劉陽春 何依草 周大舜 張海松

基金項(xiàng)目：河北省引進(jìn)留學(xué)人員資助項(xiàng)目（C202110357）

作者單位：071000? ?保定，河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

通信作者：張海松，E-mail： xusz6409@163.com

【摘要】糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥中的一種，也是終末期腎病發(fā)生的主要原因。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞功能障礙以及代謝異常在糖尿病腎病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。越來越多證據(jù)表明脂肪因子網(wǎng)膜素-1（omentin-1）具有多種生物學(xué)效用，可以起到腎臟保護(hù)作用。在糖尿病腎病患者中，omentin-1水平普遍減低，導(dǎo)致其抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮以及足細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗等功能發(fā)生障礙，進(jìn)一步加重腎病的進(jìn)展。文章從omentin-1參與調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮細(xì)胞以及足細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗等方面進(jìn)行綜述，探討其在糖尿病腎病中的保護(hù)作用機(jī)制，為糖尿病腎病的診治研究提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】網(wǎng)膜素-1；糖尿病腎??；作用機(jī)制；氧化應(yīng)激；胰島素抵抗

Research progress in the protection mechanism of omentin-1 in diabetic nephropathy Liu Yangchun， He Yicao， Zhou Dashun， Zhang Haisong. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China

Corresponding author： Zhang Haisong， E-mail： xusz6409@163.com

【Abstract】Diabetic nephropathy is one of microvascular complications of diabetic nephropathy （DN） and the main cause of end-stage renal disease. Inflammation， oxidative stress， endothelial and podocyte dysfunction and metabolic abnormalities play critical roles in the pathogenesis of DN. Increasing evidence has demonstrated that omentin-1 exerts a variety of biological effects and can play a role in kidney protection. In DN patients， omentin-1 levels are generally reduced， which impairs anti-inflammation， anti-oxidative stress， endothelial cell and podocyte function and insulin resistance， and further aggravates the progression of nephropathy. In this article， the protection mechanism of omentin-1 in DN was illustrated from its role in the regulation of inflammation， oxidative stress， improvement of endothelial cell and podocyte function， and improvement of insulin resistance， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of DN.

【Key words】Omentin-1； Diabetic nephropathy； Mechanism； Oxidative stress； Insulin resistance

糖尿病腎?。―N）是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，同時(shí)也是終末期腎病的主要病因。隨著現(xiàn)代生活水平的提升，糖尿病的發(fā)病率不斷升高，DN的發(fā)病率也隨之逐年上升。2021年一項(xiàng)覆蓋世界97.3%的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：糖尿病導(dǎo)致的終末期腎衰竭事件的比例從2000年的22.1%增加至2015年的31.3%［1］。此外，DN占慢性腎臟?。–KD）傷殘調(diào)整生命年（DALYs）的30.7%，是任何原因的DALYs絕對數(shù)量最大貢獻(xiàn)者。據(jù)全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)顯示，截至2022年底，中國需要腎臟替代治療的CKD中，DN占21.1%，并且人數(shù)逐年上升［2］，給患者家庭和社會帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，目前DN的發(fā)病有多種病理生理機(jī)制參與，且各種機(jī)制之間相互作用，目前仍然沒有特效藥物可以治療DN。近年來相繼有研究報(bào)告，網(wǎng)膜素-1（omentin-1）能夠同時(shí)抑制炎癥、氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能以及保護(hù)足細(xì)胞、改善胰島素抵抗（IR），延緩DN的進(jìn)展，這為其成為DN的一種新型治療方向提供了研究基礎(chǔ)［3-5］。本文就omentin-1在DN中的保護(hù)作用機(jī)制做一綜述，希望能為DN未來的診斷、治療以及預(yù)防提供新的思路。

一、Omentin-1 的生物學(xué)功能

Omentin是由313個(gè)氨基酸組成的分泌性蛋白質(zhì)，氨基末端具有由16個(gè)氨基酸組成的高度疏水的蛋白質(zhì)分泌信號肽，其相對分子質(zhì)量為34 kDa ［6］。omentin在人體內(nèi)分布廣泛，大量存在于內(nèi)臟脂肪組織中，在心外膜脂肪、氣道杯狀細(xì)胞等也有表達(dá)。由于omentin是一種分泌蛋白，在人體血液中也存在，其質(zhì)量濃度正常水平約為100～800 ng/mL。

