劉文清 劉明松 楊莎 馬文杰 朱華結(jié) 徐志棟

摘 要：阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種發(fā)病機理極其復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，以認知功能障礙和記憶喪失為特征，涉及多種生理、病理過程。早期診斷是AD預(yù)防和治療的關(guān)鍵。正電子發(fā)射斷層成像（PET）技術(shù)能夠在分子層面準確檢測神經(jīng)元與腦組織中細微的生理變化，為AD早期診斷提供依據(jù)。從生物標志物的分類入手，介紹了腦中蛋白變性與神經(jīng)元損傷的相關(guān)靶點，根據(jù)親和力、半衰期、結(jié)合區(qū)域、藥代動力學、分析方法以及結(jié)果相關(guān)性等幾個重要參數(shù)，綜述了各類PET示蹤劑的研究現(xiàn)狀，指出目前PET示蹤劑開發(fā)面臨的問題，認為未來研究應(yīng)從以下幾個方面展開：神經(jīng)炎癥相關(guān)PET示蹤劑的開發(fā)；已有示蹤劑的進一步評估和優(yōu)化；示蹤劑結(jié)果分析方法的規(guī)范化和標準化。

關(guān)鍵詞：醫(yī)學影像學；正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)；PET示蹤劑；阿爾茨海默病；臨床診斷

中圖分類號：R811.3?? 文獻標識碼：A? ?文章編號：1008-1542（2024）02-0181-08

Research progress of PET tracer in early diagnosis of Alzheimer′s disease

LIU Wenqing1，2，LIU Mingsong1，2， YANG Sha1，2， MA Wenjie1，2， ZHU Huajie1，2， XU Zhidong1，2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018，China;2.Key Laboratory of Molecular Chemistry for Medicine of Hebei Province， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：Alzheimer′s disease （AD） is a neurodegenerative disease with extremely complex pathogenesis， characterized by cognitive dysfunction and memory loss， involving in a variety of physiological and pathophysiological processes. Early diagnosis is a key factor for the prevention and treatment of AD. Positron emission tomography （PET） technology can accurately detect subtle physiological changes in neurons and brain tissues at the molecular level， providing evidence for early diagnosis of AD. Starting from the classification of biomarkers， the relevant targets of protein degeneration and neuronal damage in the brain were introduced， and the research status of various PET tracers was reviewed according to several important parameters such as affinity， half-life， binding region， pharmacokinetics， analysis method and correlation of results， etc. Additionally， the current problems faced by the development of PET tracers were pointed out， and it was believed that future research should be carried out from the following aspects： [JP2]The development of PET tracers related to neuroinflammation; Further evaluation and optimization of existing tracers; Normalization and standardization of methods for the analysis of tracer results.

Keywords：medical imaging science；positron emission tomography；PET tracer；Alzheimer′s disease（AD）；clinical diagnosis

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種常見的以不可逆神經(jīng)元損傷為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病。AD的發(fā)生與患者年齡、周圍環(huán)境、遺傳等多種因素密切相關(guān)。AD患者臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、認知功能障礙等。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，目前全世界約有5 000萬AD患者，預(yù)計這一數(shù)字到2050年將增加至1.52億[1]。

AD發(fā)病機理尚未明確，導(dǎo)致對AD的預(yù)防、診斷和治療以及藥物開發(fā)非常困難。經(jīng)過長期研究，學術(shù)界形成了多種AD發(fā)病機理假說，如β-淀粉樣蛋白假說（Aβ）、Tau蛋白假說（Tau）、膽堿能假說、神經(jīng)炎癥假說、自由基損傷假說等。研究發(fā)現(xiàn)，早在AD臨床癥狀出現(xiàn)十幾年前患者大腦就已經(jīng)發(fā)生了生理性改變，醫(yī)學界普遍認為早期診斷是AD預(yù)防和治療的關(guān)鍵。然而，科學家在研究初期主要致力于患者認知功能和神經(jīng)心理學方面，診斷結(jié)果的特異性和靈敏度都不理想，因此尋找更精準的靶向診斷方法至關(guān)重要。

