梁海，夏茹楠，狄潘潘，賈淑云，杜文杰*，王杰

1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 亳州 236800

2.蚌埠醫(yī)學(xué)院 公共基礎(chǔ)學(xué)院，安徽 蚌埠 233030

奧加伊妥珠單抗是一款抗體偶聯(lián)藥物，由靶向CD22 抗原的單克隆抗體與一種細(xì)胞毒制劑卡奇霉素偶聯(lián)而成[1]。CD22 是一種在急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者的癌細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面抗原[2]。當(dāng)奧加伊妥珠單抗與惡性B 細(xì)胞的CD22 抗原結(jié)合時(shí)，它會(huì)內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而釋放其自身攜帶的細(xì)胞毒制劑卡奇霉素，卡奇霉素是一種DNA 損傷劑，可激活誘導(dǎo)雙鏈DNA 斷裂，隨后引起腫瘤細(xì)胞周期停滯和凋亡性細(xì)胞死亡[3-4]。2017 年，奧加伊妥珠單抗先后在歐盟和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體急性B 淋巴細(xì)胞白血病[1]。臨床試驗(yàn)表明，在成人和兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病患者中，奧加伊妥珠單抗難治療有效率近60%，可提高患者的生存率[5-6]。奧加伊妥珠單抗臨床效果顯著，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致多種藥品不良事件，如血小板減少、中性粒細(xì)胞減少及靜脈阻塞性疾病等[7]。奧加伊妥珠單抗說明書中現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)全部來自臨床研究，但由于臨床研究涉及的患者有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，且用藥療程和觀察時(shí)間較短，因此難以發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)、罕見的不良事件。另外，奧加伊妥珠單抗在我國(guó)上市時(shí)間短，還處于新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)，國(guó)內(nèi)未有關(guān)于其安全性的研究。美國(guó)FDA 不良事件呈報(bào)系統(tǒng)（FAERS）屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，其公開提供FDA 關(guān)于藥品、治療性生物制品相關(guān)安全報(bào)告和個(gè)案安全報(bào)告的真實(shí)世界原始數(shù)據(jù)，可有助于研究者深入挖掘藥物警戒信息[8]?；诖?，本研究通過對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫中奧加伊妥珠單抗上市后的不良事件數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，以期為該藥臨床安全使用提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

本研究所用數(shù)據(jù)來自FAERS 數(shù)據(jù)庫（https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverseevent-reporting-system-faers/fda-adverse-event-reportingsystem-faers-public-dashboard）。

1.2 數(shù)據(jù)提取和篩選

以奧加伊妥珠單抗英文通用名“inotuzumab ozogamicin”和商品名“besponsa”為檢索詞進(jìn)行檢索，收集奧加伊妥珠單抗上市（2017 年8 月17 日）至2023 年12 月31 日的不良事件報(bào)告，剔除信息不全、重復(fù)及把產(chǎn)品儲(chǔ)存錯(cuò)誤作為不良事件的報(bào)告，選擇以奧加伊妥珠單抗為首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告。根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)開發(fā)的《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）（24.0 版）不良事件術(shù)語集中的首選術(shù)語（PT）和系統(tǒng)器官分類（SOC）對(duì)奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件進(jìn)行描述和分類。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

目前國(guó)內(nèi)外唯一用于識(shí)別不良事件的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)為比值失衡法（不相稱性測(cè)定），其中報(bào)告比值比法（ROR）、比例報(bào)告比值比法（PRR）和英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）的綜合標(biāo)準(zhǔn)法較為常用，該3 種方法均基于四格表法。其中PRR 在報(bào)告數(shù)較少的情況下易產(chǎn)生假陽性信號(hào)，因此本研究采用ROR 和MHRA 對(duì)奧加伊妥珠單抗不良事件信號(hào)進(jìn)行挖掘。信號(hào)判定標(biāo)準(zhǔn)為：ROR 病例報(bào)告數(shù)≥3，ROR 值的95%置信區(qū)間（CI）下限＞1；MHRA病例報(bào)告數(shù)≥3，PRR 值＞2，χ2值≥4。具體算法及閾值見表1、2。