在體內(nèi)有兩種亞型即omentin-1和omentin-2。血液中主要以omentin-1為主，omentin-1也是目前研究最為廣泛的亞型。

Omentin-1可以通過與整合素受體結(jié)合來抑制巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡和促炎細(xì)胞因子表達(dá)，但在其他細(xì)胞中特異性受體目前尚未確定［7］。有研究顯示，omentin-1可以通過抑制核因子-κB（NF-κB）信號通路來抑制腎小球以及其他組織中的炎癥［8］。通過激活通路核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路，抑制氧化應(yīng)激［9］。通過促進(jìn)一氧化氮（NO）產(chǎn)生來改善內(nèi)皮功能、調(diào)整脂代謝改善足細(xì)胞功能以及改善IR［3， 10-11］。炎癥、氧化應(yīng)激、足細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、IR等病理機(jī)制均參與DN的發(fā)生、發(fā)展［12-13］。這表明omentin-1可能通過調(diào)節(jié)以上機(jī)制抑制DN的進(jìn)一步腎損傷。

二、Omentin-1 在DN中的保護(hù)作用機(jī)制

近年來，已有學(xué)者對DN與omentin-1的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)DN患者中omentin-1水平普遍下降，且與腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)［4］。Song等［14］報(bào)道，在DN小鼠中注入omentin-1后，血清肌酐下降，且腎小球肥大、腎小球基底膜增厚得以改善。一項(xiàng)探究腹膜透析患者預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，較高的血漿omentin-1水平與隨后2年的入院人數(shù)較少和住院時(shí)間較短相關(guān)［15］。類似地，一項(xiàng)關(guān)于腹膜透析患者的研究顯示，高水平omentin-1組的心腦不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于低水平組［5］。以上表明omentin-1可能是DN中的一種保護(hù)性因子，其水平降低預(yù)示著患者結(jié)局更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。但目前尚未明確omentin-1如何影響腎臟疾病。相關(guān)研究顯示，omentin-1可能是通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞以及足細(xì)胞、抗IR等減輕DN。

1. Omentin-1抗炎以及抗氧化

DN中，長期的高血糖以及生成的晚期糖基化終產(chǎn)物等因素，激活了多種炎癥信號通路，促進(jìn)趨化因子和細(xì)胞因子的生成，發(fā)生炎癥反應(yīng)，參與DN的進(jìn)展。其中促炎NF-κB信號通路與抗炎Nrf2通路起著關(guān)鍵作用［16］。

高血糖刺激多亞基IκB激酶（IKK）磷酸化為IκBα，隨后被泛素化和降解并且激活NF-κB，NF-κB釋放到細(xì)胞核中，與其結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合激活其轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)各種黏附因子［單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）］以及炎癥因子（TNF-α、IL-1 β）的釋放，從而促進(jìn)DN的發(fā)展。Ke等［17］在DN小鼠中發(fā)現(xiàn)，增加NF-κB表達(dá)，然后NF-κB被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)下游的TNF-α和IL-1β產(chǎn)生，共同介導(dǎo)足細(xì)胞損傷。DN小鼠的腎小管細(xì)胞中NF-κB活化的上游激酶A蛋白激酶1（ALPK1）、NF-κB表達(dá)增加，ALPK1可能通過NF-κB通路釋放炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)腎纖維化［18］。研究者發(fā)現(xiàn)，使用NF-κB抑制劑可以減輕DN大鼠中的病理變化如腎小球增生、系膜基質(zhì)增多，以及降低血清肌酐水平及減少尿蛋白的排泄［19］。所以如果能夠抑制NF-κB通路引發(fā)的炎癥反應(yīng)，就能部分延緩腎臟疾病進(jìn)展。Omentin-1通過多條信號通路抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，其中之一是通過抑制NF-κB通路實(shí)現(xiàn)的。Zhou等 ［8］發(fā)現(xiàn)，博來霉素可促進(jìn)原代腹膜巨噬細(xì)胞中NF-κB 的核移位，而加入omentin-1處理后核移位減少，同時(shí)還降低了MCP-1的表達(dá)。類似地，Wang 等［20］在暴露于內(nèi)毒素的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，omentin-1以劑量依賴性方式降低NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎作用。由此得出，omentin-1可以作為NF-κB抑制劑，通過抑制下游的一系列炎癥反應(yīng)來緩解腎臟的腎小球硬化以及小管纖維化。

氧化應(yīng)激可誘發(fā)炎癥，炎癥也可以加重氧化應(yīng)激，兩者相互作用，共同損傷腎臟。氧化應(yīng)激是指活性氧（ROS）的產(chǎn)生增加，氧化系統(tǒng)與抗氧化防御機(jī)制間的不平衡狀態(tài)。NF-κB可被活化的Nrf2抑制，Nrf2除了能夠抑制炎癥反應(yīng)外，還是抗氧化應(yīng)激的中心，在DN中發(fā)揮著保護(hù)作用。在病理?xiàng)l件刺激下，Nrf2與Keap1解偶聯(lián)，Nrf2轉(zhuǎn)移入核，在下游結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件，誘導(dǎo)抗氧化。同時(shí)Nrf2能減少IKK磷酸化，減少NF-κB激活，從而減輕炎癥反應(yīng)［21］。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷處理DN小鼠，激活DN小鼠被抑制的Nrf2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，保護(hù)腎臟免受損傷［22］。Omentin-1還可能通過激活Nrf2通路抑制炎癥。Tao等［9］在炎癥性腸病小鼠模型腹膜內(nèi)注射omentin-1后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)Nrf2水平升高，同時(shí)炎癥因子IL-1β、TNF-α以及ROS水平下降，抗氧化物谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的產(chǎn)生增加。另有證據(jù)表明加入omentin-1治療后，Nrf2的表達(dá)高于 DN組，且腎臟病理表現(xiàn)如腎小球肥大、腎小球基底膜增厚等均有改善［13］。以上證明了omentin-1部分通過調(diào)節(jié)Nrf2通路，促進(jìn)抗炎作用以及抑制氧化應(yīng)激保護(hù)腎臟。