正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）是一種無創(chuàng)的非侵入性分子影像學技術(shù)，通過使用正電子核素標記與疾病生理過程密切相關(guān)的、或能與生物體內(nèi)特定生物靶分子進行特異性結(jié)合的化合物作為示蹤劑，利用影像技術(shù)檢測生物體內(nèi)的代謝分布情況，最終由計算機成像技術(shù)模擬出生物體內(nèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展歷程，以及某些部位的病變情況。PET示蹤劑具有靈敏度高、準確度高、副作用小等特點，特別適用于疾病早期診斷和治療藥物的研究。

國際工作組（IWG）和美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）在制定的AD活體診斷標準中指出了生物標志物評估在提高AD的3個階段（AD臨床前階段、AD源性輕度認知損害階段、AD癡呆階段）診斷準確度上的重要性。長期以來，科學家開發(fā)了多種獨特且可靠的生物標志物以及PET相關(guān)示蹤劑用于AD早期診斷，為攻克AD提供了可能[2]。然而，由于部分靶標與AD相關(guān)性之間存在爭議以及特定靶標示蹤劑特異性不足等因素，導(dǎo)致許多PET示蹤劑無法應(yīng)用于臨床。近年來，人們致力于AD相關(guān)發(fā)病機制的探索和特異性PET示蹤劑的開發(fā)，對致病假說展開探討并對PET示蹤劑的親和力和靈敏性進行優(yōu)化，以提升AD早期診斷的準確率。

1 AD病理生物標志物PET示蹤劑

NIA-AA提出了AD生物學的研究框架，并將Aβ和病理性Tau定義為AD特異性病理標志物。Aβ假說長期以來一直處于AD致病機理假說的主導(dǎo)地位，β-淀粉樣蛋白的異常是AD發(fā)病機制中最早可檢測到的腦部變化之一。以Aβ為靶標的PET相關(guān)研究起源于20世紀90年代中期，并于2002年首次在AD患者體內(nèi)成像。［18F］Florbetapir是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的首個支持AD臨床診斷的PET示蹤劑[3]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，相較于Aβ，大腦中Tau蛋白沉積物的區(qū)域分布與AD疾病進展表現(xiàn)出更高的相關(guān)性[4]。過度磷酸化的Tau蛋白在神經(jīng)元中的積聚被認為是AD等神經(jīng)退行性疾病病變過程的關(guān)鍵。同時，新皮質(zhì)Tau病理隨臨床癥狀的進展遵循固定的空間模式：BraakⅠ—Ⅱ期病理改變出現(xiàn)在橫嗅和內(nèi)嗅皮質(zhì)，Ⅲ—Ⅳ期逐漸擴展到內(nèi)側(cè)和下顳葉，Ⅴ—Ⅵ期病理改變最終影響到廣泛的皮質(zhì)[5]。因此，以Tau蛋白為靶點的PET成像可能更有助于AD的準確分期。

盡管以Aβ和Tau蛋白為靶標的PET示蹤劑已經(jīng)取得較大成功，然而其在特異性和選擇性方面一直存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白負荷與癡呆的臨床嚴重程度之間幾乎沒有關(guān)聯(lián)，并且基于Aβ的PET成像技術(shù)只能滿足對神經(jīng)炎性斑塊的評分，無法對內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)中的β-淀粉樣變性進行組織病理學評估[6]。由于單胺氧化酶B（MAO-B）的存在，部分Tau探針會在中腦、基底節(jié)等區(qū)域存在非特異性攝取。Tauvid是最近被FDA正式批準作為AD診斷試劑的Tau蛋白PET示蹤劑，但其在基底節(jié)、中腦黑質(zhì)和脈絡(luò)叢區(qū)域有明顯的非特異性攝取，與神經(jīng)黑色素和含黑色素的細胞也存在較強的脫靶結(jié)合現(xiàn)象[7]。盡管第2代Tau蛋白PET示蹤劑如［18F］RO-948，［18F］MK-6240，［18F］Pl-2620，［18F］GTP1，［18F］PM-PBB3等大幅改善了第1代示蹤劑的結(jié)合力、特異性以及藥代動力學特性，但其在臨床應(yīng)用中的價值仍有待進一步證實。因此，目前以Aβ和Tau蛋白為靶標的PET成像技術(shù)尚不適合作為AD的獨立診斷方法。

