李偉超 劉春遠(yuǎn) 高兆崴 趙峰

【摘要】 功能性便秘（FC）是一種原發(fā)并且持續(xù)性的便秘，是由各種因素引起的，如生活方式的改變、情緒低下、飲食方式不健康等。對(duì)于FC，目前的治療方法很多，但沒有一種方法能通用到所有病例，便秘的發(fā)生機(jī)制還不明確。最近的研究表明，腸道菌群與FC二者有著密不可分的聯(lián)系，腸道菌群紊亂可能促進(jìn)便秘的發(fā)生發(fā)展。而益生菌能促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡，從而達(dá)到對(duì)FC的治療作用。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究成果，介紹了腸道菌群的改變、便秘與菌群改變的相關(guān)機(jī)制、改善腸道菌群的常用方法及合生元的治療等方面，闡述腸道菌群失調(diào)與FC之間的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 功能性便秘 腸道菌群 合生元

Research Progress on Intestinal Flora Characteristics and Biostime Therapy in Patients with Functional Constipation/LI Weichao， LIU Chunyuan， GAO Zhaowei， ZHAO Feng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -179

[Abstract] Functional constipation （FC） is a primary and persistent form of constipation that is caused by a variety of factors， such as lifestyle changes， low mood， and an unhealthy diet. For FC， there are many treatment methods， but no one method can be universal to all cases， and the mechanism of constipation is not clear. Recent studies have shown that intestinal flora is closely related to FC， and intestinal flora disturbance may promote the occurrence and development of constipation. Probiotics can promote intestinal flora to restore balance， so as to achieve the therapeutic effect of FC. Based on the relevant research results at home and abroad， this paper introduces the changes of intestinal flora， the related mechanisms of constipation and microbial flora changes， the common methods to improve intestinal flora and the treatment of Biostime， and expounds the research progress on the relationship between intestinal flora disorders and FC.

[Key words] Functional constipation Intestinal flora Biostime

First-author's address： Department of Anorectal Surgery， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Yantai 264100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.040

功能性便秘（FC）屬于功能性腸病之一，發(fā)病無明顯的腸道及全身器質(zhì)性病變，其確切的病因目前仍知之甚少。其診斷主要依賴于患者在平常生活中排便時(shí)的感覺和臨床表現(xiàn)。目前FC的診斷依據(jù)是最新羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)C必須符合下述2點(diǎn)或2點(diǎn)以上：（1）超過1/4的排便存在費(fèi)力感；超過1/4的排便有不凈感；超過1/4的排便為塊狀便或硬便；超過1/4的排便有直腸、肛門梗阻感/阻塞感；超過1/4的排便需以手法幫助；每周自發(fā)排便不超過3次，癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，且近3個(gè)月持續(xù)存在；（2）不用瀉藥幾乎不排稀便；（3）且不符合腸易激綜合征（IBS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。相比于先前羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，羅馬Ⅳ對(duì)FC的診斷顯得更加科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)，治療方案也更加趨于合理、規(guī)范。大量的臨床研究表明，在治療FC患者的過程中，調(diào)節(jié)腸道菌群能有效改善FC患者的癥狀[2]。下文將系統(tǒng)地闡述FC患者腸道菌群特征及合生元治療的研究進(jìn)展。