因此， omentin-1可能通過抑制NF-κB通路以及激活Nrf2通路，抑制炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步減輕腎小球硬化以及腎臟纖維化，延緩腎臟受損。

2. Omentin-1改善內(nèi)皮細(xì)胞以及足細(xì)胞功能

DN的本質(zhì)是糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，內(nèi)皮細(xì)胞損傷在DN的發(fā)展起著關(guān)鍵作用。高血糖狀態(tài)、腎小球高濾過等因素增加內(nèi)皮細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，從而加速細(xì)胞的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成腎小球?yàn)V過膜的主要結(jié)構(gòu)，其破壞會導(dǎo)致濾過、通透性增加，增加了蛋白濾過；內(nèi)皮細(xì)胞受損后，其生成的血管舒張因子NO減少，且由于NO主要通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生，兩者相互促進(jìn)，NO產(chǎn)生和利用度減少會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［23］。Nishimura 等［24］發(fā)現(xiàn)，eNOS與載脂蛋白E基因敲除小鼠（DKO）相較于載脂蛋白E基因敲除小鼠（ApoEKO），DKO的腎損傷分子-1蛋白、腎纖維化相關(guān)基因mRNA表達(dá)較高，證實(shí)敲除eNOS基因會加速腎小管損傷、纖維化和腎臟的衰老，說明內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅造成結(jié)構(gòu)損傷，還影響了其功能，兩者共同加速腎臟疾病的進(jìn)展。因此，將改善內(nèi)皮細(xì)胞作為靶目標(biāo)，可以改善DN。研究證明，omentin-1可以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加NO的表達(dá)，并且改善后有助于延緩DN進(jìn)展。目前關(guān)于omentin-1保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的具體機(jī)制未完全闡明，可能是通過激活腺苷酸激活蛋白激酶/蛋白激酶B /eNOS（AMPK/AKT/eNOS）信號通路，恢復(fù)NO水平實(shí)現(xiàn)的。在野生型小鼠中，用生理濃度的omentin-1治療會使內(nèi)皮細(xì)胞分化增強(qiáng)、凋亡減少［10］。同時(shí)用omentin-1處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)AMPK、AKT和eNOS的表達(dá)和磷酸化增加，表明omentin-1通過激活A(yù)MPK/AKT/eNOS信號通路來改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。類似地，Liu等［25］也證明omentin-1通過激活A(yù)MPK/AKT/eNOS增加NO產(chǎn)生，防止高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙?？梢?，omentin-1通過增加NO產(chǎn)生來防止DN中血管內(nèi)皮障礙，防止腎臟功能障礙的進(jìn)一步惡化。

足細(xì)胞也是構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障的主要結(jié)構(gòu)，足細(xì)胞的丟失和損傷是DN的早期特征。炎癥、氧化應(yīng)激和脂代謝紊亂等參與了足細(xì)胞損傷，其中脂代謝紊亂在足細(xì)胞損傷中起著主要作用。DN患者通常合并有脂代謝紊亂，這無疑使DN陷于惡性循環(huán)。相關(guān)研究顯示，足細(xì)胞膜上表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1），能夠減少LDL，啟動膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程，減少足細(xì)胞膽固醇的蓄積［26］。研究發(fā)現(xiàn)高血糖可通過抑制ABCA1 表達(dá)，使膽固醇外排受損，促進(jìn)膽固醇積累，表明高血糖狀態(tài)會加重足細(xì)胞膽固醇的積累，從而引起足細(xì)胞功能紊亂、死亡，導(dǎo)致濾過屏障破壞，尿蛋白增多［27］。