關(guān)于以β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白為靶標的 PET示蹤劑研究進展已有詳細的討論[8-9]，本文不再贅述。

2 神經(jīng)元損傷標志物PET示蹤劑

NIA-AA研究框架將神經(jīng)元損傷和認知障礙定義為AD的非特異性改變，指出神經(jīng)變性相關(guān)生物標志物的敏感度高但不是AD的特異性標志，僅用于AD診斷時嚴重程度的分期。

2.1 以葡萄糖代謝機理為基礎(chǔ)的PET示蹤劑

葡萄糖是人腦功能活動的主要能量來源。［18F］FDG是通過將正電子核素［18F］標記在葡萄糖2-位而得到的一種放射性PET示蹤劑。［18F］FDG能夠作為神經(jīng)元的主要代謝底物，用于研究神經(jīng)細胞糖酵解速率，通過定位和量化腦中的低代謝區(qū)域，反映神經(jīng)元功能障礙和變性[10]。GORDON等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在AD明顯發(fā)病前的19年左右，AD患者大腦內(nèi)就已存在葡萄糖代謝率降低的現(xiàn)象。葡萄糖和［18F］FDG的結(jié)構(gòu)式見圖1。

自問世以來，［18F］FDG作為能夠反映葡萄糖代謝活動的示蹤劑在臨床上得到廣泛使用。［18F］FDG PET圖像中雙側(cè)顳葉信號降低也已成為AD臨床診斷的標準之一。早期［18F］FDG顯像研究將頂葉、顳葉、額葉單位面積放射性計數(shù)與小腦計數(shù)的比值作為半定量指標，這有助于對AD程度的評價。統(tǒng)計參數(shù)映射法（SPM）進行基于體素水平的分析顯示，AD患者大腦葡萄糖代謝較對照組降低的腦區(qū)包括雙側(cè)顳-頂聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、額葉、楔前葉及后扣帶回等部位，這表明［18F］FDG PET腦顯像可為臨床診斷神經(jīng)變性癡呆提供依據(jù)[12]。目前，［18F］FDG PET的臨床驗證部分已接近完成，結(jié)果顯示，該示蹤劑能夠大致區(qū)分AD受試者與健康受試者以及其他類型癡呆疾病，如路易體癡呆癥（DLB）[13]。腦葡萄糖代謝受損誘導(dǎo)的多種致病級聯(lián)反應(yīng)可能導(dǎo)致AD患者神經(jīng)元變性進而造成認知缺陷，因此，基于AD患者腦內(nèi)相關(guān)信號傳導(dǎo)以及代謝變化的研究，將有助于明確AD腦代謝減退的病因、發(fā)病機制和診斷生物標志物的開發(fā)。盡管［18F］FDG攝取減少能夠作為神經(jīng)元丟失的標志，但由于葡萄糖代謝下降的特定區(qū)域模式與許多病理相關(guān)，即［18F］FDG PET對AD并不是特異性的，因而常作為AD診斷的補充。另外，［18F］FDG在非典型AD中的診斷價值也尚未明確，在臨床實用性等方面仍有待研究和驗證。

2.2 基于神經(jīng)炎癥成像的PET示蹤劑

AD的發(fā)生不僅存在著神經(jīng)元蛋白的錯誤折疊和異常積累，還往往伴隨著神經(jīng)炎癥的發(fā)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著主要作用，其信號傳導(dǎo)和細胞行為的變化與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[14]。在AD中，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞以活化形式存在于淀粉樣斑塊周圍，其增生與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）的積累相對應(yīng)，并隨AD的發(fā)展呈線性增加[15]。