表1 比值失衡測(cè)量法四格表Table 1 Four table of ratio imbalance measurement method

表2 ROR 和MHRA 的計(jì)算公式及相應(yīng)閾值Table 2 Calculation formulas and corresponding thresholds of ROR and MHRA

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告的基本特征

以2017 年8 月17 日—2023 年12 月31 日為檢索時(shí)限，共檢索到以奧加伊妥珠單抗首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告2 485 份，不良事件報(bào)告數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)（圖1）。不良事件報(bào)告涉及的患者以男性為主（49.74%），報(bào)告涉及患者的年齡多集中于18～64 歲（39.32%）；主要上報(bào)國(guó)家為美國(guó)（42.98%）、日本（10.99%）、法國(guó)（9.18%）、德國(guó)（7.48%）、意大利（6.80%），見表3。

圖1 奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件報(bào)告的年度分布Fig.1 Annual distribution of inotuzumab ozogamicin-related adverse event reports

表3 奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件報(bào)告的基本信息Table 3 Basic information about adverse event reports associated with inotuzumab ozogamicin

2.2 奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件報(bào)告例次及信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件報(bào)告例次數(shù)排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)見表4。由表4 可知，PT 以死亡、腫瘤進(jìn)展、靜脈閉塞性肝病及靜脈閉塞性疾病為主，其中死亡、腫瘤進(jìn)展、移植物抗宿主病及多器官功能障礙綜合征等PT 未收錄于藥品說明書。奧加伊妥珠單抗號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)見表5。由表5 可見，PT 以靜脈閉塞性疾病、靜脈閉塞性肝病、腫瘤復(fù)發(fā)、移植物抗宿主病以及脾梗塞等信號(hào)較強(qiáng)，其中腫瘤復(fù)發(fā)、脾梗塞及移植物抗宿主病等PT 未被藥品說明書收錄。

表5 奧加伊妥珠單抗信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 5 Top 20 risk signals of inotuzumab ozogamicin signal strength

2.3 奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件累及的SOC

采用ROR 和MHRA 雙重檢測(cè)共檢測(cè)到72 個(gè)陽性信號(hào)，依據(jù)MedDRA 對(duì)72 個(gè)ADE 信號(hào)進(jìn)行SOC 分類和排序，共涉及22 個(gè)SOC，見圖2。累計(jì)報(bào)告數(shù)較多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、感染及侵襲類疾病和血液及淋巴系統(tǒng)疾病。

圖2 奧加伊妥珠單抗相關(guān)陽性不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)累及的SOC 分布Fig.2 SOC distribution involved in positive adverse event risk signals associated with inotuzumab ozogamicin

3 討論

3.1 不良事件報(bào)告基本情況分析

經(jīng)整理和篩選，本研究最終收集2 485 份以奧加伊妥珠單抗首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告。從報(bào)告的年度分布來看，奧加伊妥珠單抗相關(guān)不良事件報(bào)告數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，說明奧加伊妥珠單抗的臨床應(yīng)用越來越廣泛，這也與其適應(yīng)證急性B 淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病率逐年上升有關(guān)[9-10]。報(bào)告以嚴(yán)重不良事件為主，可能是由于嚴(yán)重不良事件更易引起人們的關(guān)注和重視。患者以18～64 歲人群為主，但18 歲以下兒童占比也較高，這是由于該疾病是兒童期最常見的癌癥[11]。不良事件報(bào)告以美國(guó)為主，亞裔病例較少，可能是因?yàn)镕AERS 數(shù)據(jù)庫由美國(guó)FDA設(shè)立及奧加伊妥珠單抗較早在美國(guó)上市有關(guān)。

3.2 重點(diǎn)關(guān)注的不良事件信號(hào)分析

根據(jù)奧加伊妥珠單抗說明書，奧加伊妥珠單抗最常見（≥20%）的不良事件包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、感染、貧血、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥等。本研究結(jié)果與奧加伊妥珠單抗說明書基本一致，說明本次研究結(jié)果的可信度較高。共挖掘出72 個(gè)不良事件信號(hào)，涉及22 種SOC，反映出奧加伊妥珠單抗導(dǎo)致的不良事件可能累及全身多個(gè)系統(tǒng)，提示臨床在使用奧加伊妥珠單抗時(shí)應(yīng)全面監(jiān)測(cè)患者不良事件的發(fā)生情況，并及時(shí)實(shí)施干預(yù)措施。