1 FC概述

由于各種原因，慢性便秘（CC）在人群中的患病率逐年增高，在社區(qū)，成年人的平均患病率為15%。同樣，機(jī)體與細(xì)胞的衰老也會(huì)影響CC的發(fā)病率，其患病率隨人口老齡化趨勢而顯著升高，老年人生活在久坐的生活方式中，飲食中攝入的水和纖維較少，患病率更高（在60～101歲的人群中為33.5%）[3-4]。CC的病因很多，包括器質(zhì)性疾病、功能性疾病和藥物引起的便秘等，其中以FC最為常見[5]。FC是在日常生活中常見、有著代謝功能紊亂、無結(jié)構(gòu)異常與器質(zhì)性疾病，同時(shí)不屬于IBS；我國古代醫(yī)書中將其稱為腸結(jié)、大便難和后不利等多個(gè)名稱[6]。當(dāng)前社會(huì)發(fā)展節(jié)奏日益加快，“快餐”被當(dāng)代人們所接受，再加上人口老齡化成為全球不可避免的問題，便秘的患病率逐年增高，瀉藥的使用也在增加，現(xiàn)在已然變成制約民眾幸福生活的一個(gè)重要因素[7]；FC患者普遍存在的癥狀包括排便時(shí)困難、排便次數(shù)少和大便硬塊等。這種疾病盡管不是器質(zhì)性病變，然而由于其具有較高的發(fā)病頻率，容易反彈，會(huì)導(dǎo)致另一些疾病產(chǎn)生，研究表明FC可能與過敏性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，也可能導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，對(duì)民眾的生活造成了消極的影響[8-9]。黃素偉等[10]指出基本病因和病機(jī)包括氣血兩虧、抑或氣機(jī)阻滯、體內(nèi)津液虧少、熱盛傷津、寒凝引起腸道功能紊亂，使得腸道不通暢。發(fā)病的位置在大腸，與身體多個(gè)器官功能異常有一定的關(guān)聯(lián)；病性主要有實(shí)、熱、虛、寒四個(gè)方面。兒童FC可能與遺傳有關(guān)，也可能是每天飲食中纖維量不足、補(bǔ)充的液體不足和活動(dòng)量少導(dǎo)致的，憋尿行為可導(dǎo)致排便不協(xié)調(diào)、排便不完全、糞便嵌塞、溢便失禁及直腸感覺減退[11]。

2 腸道菌群改變

現(xiàn)有大量研究已經(jīng)表明，腸道菌群在防治FC的疾病發(fā)生規(guī)律和病理發(fā)展途徑中可以發(fā)揮很重要的作用。腸道細(xì)菌在日常中的某些代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素、短鏈脂肪酸等，能夠影響腸平滑肌收縮和腸蠕動(dòng)功能[12]。與健康人群相比，F(xiàn)C患者腸道中的正常厭氧菌體群（如乳酸菌、雙歧桿菌）的數(shù)目就相對(duì)有所減少，潛在于腸道內(nèi)的其他異常腸道致病菌（如擬桿菌屬）增加[13-14]。通過對(duì)便秘患者的腸道菌群研究，治療FC的方法也相對(duì)增多，Kubota等[15] 對(duì)60例FC兒童隨機(jī)分組進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，結(jié)果表明給患兒補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌能明顯改善便秘的癥狀。另外有對(duì)患者進(jìn)行腸道菌群移植治療FC，改變糞便微生物群組成，使α多樣性更高，達(dá)到預(yù)期療效[16]。近年來，一些新型非特異性培養(yǎng)的分子技術(shù)都已經(jīng)成功被科學(xué)家開發(fā)制造出來，包括熒光免疫印跡分析芯片、DNA檢測芯片、實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)（qPCR）芯片、變性梯度凝膠電泳（DGGE）芯片和高通量焦磷酸鹽測序[17]。新一代的高通量焦磷酸鹽測序的方法可以檢測到數(shù)量更豐富的微生物類群，可以快速確定到屬種的水平。Zhu等[18]做了一項(xiàng)研究，目的是探究FC兒童與正常兒童的腸道菌群異同，使用的檢測方法就是新一代高通量焦磷酸鹽測序。本研究試驗(yàn)首次采用了高通量焦磷酸鹽測序法，大大地提高了檢驗(yàn)數(shù)據(jù)來源的生物準(zhǔn)確性，但報(bào)告病例數(shù)迄今仍然相當(dāng)較少，而且?guī)缀鯖]有發(fā)現(xiàn)檢測分離到乳酸桿菌、尤氏桿菌病和腸桿菌結(jié)核等常見菌群。后來運(yùn)用高通量測序檢測腸道菌群逐漸流行，Jiang等[19]想探討Aricept能否影響到輕度阿爾茨海默病患者的腸道細(xì)菌的數(shù)量及豐度，使用高通量焦磷酸鹽的方法來檢測腸道中各類細(xì)菌的變化，其檢測結(jié)果相比其他方法來說更令人信服；也有科研人員通過高通量測序分析ESRD和CKD的患者腸道菌群變化[20]，其檢測結(jié)果相對(duì)讓人滿意。

