遲冬雨 綜述， 宋秀娟 審校

全世界每年約有1 370萬人發(fā)生卒中，這使其成為全球第二大致死原因和長期致殘的主要原因，其中80%以上是缺血性卒中［1］。缺血性卒中可由多種原因引起，根據(jù)TOAST分型，其病因主要分為：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞、小動脈閉塞、其他明確病因及未確定病因的卒中［2］。約有1/3的缺血性卒中經(jīng)過標準評估后沒有找到病因，這種卒中被定義為隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）［3］。由于隱源性卒中的臨床和神經(jīng)影像特征通常提示是遠處的栓塞源，而不是原位的腦小血管閉塞，故而，于2014年提出了不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）的概念［4］。ESUS占缺血性卒中的17%［5］，潛在的栓子來源包括動脈、心臟與靜脈等。本文主要討論不同類型栓子來源與ESUS的關聯(lián)，分析其機制、臨床特征等，以期能提高臨床醫(yī)師對其的認識，及早發(fā)現(xiàn)卒中的病因，并進行正確的防治工作。

1 CS與ESUS的概念

隱源性卒中（CS）是一種病因尚不明確的缺血性卒中亞型，約占所有缺血性卒中的1/3左右［3］。根據(jù)TOAST分型［2］標準，CS包括沒有明確機制的卒中、存在一個以上潛在機制的卒中，以及相關檢查不完全的卒中。因此，CS中包含其他不同類型的卒中患者。為了更方便臨床，2014年，Hart等［4］提出，大多數(shù)隱源性卒中是栓塞性的，其栓子可以來自二尖瓣、主動脈瓣或左心腔（心源性栓塞），來自大腦近端動脈或主動脈弓（動脈源性栓塞），也可以來自靜脈（反常栓塞）。基于此，引入了不明原因栓塞性卒中（ESUS）的概念。ESUS是指在頭部CT或MRI上有栓塞性或非腔隙性腦梗死的急性缺血性卒中，而不伴有同側(cè)顱外或顱內(nèi)血管狹窄＞50%，或沒有與急性缺血性卒中的主要風險相關的可識別的心源性栓塞源，如房顫或左心室血栓等［4］。大多數(shù)有隱源性卒中的患者都符合這一定義。

2 ESUS臨床特征和診斷

根據(jù)隱源性卒中/ESUS國際工作組提出的標準，ESUS被定義為在沒有下列情況下的非腔隙性腦梗死［4］：（1）顱外或顱內(nèi)動脈硬化導致缺血區(qū)動脈管腔狹窄≥50%；（2）主要或危險的心臟栓塞源，以及（3）任何其他少見的卒中原因（如大動脈炎、夾層、偏頭痛/血管痙攣、藥物濫用等）。因此，腦部計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）、12導聯(lián)心電圖、超聲心動圖、24 h或更長時間的心電監(jiān)測，以及顱內(nèi)外動脈血管成像等檢查，對于診斷ESUS至關重要。

從影像學上［6］，ESUS更類似于心源性或主動脈弓源的栓塞，可能同時累及左、右雙側(cè)或前、后循環(huán)。但與單純心源性栓塞不同的是，ESUS的病灶可能較小。因此，ESUS患者臨床神經(jīng)功能損害程度低于心源性栓塞，預后更好［7-9］。ESUS后卒中復發(fā)的平均風險約為每年4.5%［5］。此外，與非ESUS缺血性卒中患者相比，ESUS患者更年輕，更少受到傳統(tǒng)心血管危險因素的影響［5，7，10］。

ESUS患者除了臨床上癥狀性卒中的高發(fā)生率外，所謂的無癥狀缺血性損害（silent ischemic lesions，SILs）的發(fā)生率甚至更高。SILs可以通過腦成像，即計算機斷層掃描，或者磁共振成像（MRI）來檢測。在隱源性卒中后90 d，14.5%的患者報告了新的SILs［11］。SILs是卒中復發(fā)的獨立危險因素［12］。

3 不同病因的ESUS

腦栓塞的栓子來源是ESUS的基礎。栓子根據(jù)其來源的不同可主要分為：來源于供血動脈的栓子、心臟本身的栓子以及外周靜脈循環(huán)的栓子。一項對800名接受連續(xù)ESUS治療患者的大型多中心數(shù)據(jù)集的相關性分析表明，頸部或腦血管的非狹窄性大動脈疾病、PFO和房顫等病因，分別占患者的48.5%、21.3%和15.0%［13］。不同栓子的來源不同，其致病機制也相對不同。