2.2.1 轉(zhuǎn)位蛋白

轉(zhuǎn)位蛋白（TSPO）也稱外周苯二氮受體，是神經(jīng)炎癥的重要生物標志物，與小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活成正相關(guān)。小膠質(zhì)細胞激活后，TSPO聚合形成多個結(jié)合位點，在AD的發(fā)病過程中與神經(jīng)元炎癥密切相關(guān)。[11C]PK11195是第1個成功研制的以TSPO為靶標的高親和力PET示蹤劑，其結(jié)合分布與Aβ一致[16]，但其結(jié)合特異性低，圖像信噪比差，腦通透性較低，檢測的靈敏度也并不理想。盡管如此，限制其臨床應(yīng)用的主要原因是其較短的半衰期。第2代TSPO示蹤劑[18F]DPA-714是一種具有高特異性且成熟的吡唑并嘧啶配體，克服了[11C]PK11195半衰期較短的問題，已廣泛用于臨床研究。在AD的APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中（12～13個月齡小鼠），小鼠皮質(zhì)和海馬體中小膠質(zhì)細胞活化與TSPO表達水平均顯著高于野生型對照組小鼠（示蹤劑攝取皮層/肌肉：（2.77±0.13）vs.（1.93±0.32），p=0.001 4；海馬/肌肉：（3.33±0.10）vs.（2.10±0.35），p=0.000 8），這表明[18F]DPA-714在監(jiān)測小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥方面具有巨大潛力，有望用于AD的早期診斷并有助于發(fā)現(xiàn)AD抗炎治療的最佳時間點[17]。然而，第2代示蹤劑在人腦中的結(jié)合會受到TSPO基因rs6971多態(tài)性的影響，導(dǎo)致部分低親和力的示蹤劑難以準確測量。此外，因?qū)s6971基因多態(tài)性的敏感性不同，使得測量結(jié)果的解釋變得復(fù)雜。第3代示蹤劑[11C]ER176能夠顯示激活的小膠質(zhì)細胞，成像特性得到優(yōu)化，對rs6971的結(jié)合影像更靈敏，目前科研人員正在開發(fā)半衰期更長的18F標記的配體[18]。（R，S）-[18F]GE387同樣是為了克服rs6971基因多態(tài)性而研發(fā)的示蹤劑，實驗表明，其可以順利通過健康大鼠體內(nèi)的血腦屏障，并可證實其對基因分型人腦組織TSPO多態(tài)性的低敏感性，但目前僅獲得了（S）-[18F]GE387的初步PET影像數(shù)據(jù)，未來仍需進一步研究[19]。

2.2.2 嘌呤能受體

嘌呤能受體P2X7是一種鈣滲透性陽離子通道，于免疫細胞和大腦中高度表達，在炎癥過程中起關(guān)鍵作用。對AD動物模型的體外研究發(fā)現(xiàn)，P2X7表達上調(diào)和三磷酸腺苷（ATP）敏感性增加之間存在相關(guān)性，這表明P2X7是神經(jīng)炎癥的潛在靶標。另外，由于TSPO的基因多態(tài)性問題，P2X7被認為是TSPO的替代靶點。[11C]A740003是首個進入體內(nèi)測試階段的配體，但其在小鼠腦內(nèi)攝取率低，不能夠在腦內(nèi)高效成像。[11C]JNJ-717可以實現(xiàn)P2X7成像，對大鼠和人類P2X7具有納摩爾親和力，還能夠檢測到影響不同結(jié)合親和力的潛在基因型多態(tài)性（rs3751143），這表明[11C]JNJ-717在檢測神經(jīng)退行性疾病及炎癥性疾病方面具有應(yīng)用潛力[20]。