3 便秘與菌群改變的機(jī)制探究

雙歧桿菌作為腸道中常見的有益菌，它能夠改善大便黏稠度、調(diào)控某些產(chǎn)物如短鏈脂肪酸的代謝，并且能夠把寡糖酵解成乳酸和醋酸，使腸道蠕動(dòng)更加順暢，讓糞便更容易到達(dá)肛門口完成排便[21-22]。然而，F(xiàn)C患者腸道菌群中雙歧桿菌明顯減少，這就使得糞便更難以排出體外。FC的成年人糞便樣本中雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量顯著減少，呼吸中的甲烷濃度也更高[23]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，甲烷可以通過抑制結(jié)腸平滑肌血管的強(qiáng)烈收縮，它減少了回腸和結(jié)腸的運(yùn)輸時(shí)間，引起慢速蠕動(dòng)通便作用導(dǎo)致了便秘[24]。很明顯，腸道菌群紊亂時(shí)，有菌群減少的同時(shí)，產(chǎn)生甲烷的菌屬會(huì)增多，加劇病情的發(fā)展。5-羥色胺（5-HT）是一種重要的膽堿能遞質(zhì)，它能改善腸道通透性，使腸道具有更高的滲透壓，水分增加，增加腸道的蠕動(dòng)能力。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它對(duì)5-HT有很高的親和力和轉(zhuǎn)運(yùn)功能。為探討腸道菌群失調(diào)促進(jìn)便秘的機(jī)制，F(xiàn)u等[25]以60只SPF小鼠為研究對(duì)象，結(jié)果表明，便秘發(fā)生后，腸道菌群多樣性降低，益生菌減少。腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致小鼠SERT表達(dá)水平升高，使5-HT含量降低，從而導(dǎo)致腸動(dòng)力改變，腸黏膜保護(hù)屏障破壞，最終導(dǎo)致便秘。另外，腦腸菌群軸的理念日益被人們所接受，腸道菌群是在神經(jīng)遞質(zhì)釋放和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）活動(dòng)中起重要作用，當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，會(huì)影響腸和腦神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，影響迷走神經(jīng)的活性，而精神系統(tǒng)的異常又影響腸道功能，從而使排便功能改變[26]。目前所探究的腸道菌群紊亂與FC的發(fā)生機(jī)制之間的關(guān)系還只是冰山一角，需要繼續(xù)探究。