上述研究表明，如果能夠保護(hù)足細(xì)胞免受脂質(zhì)累積引起的損傷，就可以有效改善DN。上調(diào)omentin-1的表達(dá)能夠促進(jìn)足細(xì)胞ABCA1的表達(dá)，減輕胞內(nèi)膽固醇沉積進(jìn)而改善足細(xì)胞功能，促進(jìn)骨架重構(gòu)，進(jìn)一步改善腎臟結(jié)構(gòu)與功能［3］。另外，有研究顯示omentin-1水平與HDL呈正相關(guān)，與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)［11］。上述研究提示omentin-1通過抑制脂質(zhì)在足細(xì)胞中的蓄積以及調(diào)節(jié)循環(huán)中的脂質(zhì)水平，減輕脂肪對腎臟的損傷。

3. Omentin-1改善IR

IR是由于肝臟、脂肪等胰島素靶組織對其不敏感而引起的一種病理過程，為DN患者常見代謝改變。研究顯示IR和腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，終末期腎病患者中幾乎普遍存在IR。IR可加劇腎小球的高濾過，并引起腎小球肥大，內(nèi)皮細(xì)胞破壞，導(dǎo)致濾過膜破壞，尿蛋白增加［28］。王玉等［29］研究發(fā)現(xiàn)，用黃蜀葵花總黃酮治療DN大鼠，不僅能改善血清肌酐、尿白蛋白、IR指數(shù)等指標(biāo)，而且能改善腎小球硬化以及足細(xì)胞損傷，說明抑制IR能有效抑制腎臟的進(jìn)一步損傷。Omentin-1已被證實(shí)可以改善IR，可通過直接或間接激活胰島素信號通路如腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰輔酶A羧化酶（AMPK/ACC）通路來改善IR。研究證明，omentin-1增加AMPK磷酸化，AMPK下游的ACC也以劑量依賴性方式磷酸化，最終增加脂肪酸氧化。同時(shí)omentin-1抑制AMPK的另一個(gè)下游靶點(diǎn)p70S6K的磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號通路增強(qiáng)，包括肌細(xì)胞中AKT磷酸化，AKT磷酸化后促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4向質(zhì)膜的易位，最后促進(jìn)葡萄糖攝取，抑制糖原合成［30］。另外omentin-1水平可上調(diào)脂聯(lián)素水平，脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后，激活 AMPK通路，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪酸氧化、葡萄糖攝取，使胰島素敏感性增加［31］。綜上所述，脂肪組織分泌的omentin-1通過直接或間接激活A(yù)MPK/ACC緩解IR，進(jìn)一步抑制DN的發(fā)生、發(fā)展。

三、Omentin-1在DN中的臨床應(yīng)用前景

提高omentin-1水平被認(rèn)為是改善DN的一種新方法，已有研究者將其作為DN治療的靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究。Miklankova等［32］研究表明，加入單不飽和脂肪酸有助于升高糖尿病前期模型大鼠的循環(huán)omentin-1水平，并且緩解慢性炎癥，提高胰島素敏感性。傳統(tǒng)的一線降糖藥物如二甲雙胍、新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑也被證明可以提高糖尿病患者循環(huán)omentin-1水平，改善胰島素敏感性。Chewcharat等［33］的一項(xiàng)薈萃分析表明，不飽和脂肪酸（Omega-3脂肪酸）可減少1型和2型糖尿病患者的尿蛋白量，且與安慰劑組相比較，Omega-3脂肪酸干預(yù)組的估計(jì)GFR較高。二甲雙胍作為AMPK活化劑可以減輕高血糖所致的腎損傷［34］。由此證明，GLP-1激動劑能夠預(yù)防大量白蛋白尿的發(fā)生和減緩腎損傷向終末期腎病進(jìn)展［35］。通過給予二甲雙胍以及GLP-1激動劑、調(diào)節(jié)飲食等可能有助于提升omentin-1水平，間接改善腎功能。提高omentin-1水平可能可以作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，研究和開發(fā)omentin-1的新型激動劑，改善DN患者的預(yù)后。

四、結(jié)語及展望

Omentin-1可通過抑制氧化應(yīng)激、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞功能，以及改善IR等機(jī)制抑制DN的發(fā)生、發(fā)展，從而降低DN患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，omentin-1水平在DN患者中普遍下降，提示其結(jié)局差、死亡風(fēng)險(xiǎn)高。因此，提升omentin-1水平有助于防止DN的發(fā)展和改善不良預(yù)后。盡管omentin-1在治療DN方面具有潛力，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)。部分藥物由于其存在的不良反應(yīng)和禁忌證限制了其在DN中的廣泛應(yīng)用。因此，未來的研究可以致力于開發(fā)omentin-1的新型激動劑來延緩腎臟的進(jìn)展。為更好地了解omentin-1在腎臟疾病中的作用機(jī)制，需要設(shè)計(jì)合理的臨床前研究，探究omentin-1與其他相關(guān)因子之間的相互作用，以及omentin-1對腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，為開發(fā)新的治療方法提供科學(xué)依據(jù)，為腎臟疾病提供新的治療思路。

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（收稿日期：2023-10-11）

（責(zé)任編輯：林燕薇）