2.2.3 大麻素2型受體

大麻素2型受體（CB2R）是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的一部分，主要由免疫細胞表達，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞激活有關(guān)。AD發(fā)病過程中出現(xiàn)CB2R上調(diào)，因此CB2R可作為AD相關(guān)生物標志物。盡管已開發(fā)了多種示蹤劑，但目前僅獲得[11C]NE40用于AD患者與健康受試者的數(shù)據(jù)，并且PET評估的結(jié)果表明AD患者（Aβ陽性）的CB2R準確度低于健康對照組。最近的研究未觀察到[11C]NE40與腦Aβ負荷的關(guān)系，但過度表達人類APP695基因的小鼠模型（Aβ陽性）大腦中檢測到CB2R免疫熒光強度的增加，且顯示與Aβ沉積有關(guān)。上述結(jié)果可能是由示蹤劑無法檢測到AD動物模型中CB2R的細微變化所導(dǎo)致的，因此對相關(guān)示蹤劑的結(jié)合特性仍需進一步研究與改進[21]。

2.2.4 單胺氧化酶

單胺氧化酶是一種分布在線粒體外膜上的核黃素蛋白，參與神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺（5-HT）等單胺類物質(zhì)的降解。MAO-B是其中一種同工酶，主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，在神經(jīng)炎癥過程中表達上調(diào)。已有研究表明，[11C]DED已用作活體大腦中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的標志性示蹤劑。在AD小鼠模型中，[11C]DED的增加先于Aβ沉積，表明AD中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生與Aβ之間存在聯(lián)系[22]。［18F］SMBT-1是由第1代Tau蛋白PET示蹤劑[18F]THK5351的先導(dǎo)物優(yōu)化所得，具有高親和性、高血腦屏障通透性和高特異性結(jié)合的優(yōu)點。［18F］SMBT-1在基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)區(qū)中的結(jié)合最為明顯，在小腦和蛋白質(zhì)中的檢出率較低，符合MAO-B在人腦中的區(qū)域表達，并已經(jīng)在AD患者中觀察到反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞升高的現(xiàn)象[23]。

2.3 以膽堿能為靶點的PET示蹤劑

膽堿能系統(tǒng)是由有組織的神經(jīng)細胞結(jié)合2組主要膽堿能投射物形成的，包括大細胞基底前腦膽堿能系統(tǒng)和腦干膽堿能系統(tǒng)。膽堿能系統(tǒng)在記憶、注意力和情緒波動等認知功能中發(fā)揮著重要作用。目前已經(jīng)在幾種與認知衰退有關(guān)的人類疾病中觀察到膽堿能缺陷[24]。

（S）（-）-[11C]Nicotine是以膽堿能系統(tǒng)煙堿型受體（N受體）為靶標的示蹤劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者顳葉皮質(zhì)中（S）（-）-[11C]Nicotine攝取與其認知功能正相關(guān)。[11C]NMPB是以毒蕈堿型受體（M受體）為靶標的示蹤劑，用［18F］FDG成像發(fā)現(xiàn)，輕至中度AD患者大腦皮質(zhì)區(qū)域與示蹤劑的結(jié)合顯著降低，且M受體的丟失小于局部葡萄糖代謝的減少[25]。

乙酰膽堿酯酶（AChE）在早期和中期AD患者的大腦杏仁核和大腦皮質(zhì)中的活性顯著降低，而AChE的活性在基底核不變甚至有所增加，這表明杏仁核和新皮質(zhì)中的膽堿能缺陷是AD的早期事件。[11C]CP-126，998是一種N-芐基哌啶苯并異惡唑，可與AChE選擇性結(jié)合，并在PET圖像中顯示出預(yù)期的區(qū)域性差異（在基底神經(jīng)節(jié)和小腦中最高，在大腦皮層、丘腦、杏仁核和海馬體中最低），表明其可能有助于量化AChE分布，具有診斷AD的潛力[26]。[11C]MP4A可以反映體內(nèi)AChE活性，實驗結(jié)果顯示AD患者的多個皮層區(qū)域AChE活性降低，且低于健康對照組。此外，幾乎所有腦區(qū)域中的AChE活性均能很好地區(qū)分DLB和AD，這有望用于二者的鑒別診斷[27]。

