脂降寧片聯(lián)合依洛尤單抗治療他汀不耐受高脂血癥的臨床研究

李哲，李響，崔兆國

1.大連大學附屬中山醫(yī)院 藥物臨床試驗機構辦公室，遼寧 大連 116001

2.大連大學附屬中山醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116001

3.大連大學附屬中山醫(yī)院 影像科，遼寧 大連 116001

高脂血癥是指血漿中脂質和脂蛋白水平異常，并由于脂肪代謝或運轉異常所導致的病癥，表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼而有之、低高密度脂蛋白血癥[1]。隨著生活、飲食結構條件的改善，以及過度的吸煙與飲酒，飲食結構失衡，其發(fā)病率也呈明顯逐年遞增[2]。并且高脂血癥的發(fā)病年齡也趨于年輕化，發(fā)病隱匿，臨床早期癥狀不明顯，難以自我察覺，嚴重危害患者健康，所以防治血脂異?？滩蝗菥?，在醫(yī)療過程中，往往使用他汀類藥物進行治療，部分患者身體出現(xiàn)不適癥狀[3]。中醫(yī)古籍中并沒有“高脂血癥”病名的記載，現(xiàn)今高脂血癥歸為“肥人”“脂濁”范疇，與中風、肥胖等疾病關系密切[4]。病位主要在肝、脾、腎三臟，病機以臟腑虛損為本，痰濁、瘀血、氣滯、濕熱為標，治以祛痰化濁、降脂行瘀，兼補肝脾腎之虛[5]。脂降寧片具有行氣散瘀和降脂活血的功效，能抑制脂肪組織細胞膜上的腺昔酸環(huán)化，減少脂肪細胞內環(huán)磷腺酐含量，從而達到降脂的目的[6]。依洛尤單抗是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑相結合的單克隆抗體藥物，對血脂具有降脂快速而平穩(wěn)的優(yōu)勢[7]。為此，本研究探討采用脂降寧片與依洛尤單抗治療他汀不耐受高脂血癥。

1 資料與方法

1.1 一般臨床情況

選取2021 年7 月—2023 年7 月大連大學附屬中山醫(yī)院收治的124 例他汀不耐受高脂血癥患者為研究對象，其中男71 例，女53 例；年齡41～72歲，平均年齡（58.75±12.35）歲；病程3.5～12.6年，平均病程（7.47±2.81）年；身體質量指數(shù)（BMI）（23.46±7.28）kg/m2；合并癥：高血壓53 例，糖尿病24 例，冠心病47 例。本研究經過大連大學附屬中山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查[(2020)倫審第(15)號]。

納入標準：（1）符合《中國成人血脂異常防治指南2016 年》[8]診斷標準；（2）近期未服用其他藥物進行降脂治療；（3）患者對他汀類藥物不耐受；（4）自愿參與試驗，簽訂知情同意。

排除標準：（1）血友病及凝血功能嚴重不全者；（2）對本研究藥物或其中成分過敏者；（3）近期使用糖皮質激素等能夠影響血脂的藥物患者；（4）患有免疫性疾病者；（5）屬于嚴重繼發(fā)性高脂血癥者及精神性疾病者。

1.2 藥物

依洛尤單抗注射液由Amgen Manufacturing,Limited（AML）生產，規(guī)格1 mL∶140 mg，產品批號202103026、202301019。脂降寧片由通化金愷威藥業(yè)有限公司生產，規(guī)格0.33 g/片，產品批號202106017、202304027。

1.3 分組及治療方法

依據(jù)用藥情況分為對照組（62 例）和治療組（62例），其中對照組男36 例，女26 例；年齡41～70歲，平均年齡（58.29±10.74）歲；病程3.5～11.9 年，平均病程（7.58±1.75）年；BMI（24.05±7.54）kg/m2；合并癥：高血壓27 例，糖尿病13 例，冠心病22例。治療組男35 例，女27 例；年齡43～72 歲，平均年齡（57.81±12.42）歲；病程4.9～12.6 年，平均病程（7.61±2.92）年；BMI（23.72±7.39）kg/m2；合并癥：高血壓26 例，糖尿病11 例，冠心病25 例。兩組患者性別、年齡、病程、BMI、合并癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組皮下注射依洛尤單抗注射液，140 mg/次，1 次/15 d；在對照組基礎上，治療組口服脂降寧片，4 片/次，3 次/d；兩組患者治療8 周觀察治療情況。

1.4 療效評價標準[9]

顯效：高血脂患者的頭暈、疲勞犯困癥狀基本消失，血脂含量恢復正常。有效：癥狀輕度腹痛、腿抽筋癥狀緩解明顯，血脂水平有所恢復。無效：上述癥狀幾乎未見改變，患者病情加重。

1.5 觀察指標

1.5.1 癥狀好轉時間 藥物干預后，分析高血脂癥患者頭暈、疲勞犯困、頭疼、眼花等癥狀好轉情況。

1.5.2 血脂水平 治療前后，對患者進行機體內血脂超高程度評估，使用美國飛利浦4600 型全自動血液分析儀對總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平進行測定，遵循試劑說明操作。

1.5.3 實驗室指標 抽取患者清晨空腹上肢靜脈血5 mL，離心10 min，-50 ℃冰箱待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法分析檢測P-選擇素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內皮素-1（ET-1）、白細胞介素-6（IL-6）水平，嚴格按照試劑盒說明執(zhí)行。

