A組)對比曲妥珠單抗+AI(B組)晚期一線治療三陽性乳腺癌的療效和安全性[20]。A組和B組患者的mPFS為20.6個(gè)月和15.8個(gè)月(P=0.006),在未進(jìn)行誘導(dǎo)化療的患者mPFS為26.6個(gè)月和12.5個(gè)月(P=0.067),結(jié)果提示對于未接受誘導(dǎo)化療的患者,加入帕妥珠單抗可增強(qiáng)治療效果,各組間OS相似。MonarcHER研究共入組既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6i和氟維司群治療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者237例,阿貝西利+曲妥珠單抗±氟維司群與化療+曲妥珠單抗相比,中位OS延長近1年,同時(shí)安全性可控[21]。

綜上所述,對于HR+/HER2+老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌,抗HER-2治療優(yōu)選雙靶治療,對于不適合化療的患者,可以考慮抗HER-2聯(lián)合內(nèi)分泌治療,毒副反應(yīng)更低、耐受性更佳,治療也更便捷。

4 三陰性晚期乳腺癌

4.1化療 三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)占乳腺癌總體發(fā)病率的10%～15%,具有易侵襲、復(fù)發(fā)率高且生存期短的臨床特征。由于缺少HR及HER2等特異性治療靶點(diǎn),化療仍是晚期TNBC的基本治療手段。由于老年患者免疫力和耐受性下降,化療的應(yīng)用需要謹(jǐn)慎評估。臨床實(shí)踐中需要根據(jù)患者腫瘤負(fù)荷、疾病進(jìn)展程度、耐受性等綜合考量,合理選擇單藥或聯(lián)合化療。節(jié)拍化療通過低劑量、頻繁給藥的方式,安全低毒,且療效較好,是老年患者的優(yōu)選治療方案。

一項(xiàng)口服長春瑞濱(vinorelbine,NVB)在老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性研究入組了34例患者,患者中位年齡74歲(70～84歲),mPFS和mOS分別為7.7個(gè)月和15.9個(gè)月,口服NVB在老年患者中具有良好的療效和耐受性。METEORA-II研究對比了口服NVB+環(huán)磷酰胺+卡培他濱節(jié)拍化療與紫杉醇周療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效[22],兩組至治療失敗時(shí)間(time to treatment failure,TTF)分別為8.3個(gè)月和5.7個(gè)月(P=0.008),OS無差異;1或2級脫發(fā)在紫杉醇周療組的發(fā)生比例為33.4%,節(jié)拍化療組為2.9%。

因此,對于不需要腫瘤快速緩解或者難以耐受常規(guī)劑量化療的老年患者,可優(yōu)選節(jié)拍化療,節(jié)拍藥物選擇方便的口服制劑如卡培他濱、NVB、環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤。

4.2免疫治療 老年乳腺癌患者TNBC比例較低,乳腺癌免疫治療臨床研究納入的老年患者比例也較低,整體臨床實(shí)踐應(yīng)用較少。

KEYNOTE-355研究[23]中免疫治療組中位年齡53歲(25～85歲),安慰劑組53歲(22～77歲),≥65歲患者約占20%(n=66)。≥65歲患者mOS為28.3個(gè)月,對照組為12.6個(gè)月(HR=0.51),免疫治療在老年患者獲益同樣明顯。帕博利珠單抗組最常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)是甲狀腺功能減退(15.8%)和甲狀腺功能亢進(jìn)(4.3%),無患者因irAEs死亡。

KEYNOTE-119研究[24]中≥65歲患者約占15%,該研究顯示,帕博利珠單抗相比單藥化療并未顯著提高OS,但對于PD-L1表達(dá)較高的患者,帕博利珠單抗作為二線或三線治療的療效有所提高,對于PD-L1 CPS≥10的患者,帕博利珠單抗組mOS為12.7個(gè)月,化療組為11.6個(gè)月(P=0.057)。