α4β2型煙堿受體（nAChR）是一種配體門控離子通道，參與多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)和釋放。2-[18F]A-85380是針對α4β2煙堿受體開發(fā)的第1代放射性標記的煙堿類似物。輕度認知功能障礙（MCI）和中晚期AD患者大腦中2-[18F]A-85380與作用靶點的結(jié)合顯著減少，這種減少與認知障礙的嚴重程度相關(guān)[28]。早期AD患者表現(xiàn)出認知障礙，但α4β2受體密度未觀察到任何下降，示蹤劑攝取差異在AD中晚期才較為顯著。這可能是由于2-[18F]A-85380靈敏度低而導(dǎo)致無法檢測到早期AD患者腦內(nèi)的受體丟失。

囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體（VAChT）是一種跨膜蛋白，位于突觸囊泡中，負責囊泡中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的運輸和儲存。VAChT僅由神經(jīng)元表達，因而相關(guān)示蹤劑可用于膽堿能改變的神經(jīng)PET成像。[18F]FEOBV量化AD患者膽堿能變性的研究結(jié)果顯示，受試者整體皮質(zhì)示蹤劑攝取與膽堿能基底前腦（BF）海馬體和灰質(zhì)體積呈正相關(guān)，這為定量評估區(qū)域特異性膽堿能末端的完整性提供了支持，有望用于檢測早期AD膽堿能的功能障礙[29]。值得注意的是，該化合物在基底節(jié)的動力學代謝緩慢，導(dǎo)致PET掃描持續(xù)時間較長，從而影響其臨床應(yīng)用。此外，臨床上尚未建立常規(guī)使用的以VAChT為靶標的PET成像方法，這也在一定程度上限制了該靶標的臨床發(fā)展。

2.4 基于神經(jīng)遞質(zhì)成像的PET示蹤劑

已有的PET研究大部分集中在AD發(fā)病過程中的Aβ和Tau蛋白負荷上，而對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的變化未給予足夠的關(guān)注。研究表明，AD患者大腦中存在多種神經(jīng)遞質(zhì)異常，如谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺等。

谷氨酸受體分為2類，一類為離子型受體，另一類屬于代謝型受體。N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是離子型谷氨酸受體的一個亞型，構(gòu)成異四聚體谷氨酸門控離子通道，在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。NMDAR功能障礙與包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)和精神疾病有關(guān)，在AD神經(jīng)病變增加期間，海馬亞區(qū)GluN2B亞基的蛋白質(zhì)和mRNA表達水平顯著降低。（R）-11C-Me-NB1是一種有前途的放射性配體，用于成像NMDAR的GluN2B亞基，在非人靈長類動物中表現(xiàn)出良好的藥代動力學和體內(nèi)結(jié)合特性。在掃描時間內(nèi)，（R）-11C-Me-NB1在整個灰質(zhì)中表現(xiàn)出可逆動力學的高異質(zhì)放射性配體攝取，其中標準化攝取值（SUV）的絕對百分比差異范圍為6.9%～8.5%，變異系數(shù)為4.9%～6.0%，這表明其重測的可靠性較高[30]。該放射性配體的出現(xiàn)有望加深對AD病理生理學的理解并改善AD治療，但對于AD早期診斷的價值尚未明確。

代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）在負責記憶和學習的大腦區(qū)域中普遍表達，并在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮和突觸傳遞中起著關(guān)鍵作用。異常的mGluR5信號傳導(dǎo)和相關(guān)突觸衰竭被認為是AD的新興病理生理機制，并已成為AD發(fā)病機制的影像學靶標。在一項初步研究中，MCI患者大腦對[18F]FPEB攝取增加，大腦中放射性示蹤劑的攝取反映了mGluR5密度的增加，這表明mGluR5可能與AD發(fā)病早期有關(guān)，具有發(fā)展為AD早期生物標志物的潛力。但AD患者腦中mGluR5改變的區(qū)域模式、時間過程以及與認知功能狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，還需要做進一步的成像研究和生物學評估[31]。