本研究中死亡是發(fā)生頻次最高的PT，為重點(diǎn)關(guān)注的信號(hào)，推測(cè)可能與急性B 淋巴細(xì)胞白血病較高的死亡率有關(guān)。報(bào)道顯示，成人急性B 淋巴細(xì)胞白血病的5 年生存率僅為30%～40%[12]，而本次研究中的病例多為成年患者。老年急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者的死亡率則更高，且死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)而下降[13]。本研究中老年患者占20%以上，該年齡的患者對(duì)藥物的耐受性及預(yù)后更差，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也更高。另外，奧加伊妥珠單抗批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體急性B 淋巴細(xì)胞白血病，但無論是兒童還是成人復(fù)發(fā)性或難治性前體急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者，即使進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植，其死亡率仍居高不下[14-15]。在奧加伊妥珠單抗說明書的警示語中也明確指出，該藥物所致的肝臟毒性（包括肝小靜脈閉塞?。┖驮煅杉?xì)胞移植后非復(fù)發(fā)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。多項(xiàng)奧加伊妥珠單抗的臨床試驗(yàn)中均報(bào)道了死亡病例。在Kantarjian 等[16]開展的Ⅱ期試驗(yàn)中，報(bào)道了32 例死亡病例，其中2 例患者死于誘導(dǎo)治療，10 例死于感染，16 例死于疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，4 例死于靜脈閉塞性疾病。在1 項(xiàng)Ⅲ期研究中，有53 例（67.1%）患者在接受奧加伊妥珠單抗治療并進(jìn)行造血干細(xì)胞移植后死亡，其中20 例死亡原因被歸結(jié)為疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，6 例死亡原因?yàn)橹委熛嚓P(guān)毒性，余27 死亡病例歸因于感染、呼吸衰竭、心臟衰竭及移植物抗宿主病[17]。因此，死亡這一不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)不僅和急性B 淋巴細(xì)胞白血病有關(guān)，還與奧加伊妥珠單抗本身有關(guān)。提示臨床藥師在患者使用奧加伊妥珠單抗期間應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重點(diǎn)關(guān)注可能致死的不良事件。

經(jīng)ROR 和MHRA 分析可知，72 個(gè)PT 中信號(hào)強(qiáng)度排序第1 位的為靜脈閉塞性疾病，排名第2 位為靜脈閉塞性肝病，此類不良事件已載明于奧加伊妥珠單抗說明書，也是本研究重點(diǎn)關(guān)注的信號(hào)。肝靜脈閉塞性疾病也稱肝竇阻塞綜合征，臨床表現(xiàn)包括右上象限疼痛、黃疸、肝腫大和腹水，尤其是在造血干細(xì)胞移植后該病發(fā)病率會(huì)進(jìn)一步上升。嚴(yán)重靜脈閉塞性疾病通常以多器官功能衰竭為特征，死亡率大于80%[18]，因此靜脈閉塞性疾病是導(dǎo)致該藥死亡報(bào)告較多的原因之一。奧加伊妥珠單抗導(dǎo)致靜脈閉塞性疾病的機(jī)制未知，據(jù)報(bào)道可能與造血干細(xì)胞移植后使用環(huán)孢素、西羅莫司或甲氨蝶呤等免疫抑制劑有關(guān)，也可能是由于奧加伊妥珠單抗與肝竇狀內(nèi)皮細(xì)胞上的CD22 結(jié)合，誘導(dǎo)血管收縮和肝細(xì)胞壞死有關(guān)[19]。因此對(duì)于既往發(fā)生且存在持續(xù)性肝靜脈閉塞性疾病，以及患有嚴(yán)重的持續(xù)性肝病的患者禁止使用奧加伊妥珠單抗。

多器官衰竭是另一個(gè)值得重點(diǎn)關(guān)注的不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，可能與靜脈閉塞性疾病有關(guān)。由于靜脈閉塞性肝病是一種危及生命的造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥，且可迅速發(fā)展為多器官衰竭，因此該不良事件的發(fā)生與急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者行造血干細(xì)胞移植有關(guān)[20]。在1 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，58 例急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者經(jīng)奧加伊妥珠單抗治療和異基因造血干細(xì)胞移植的患者中，有17 例患者發(fā)生竇性梗阻綜合征或靜脈閉塞性疾病，其中53%的患者因發(fā)生多器官衰竭而死亡[21]。因此行造血干細(xì)胞移植的急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者在使用奧加伊妥珠單抗時(shí)應(yīng)注意多器官衰竭的早期識(shí)別和及時(shí)治療。