3.1 來源于供血動脈的栓子 動脈-動脈的栓塞是缺血性卒中常見的病因。栓子主要源于動脈粥樣硬化斑塊的破裂或者繼發(fā)血栓的脫落。目前的卒中分類系統(tǒng)大多認為≥50%的管腔狹窄才能誘發(fā)大動脈疾?。?］。一些病例可能是大腦循環(huán)中的非狹窄性大動脈粥樣硬化斑塊脫落引起的動脈至動脈的栓塞，由于它們不會導致動脈管腔的明顯狹窄，因此無法識別。隨著時代的進展，先進的成像方法的出現(xiàn)使得越來越多的易損斑塊的證據(jù)被發(fā)現(xiàn)，這也意味著非狹窄性大動脈粥樣硬化與ESUS的因果關系得以被進一步發(fā)現(xiàn)和證實。斑塊內(nèi)出血、富含脂質(zhì)的壞死核、斑塊新生血管、斑塊厚度、斑塊體積和表面形態(tài)等可能揭示了動脈粥樣硬化的高危特征［14，15］。

越來越多的證據(jù)表明，來源于供血動脈的非狹窄性大動脈粥樣硬化的作用比最初認為的更大。在對Navise-ESUS試驗的探索性分析中，頸動脈斑塊在確診的缺血性卒中的同側(cè)比對側(cè)更常見（65%∶8%）［16］。在同一分析中，頸動脈狹窄在確診的缺血性卒中的同側(cè)比對側(cè)更常見（51%∶17%）［16］。一項相關研究的薈萃分析證實了這些結(jié)果，該分析顯示，在同側(cè)和對側(cè)頸動脈發(fā)現(xiàn)具有高風險特征的斑塊的優(yōu)勢比為5.5（95%CI2.5～12.0）［17］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，超聲檢測到的非狹窄頸動脈斑塊的存在與ESUS患者卵圓孔未閉呈負相關，提示非狹窄性頸動脈斑塊在ESUS中的獨立作用［18，19］。越來越多的證據(jù)表明，非狹窄性頸動脈斑塊在ESUS患者中同側(cè)比對側(cè)更常見，這支持了非狹窄性動脈粥樣硬化在ESUS中的重要病因作用。

3.2 來源于心臟本身的栓子 在ESUS最開始被提出時，認為房顫可能是這一隱源性卒中亞型中的主要原因。房顫是常見的心律失常類型，可以表現(xiàn)為永久性、持續(xù)性和陣發(fā)性。目前認為房顫相關卒中的主要機制：心房無序地顫動，使得心臟收縮功能障礙，心房血流無法完全被放出而淤滯在心房內(nèi)，易導致心房附壁血栓的形成，附壁血栓脫落形成的栓子隨血流進入腦血管引發(fā)腦卒中［20］。隨著現(xiàn)代植入式起搏器、除顫器和心臟監(jiān)測器的問世，這些設備可以對房性心律失常進行高敏感度、長期、持續(xù)的監(jiān)測，即使這些心律失常是無癥狀的并且非常短暫［21，23］。通過長期持續(xù)監(jiān)測，大約1/3的人可以檢測到持續(xù)幾分鐘到幾小時（一般認為＞6 min，＜24 h）的無癥狀心房顫動，這被稱為亞臨床房顫［21，22］。

大型隊列研究表明，房顫患者卒中的風險增加了4～5倍［24，25］。一項對只接受抗血小板治療的房顫患者的分析表明，在校正了其他臨床卒中危險因素后，永久性房顫患者卒中的風險明顯更高，其次是持續(xù)性房顫患者，然后是陣發(fā)性房顫患者［26］。即使是沒有臨床表現(xiàn)的亞臨床房顫也與卒中風險增加2.5倍相關［27］。ASSET研究招募了2 580例最近植入起搏器或除顫器、至少有1個卒中危險因素、沒有房顫病史的患者。在平均2.5年的隨訪期內(nèi)，在植入裝置后的前3個月內(nèi)，單次房顫發(fā)作持續(xù)≥6 min的患者發(fā)生卒中的風險增加了2.5倍［27］。