一項(xiàng)真實(shí)世界研究回顧性分析了>70歲患者接受抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療的irAEs發(fā)生率[25],共納入患者615例,≥70歲191例,<70歲424例,2組中位年齡分別為77歲(70～93歲)和59歲(17～69歲)。共發(fā)生irAEs165例,≥70歲患者≥2級irAEs的發(fā)生率更高(33%vs. 25%,P=0.03),但根據(jù)嚴(yán)重程度對irAEs進(jìn)行分層時(shí),兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總體而言,免疫治療聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單純化療,且在晚期一線TNBC的有效率高于既往多線治療的患者,CPS≥10是定義mTNBC患者從化療+帕博利珠單抗治療獲益的合理閾值。對于老年P(guān)D-L1高表達(dá)的患者,ICIs單藥也可作為選擇。免疫治療有不同于細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng)譜,老年患者應(yīng)用過程中需做好治療相關(guān)的毒性監(jiān)測和安全性管理。

4.3靶向治療 Ⅲ期ASCENT研究[26]結(jié)果顯示,既往接受過二線或者多線化療、基線無腦轉(zhuǎn)移mTNBC主要分析人群中,SG對比TPC顯示出更好的生存獲益和生活質(zhì)量。入組患者中位年齡54歲(27～82歲),中位治療4線,SG組對比TPC組顯著延長了mPFS和mOS,24個(gè)月OS率分別為22.4%和5.2%。亞組分析顯示SG在≥65歲的TNBC患者中具有同樣獲益。與TPC組相比,SG組在整體健康狀況、生理功能、角色功能、疲勞、疼痛等健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)的評分均顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善,且顯著延長至癥狀惡化時(shí)間。

5 結(jié)束語

總體而言,老年晚期乳腺癌的治療需要綜合考慮患者體力狀況、腫瘤特征和治療選擇等因素,對每個(gè)患者“量體裁衣”,制定個(gè)體化治療方案,在獲得最佳療效的同時(shí),盡可能減少治療帶來的不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量。

對HR+晚期乳腺癌,CDK4/6i+內(nèi)分泌治療可作為首選方案,但臨床治療中需要加強(qiáng)監(jiān)測,及時(shí)調(diào)整藥物劑量和處理不良反應(yīng)。在HR+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效不劣于抗HER2治療聯(lián)合化療,且毒副反應(yīng)更低、耐受性更佳,治療更便捷。對于需要化療的老年患者,節(jié)拍化療是一個(gè)相對安全有效的治療選擇。化療在TNBC的治療中仍處于基石地位,如何優(yōu)化化療的治療模式,正確選擇治療方案,并有機(jī)結(jié)合多種治療手段是老年乳腺癌治療的關(guān)鍵。ADC藥物可用于老年HER2+和TNBC患者,但需要注意ADC藥物獨(dú)特的不良反應(yīng)。對于PD-L1陽性患者,免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可作為選擇,需謹(jǐn)慎選擇免疫聯(lián)合的化療方案,并做好治療相關(guān)的毒性監(jiān)測和安全性管理。

同時(shí),筆者希望今后擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的老年乳腺癌入組人群,臨床試驗(yàn)除了關(guān)注研究者角度評估的療效、安全性和相關(guān)指標(biāo)外,更應(yīng)重視以患者角度為主的考量因素,如患者報(bào)告的結(jié)局;期待已開展相關(guān)臨床研究分析在老年人群的亞組數(shù)據(jù),以供臨床參考;努力提高醫(yī)務(wù)人員對年輕乳腺癌和老年乳腺癌治療差異的認(rèn)識。面對老年患者,既要對其腫瘤相關(guān)情況進(jìn)行管理,也要對伴發(fā)疾病進(jìn)行全程管理。在全程管理過程中,要開展多學(xué)科合作,以規(guī)范管理后續(xù)的治療、并發(fā)癥處理等,進(jìn)一步提升老年患者的生存率和生活質(zhì)量。