1.6 不良反應

藥物干預時期，分析比較頭痛、局部疼痛、蕁麻疹、皮疹的不良反應發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0 軟件處理，計數(shù)資料用χ2檢驗，以百分比表示；計量資料用t檢驗，以表示。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率為95.16%，明顯高于對照組（83.87%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀好轉時間比較

治療后，治療組頭暈、疲勞犯困、頭疼、眼花等癥狀好轉時間均明顯早于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀好轉時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time between two groups ()

表2 兩組癥狀好轉時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 兩組血脂水平比較

治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C 水平比治療前明顯降低，而HDL-C 水平明顯升高（P＜0.05），且治療組TC、TG、LDL-C 和HDL-C 水平明顯好于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組TC、TG、HDL-C 和LDL-C 水平比較（ ）Table 3 Comparison on TC,TG,HDL-C,and LDL-C between two groups ()

表3 兩組TC、TG、HDL-C 和LDL-C 水平比較（ ）Table 3 Comparison on TC,TG,HDL-C,and LDL-C between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清學比較

治療后，兩組患者血清ET-1、IL-6、P-選擇素、TNF-α 水平明顯降低（P＜0.05），且治療組患者ET-1、IL-6、P-選擇素、TNF-α 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清學水平比較（ ）Table 4 Comparison on serological levels between two groups ()

表4 兩組血清學水平比較（ ）Table 4 Comparison on serological levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應比較

治療后，對照組頭痛2 例，局部疼痛1 例，蕁麻疹1 例，皮疹1 例，不良反應發(fā)生率為8.06%；治療組頭痛1 例，蕁麻疹1 例，皮疹1 例，不良反應發(fā)生率為4.84%，兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 兩組不良反應比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

高脂血癥是一種發(fā)病原因較為復雜的內科常見慢性病，其發(fā)病率逐年增高，且該病易反復，能夠引起其他系列相關疾病。因經濟、社會壓力等因素，人們長期精神緊張或情緒壓抑，導致思慮過度，肝臟功能異常，影響全身氣機不能通暢調節(jié)，所攝入的營養(yǎng)物質在轉化的過程中發(fā)生異常紊亂[10]。過多的油脂堆積在體內，引發(fā)血脂升高，不僅給患者及家屬在精神和經濟上帶來沉重的負擔，嚴重影響患者的生活質量和降低生活幸福指數(shù)[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學中調節(jié)血脂類藥物種類較多，具有臨床運用研究廣泛與療效確切的特點。然而調脂藥物的不良反應也不可忽視，如導致轉氨酶及血清肌酸激酶升高、橫紋肌溶解等，尋求更合適安全有效的中藥治療方案更加重要[12]。中醫(yī)學認為該病屬“脂濁”范疇，《素問·通評虛實論》中記載：“氣滿發(fā)膩，甘肥貴人，則膏粱之族也”[13]。飲食所傷、情志失調、先天稟賦不足、勞逸失當?shù)?，導致臟腑氣化功能失司，氣血津液運化失常，形成本病的病理基礎[14]。脂降寧片由山楂、制何首烏、丹參、葛根、瓜蔞、決明子共6 味中藥及另加輔藥氯貝酸鋁、維生素C 組成的中成藥，諸藥合用具有抑制脂肪組中脂蛋白脂酶的合成和釋放，促進膽固醇排泄，使病情減的作用[15]。依洛尤單抗是PCSK9 抑制劑，能夠實現(xiàn)快速、高效、持久調脂的作用[16]。

本研究結果顯示，藥物干預后，與對照組比較，治療組頭暈、疲勞犯困、頭痛、眼花好轉時間均短于對照組；治療組的TC、TG、LDL-C 水低于對照組，HDL-C 水平高于對照組。說明同時應用脂降寧片與依洛尤單抗治療，可較快地改變高血脂癥狀，并促使低密度脂蛋白顯著降低，從而使高密度脂蛋白升高，患者整體機能得到較好的恢復。

本研究結果顯示，與對照組比較，治療組治療后的ET-1、IL-6、P-選擇素、TNF-α 水平均低于對照組。說明脂降寧片與依洛尤單抗聯(lián)合治療，能夠有效控制血脂，還能改善患者的血管內皮功能，從而降低血清膽固醇和三酰甘油水平，加速機體內血液的流通，促使整體癥狀達到快速好轉。ET-1 是內皮功能障礙的重要指標，其水平升高可提示血管內皮受損程度嚴重。IL-6 是炎癥介質因子，其水平升高可參與機體炎癥聚集，促進血管平滑肌細胞增殖，加速動脈硬化的進程[17]。P-選擇素與機體超重肥胖有關，其水平升高可誘導血脂高患者血液處于高凝狀態(tài)，且加重心血管病情的風險。TNF-α 屬促炎趨向因子，水平升高進一步激活內膜細胞，并誘導NF-κB 活性，增強高血脂患者炎癥反應狀態(tài)，促使病情加重[18]。

綜上所述，脂降寧片與依洛尤單抗協(xié)同治療，有效改善高血脂患者癥狀，機體內血脂含量得到較好調節(jié)，并降低體內炎性反應，且安全有效，值得借鑒與應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突