4 改善腸道菌群的方法

長時(shí)間便秘會(huì)引起人體內(nèi)的腸道菌群紊亂，腸道菌群的失調(diào)又會(huì)反過來引起病情的加劇，人們逐漸認(rèn)識(shí)到了調(diào)節(jié)腸道菌群恢復(fù)平衡對(duì)于治療FC的重要性。目前的主要治療方法有：糞便微生物移植、飲食干預(yù)、口服益生菌或者益生元[27]。糞便微生物群移植是一種直接改變受者腸道菌群，使其成分正?；@得治療效益的方法。自2013年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)菌群移植用于治療復(fù)發(fā)性和難治性難辨梭菌感染以來，一直受到高度重視。從那時(shí)起，菌群移植的應(yīng)用范圍逐漸廣泛，被人們所認(rèn)知并探索應(yīng)用于臨床工作中。一篇2021年的報(bào)道顯示：糞便微生物群移植是治療慢傳輸型便秘的卓越臨床療法[28]。然而，這種方法對(duì)于醫(yī)務(wù)人員的技術(shù)操作要求較高，有腸道出血及其他并發(fā)癥，目前沒有普及到所有醫(yī)院中。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們對(duì)于飲食的要求也越來越高，“地中海飲食”是一種有利于健康的、清淡及富含營養(yǎng)的飲食方法，這種飲食結(jié)構(gòu)強(qiáng)調(diào)多吃蔬菜、水果、魚類、海鮮等，其次才是谷類食物，Ghosh等[29]探究了地中海飲食方式對(duì)于老年人腸道菌群的影響，結(jié)果顯示這種飲食方式能有效改善其健康狀況，相比于其他方法，飲食干預(yù)副作用更小，但這種方法往往療程較長，需要較長的時(shí)間才能體現(xiàn)出療效?？诜嫔蛞嫔獊砀纳颇c道菌群紊亂目前是應(yīng)用的較為廣泛的方法，無需很高的技術(shù)操作，也不需要長期服用才能見到成效，益生菌與益生元協(xié)同使用可能是調(diào)節(jié)腸道菌群組成和功能的一種有前景的治療方法[30]，現(xiàn)在市面上的益生菌粉種類也較多，大多還是以補(bǔ)充雙歧桿菌及乳酸菌為主。雖然改善腸道菌群的方法有很多，但人的腸道菌群多樣性及豐度更是難以想象，不同人失調(diào)的菌群也不一樣，因此，對(duì)于改善腸道菌群的治療方法還需要繼續(xù)探究，在臨床工作中，根據(jù)患者的病情選擇個(gè)體化的治療方法。

5 合生元治療

合生元是益生菌和益生元的合成化合物[31]，它具有協(xié)同作用，能夠促進(jìn)有益菌的活性，有效改進(jìn)排便困難的癥狀[32]，也可以為患者增加健康益處，減少腹瀉的可能性，改善其免疫系統(tǒng)[33]，并且抑制有害細(xì)菌的生長，在胃腸道內(nèi)創(chuàng)造一個(gè)相對(duì)良好的微環(huán)境。最新研究表明，花生四烯酸代謝隨著合生元的攝入而下調(diào)。此外，它抑制了血清中促炎細(xì)胞因子的水平，包括脂多糖（LPS）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。因此，食用合生元可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生和抑制炎癥反應(yīng)改善便秘[34]。女性便秘患者在使用雙歧桿菌和乳酸菌一個(gè)月后，每周自己排便的次數(shù)可以增加，提高了患者的臨床療效；而男性便秘患者在使用低聚果糖、鏈球菌和乳酸菌一個(gè)月后，排便次數(shù)可以提高[35]，效果更好。Bazzocchi等[36]給予FC患者服用合生元制劑，該制劑由多種益生菌和合生元組成，觀察8周后的治療效果，糞便排泄量迅速增加，達(dá)到臨床正常劑量水平，糞便轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間明顯減少。Waitzberg等[37]為研究合生元對(duì)FC患者的療效，使用低聚果糖、乳酸菌和雙歧桿菌有機(jī)組成一種合生元制劑，給予患者服用該合生元，療程為30余天，觀察并記錄患者的排便次數(shù)，發(fā)現(xiàn)由低聚果糖和益生菌搭配的合生元組對(duì)患者癥狀的改善更優(yōu)于單純使用益生菌組。以上兩項(xiàng)研究證實(shí)，與益生菌相比，合生元的治療效果很好。但正因?yàn)楹仙且嫔鸵嫔S機(jī)組合而成的，不同成分的益生元和益生菌組合起來其所能發(fā)揮的生物學(xué)作用也必不相同。所以目前對(duì)于其藥物組合選擇的方式、劑量范圍的合理選擇、個(gè)性化藥物定制面臨的法律問題及其遠(yuǎn)期治療的社會(huì)影響程度等課題仍將需要學(xué)者進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編輯：張爽）