GABA是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA系統(tǒng)可能是導(dǎo)致AD患者出現(xiàn)癡呆行為和心理癥狀（BPSD）的主要原因之一。[11C]Flumazenil是針對GABAA受體的PET示蹤劑。在AD早期，[11C]Flumazenil在內(nèi)側(cè)顳葉皮層、脾后皮層的結(jié)合減少，而和海馬的結(jié)合與患者記憶能力相關(guān)。研究顯示，[11C]Flumazenil可與腦部最大程度神經(jīng)元丟失的區(qū)域精準結(jié)合，并且攝取量降低，有望表征早期AD神經(jīng)元丟失。該示蹤劑的放射性代謝物只對PET數(shù)據(jù)的解釋產(chǎn)生輕微影響，符合AD診斷的要求[32]。然而，該靶標可用的示蹤劑較少，且敏感性不足，需要進一步優(yōu)化與開發(fā)。

5-羥色胺也稱血清素，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)含量較高。5-HT受體可分為7個亞科，目前已發(fā)現(xiàn)至少14種受體亞型。在眾多受體中，5-HT1A受體在人類海馬體中高度表達，并參與記憶過程的調(diào)節(jié)，與AD發(fā)病相關(guān)。[11C]WAY100635能夠?qū)δX中5-HT1A受體成像。研究結(jié)果顯示，5-HT1A與輕度AD患者海馬體、內(nèi)嗅皮層和杏仁核的結(jié)合低于對照組，這表明早期神經(jīng)退行性變化伴隨著內(nèi)側(cè)顳葉的突觸和神經(jīng)元丟失[33]。5-HT1A受體具有識別輕度AD神經(jīng)變性的潛力，對AD的早期變化更敏感，但能否用于AD早期診斷仍需要繼續(xù)研究。

2.5 基于突觸密度成像的PET示蹤劑

突觸在神經(jīng)元-神經(jīng)元相互作用中對神經(jīng)傳遞至關(guān)重要，突觸缺失會導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。突觸囊泡蛋白2A（SV2A）是一種特異性表達于突觸囊泡的膜蛋白，在腦內(nèi)分布廣泛，可調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，參與神經(jīng)元脈沖的傳遞。該蛋白對突觸功能至關(guān)重要，雖然其確切的作用機制尚未明確，但SV2A功能障礙被認為與AD等神經(jīng)疾病有關(guān)[34]。由于AD患者突觸已被證明發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能的改變，因此SV2A有望成為神經(jīng)退行性疾病中衡量突觸密度的生物標志物。

左乙拉西坦（LEV）是一種抗癲癇藥物，能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的SV2A特異性結(jié)合。[11C]LEV是其放射性標記物，可用于PET成像，但對SV2A的親和力（Ki=2.5 μmol）較低，并且腦滲透緩慢，阻礙了其應(yīng)用發(fā)展[35]。[18F]UCB-H是一種新型配體，對人腦中的SV2A具有納摩爾親和力。與[11C]LEV成像原理不同，該示蹤劑是基于阻斷其與LEV結(jié)合而實現(xiàn)對SV2A成像的。研究發(fā)現(xiàn)，[18F]UCB-H在幾個皮質(zhì)區(qū)域（差異11%～18%）和丘腦（差異16%）中攝取顯著降低，其中在海馬體的差異最大（31%）[36]。[11C]UCB-J在非人靈長類動物和人類中均表現(xiàn)出比[18F]UCB-H更高的結(jié)合潛力和更大的動態(tài)范圍。體內(nèi)實驗表明，[11C]UCB-J具有較高的腦攝取和區(qū)域分布，在AD患者和認知正常的受試者中都具有良好的重現(xiàn)性，但11C較短的半衰期可能會限制其臨床應(yīng)用[37]。[18F]SDM-16是基于UCB-A分子支架開發(fā)的一種新型示蹤劑，在已發(fā)現(xiàn)的以SV2A為靶點的PET示蹤劑中具有非常高的SV2A結(jié)合親和力和代謝穩(wěn)定性[38]。盡管[18F]SDM-16可對SV2A進行可靠和靈敏的定量分析，但能否應(yīng)用于AD早期診斷還需進行深入研究。