3.3 新發(fā)現(xiàn)不良事件信號(hào)分析

除死亡PT 外，本研究還發(fā)現(xiàn)多個(gè)奧加伊妥珠單抗說明書未載入的不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如腫瘤進(jìn)展、腫瘤復(fù)發(fā)、移植物抗宿主病、細(xì)胞因子釋放綜合征、體質(zhì)量增加、脾梗塞、出血性體質(zhì)、血栓性微血管病、肺泡出血等。

移植物抗宿主病雖報(bào)告例次較低，但信號(hào)強(qiáng)度較高，是本研究重點(diǎn)關(guān)注的新發(fā)現(xiàn)不良事件信號(hào)。該疾病是造血干細(xì)胞移植的主要并發(fā)癥，屬于免疫學(xué)疾病，會(huì)影響許多器官系統(tǒng)，包括胃腸道、肝臟、皮膚和肺等[22]。由于造血干細(xì)胞移植是急性B 淋巴細(xì)胞白血病緩解后鞏固強(qiáng)化治療的方案之一[23]，因此推測(cè)該疾病的發(fā)生主要與急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者行造血干細(xì)胞移植有關(guān)[24]，因而與奧加伊妥珠單抗治療無關(guān)，但仍需進(jìn)一步的研究以證實(shí)二者的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。

細(xì)胞因子釋放綜合征是腫瘤免疫治療中常見的免疫介導(dǎo)毒性[25]。細(xì)胞因子釋放綜合征表現(xiàn)為大量的B 細(xì)胞、T 細(xì)胞等淋巴細(xì)胞和或髓細(xì)胞被激活，進(jìn)而釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ 干擾素（INFγ）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性細(xì)胞因子[26]，特征包括低血壓、缺氧和/或器官功能障礙[25]，與過敏反應(yīng)臨床癥狀相似，二者難以區(qū)別。奧加伊妥珠單抗作為腫瘤免疫治療藥物，推測(cè)細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生與其作用機(jī)制有關(guān)。一般來說細(xì)胞因子釋放綜合征多發(fā)生于第1 次給藥后（首劑現(xiàn)象）[27]，因此，臨床首次給患者使用奧加伊妥珠單抗時(shí)應(yīng)注意細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生，并注意與過敏反應(yīng)區(qū)別。

出血性體質(zhì)、肺泡出血以及脾梗塞等不良事件在奧加伊妥珠單抗的臨床研究中較為罕見，個(gè)案報(bào)道也極少，發(fā)生機(jī)制不明，但由于其風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)較強(qiáng)，可能與奧加伊妥珠單抗有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，仍需臨床予以重點(diǎn)關(guān)注。

本研究中SOC 分類為良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）的PT 如腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤進(jìn)展及第二原發(fā)性惡性腫瘤的信號(hào)強(qiáng)度也較高。這可能是因?yàn)镕AERS 數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，任何人都可以上報(bào)各種不良事件，因此不可避免的會(huì)有非專業(yè)人員將疾病診斷作為不良事件上報(bào)。因此，上述PT 可能屬于疾病本身的病程進(jìn)展而不屬于新的不良事件，但具體情況還需臨床進(jìn)一步證實(shí)。

本研究基于美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫[28]，采用ROR與MHRA 相結(jié)合的不良事件信號(hào)挖掘方法，所得結(jié)果除奧加伊妥珠單抗說明書已載入的不良事件外，還挖掘出了移植物抗宿主病、死亡、脾梗塞、肺泡出血及細(xì)胞因子釋放綜合征等多種新的不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，在一定程度上彌補(bǔ)了奧加伊妥珠單抗臨床安全性研究的不足，也為臨床安全使用該藥提供了參考。建議臨床在使用奧加伊妥珠單抗過程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者肝功能及造血干細(xì)胞移植后并發(fā)癥發(fā)生情況，并及時(shí)予以干預(yù)，以保障患者用藥安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突