突觸密度變化是許多神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的病理特征，與大腦中灰質(zhì)體積的喪失相比，突觸密度更能預(yù)測出患者的認知表現(xiàn)能力。因此，以SV2A為靶點的PET示蹤劑作為人腦中突觸密度的體內(nèi)生物標志物可能具有更大的潛力。然而，突觸密度的改變并不是AD的特異性指標，這在一定程度上限制了其作為診斷試劑的發(fā)展。

3 問題與展望

3.1 PET示蹤劑開發(fā)面臨的問題

隨著人口老齡化的加劇，AD發(fā)病率正逐年升高，給患者和社會帶來極大負擔。近年來，PET示蹤劑的研究推動了PET技術(shù)在AD早期診斷中的應(yīng)用，使其成為AD早期診斷中重要的輔助手段。但目前PET技術(shù)在示蹤劑開發(fā)和臨床應(yīng)用方面仍存在許多問題。

1）經(jīng)批準和有效支持體內(nèi)研究的示蹤劑數(shù)量較少，開發(fā)針對AD相關(guān)靶點的PET示蹤劑仍非常具有挑戰(zhàn)性。

2）已獲批的示蹤劑（如[18F]Florbetapir）在AD診斷中存在敏感性和特異性不足等問題。

3）神經(jīng)變性的發(fā)生原因以及AD發(fā)病機制均未明確，各類假說與疾病的相關(guān)性仍存在爭議。

4）對早期檢測出的異常健康受試者需要進行長期隨訪調(diào)查，目前能夠進行相關(guān)檢查的醫(yī)療機構(gòu)較少，獲取患者體內(nèi)生物標志物的信息較為困難。

3.2 PET示蹤劑研究展望

AD預(yù)防和治療的關(guān)鍵在于及時檢測到臨床癥狀出現(xiàn)前的神經(jīng)變性。未來，PET示蹤劑的相關(guān)研究應(yīng)重視以下3個方面。

1）神經(jīng)炎癥相關(guān)PET示蹤劑的開發(fā)

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性病變過程中影響作用較大，如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞異?；罨赡軐?dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失。二者增生已被證明與AD進展密切相關(guān)，因此針對神經(jīng)炎癥相關(guān)靶點的深入研究對于全面了解AD患者腦中蛋白異常堆積導(dǎo)致的神經(jīng)退化過程具有重要意義。

2）已有示蹤劑的進一步評估和優(yōu)化

隨著研究的不斷深入，許多證據(jù)表明最初頗有潛力的PET示蹤劑對于AD的診斷也具有一定局限性，這表明對已有示蹤劑開展全面系統(tǒng)的評估十分必要。

3）示蹤劑結(jié)果分析方法的規(guī)范化和標準化

許多示蹤劑未建立標準的數(shù)據(jù)分析方法，一些方法存在效用、最佳數(shù)據(jù)庫不明確等問題。數(shù)據(jù)分析會對檢測結(jié)果產(chǎn)生影響，因此迫切需要對分析方法進行規(guī)范化和標準化方面的研究。

此外，針對各類靶點的新型PET示蹤劑研究可能會有助于在AD早期診斷時與其他神經(jīng)退行性疾病進行區(qū)分，多示蹤劑聯(lián)用可以擴展AD分子靶標，提高對AD病理生理學的認識，這對推動AD早期診斷、監(jiān)測以及治療藥物的開發(fā)同樣具有廣泛而深遠的意義。

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責任編輯：張士瑩

基金項目：河北省科技計劃項目（17392605D）；國家自然科學基金（21877025）

第一作者簡介：劉文清（1983—），女，河北邢臺人，講師，博士，主要從事天然產(chǎn)物化學合成與抗腫瘤活性方面的研究。

通信作者：徐志棟，教授。E-mail：zdxu@hebust.edu.cn劉文清，劉明松，楊莎，等.PET示蹤劑在阿爾茨海默病早期診斷中的研究進展［J］.河北科技大學學報，2024，45（2）：181-188.LIU Wenqing，LIU Mingsong， YANG Sha，et al.Research progress of PET tracer in early diagnosis of Alzheimer′s disease［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2024，45（2）：181-188.