然而，在房顫實驗模型中看到的結(jié)構重構發(fā)生在至少1周的持續(xù)快速起搏之后［28］，因此，房顫引起的任何心房變化不太可能解釋單次6 min的房顫發(fā)作與卒中風險增加之間的聯(lián)系。房顫可能不是導致心房血栓栓塞癥的唯一原因。房顫常發(fā)生在心房異常的環(huán)境中，如內(nèi)皮功能障礙［29］、纖維化［30］、心肌細胞功能受損［31］、心腔擴張［32］、左心耳機械功能障礙［33］等。有研究發(fā)現(xiàn)，心房功能障礙的標志物與隱源性或栓塞性卒中有關，而與原位腦小血管閉塞無關，表明這些標志物是心房血栓栓塞癥的特定風險信號，而不是一般血管風險信號［34，35］。鈉尿肽前體A基因的純合子突變時，即使沒有房顫，這種疾病也會導致心房擴張、心房活動進行性喪失，最終導致心房停頓和血栓栓塞癥［36］。這些發(fā)現(xiàn)提示，不合并房顫的房性心臟病可能是ESUS的一種潛在致病機制，需要引起重視。

3.3 來源于外周靜脈循環(huán)的栓子 來自靜脈的栓子在患者存在心內(nèi)分流或者肺水平分流等情況時，可以從靜脈循環(huán)進入動脈循環(huán)，當這類栓子進入腦血管可導致腦栓塞。這種栓塞機制被稱為反常栓塞［37］。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是最常見的胎源性先天性心臟病，在普通成年人群中的患病率約為25%，在ESUS人群中患病率高達40%［38，39］。3項RCT試驗報告稱，在ESUS患者中，經(jīng)導管封堵PFO與藥物治療相比，卒中的復發(fā)率顯著減少［40］。這些針對PFO治療的獲益支持了一直以來的假說，即PFO可能是卒中的致病機制。反常栓塞被認為是PFO引起腦卒中的主要機制［41］。

由于PFO患病率較高，當ESUS合并PFO時，需對其因果關系進行全面的判斷和分析。Kent等［42］使用反常性栓塞風險量表（Risk of Paradoxical Embolism，RoPE）評分來識別PFO的存在是致病性的還是偶發(fā)性的。一般認為RoPE評分0～3分，幾乎不考慮PFO為卒中病因，RoPE評分＞6分認為其是PFO相關卒中［43］。此外，有研究顯示，具有高危解剖結(jié)構特征的PFO如：長隧道PFO、房間隔過度活動、咽鼓管瓣或Chiari's網(wǎng)、Valsalva動作時RLS較大、下腔靜脈（IVC）和PFO之間夾角較小等，與CS有獨立相關性［44］。2021年《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》提出了PFO相關卒中篩查的關鍵點包括：年齡＜55歲、CT/MRI顯示多發(fā)缺血性病灶高危PFO、臨床栓塞事件復發(fā)、DVT/PE病史或易栓癥、Valsalva動作相關血栓栓塞事件、呼吸睡眠暫停、長途旅行/靜止狀態(tài)下相關臨床事件、同時發(fā)生體循環(huán)/肺循環(huán)栓、RoPE評分＞6分者等，以確定哪些卒中與PFO有因果關系，評估PFO患者適宜的“個體化”治療［45］。

3.4 其他 除了心臟病及動脈疾病以外，全身性疾病也受到重視。如癌癥患者的卒中風險顯著增加，這種風險因癌癥分期和類型而異（例如，肺癌患者的風險最大）［46］。癌癥與卒中的聯(lián)系是由多種病理因素引起的，如高凝血癥、腫瘤栓塞、血管機械性壓迫、肉芽腫性心內(nèi)膜炎、貧血、放射治療、抗腫瘤治療的不良反應和其他［47］。此外，其他疾病包括偏頭痛、遺傳基因突變、自身免疫和風濕性疾病、血栓前狀態(tài)和高凝狀態(tài)等，都可能是ESUS的潛在病因［48］。

4 結(jié)論與展望

ESUS是一種特殊的卒中亞型，其包含了多種不同的潛在栓塞源，包括非狹窄性動脈粥樣硬化、未發(fā)現(xiàn)的陣發(fā)性房顫、房性心臟病、PFO以及其他相關病因。不同栓子來源不同，致病機制不同，其治療方案也相對不同。ESUS最佳二級預防仍然不明，來自隨機對照試驗的現(xiàn)有證據(jù)表明，抗凝治療（使用VKA或NOAC）相比于阿司匹林既不有效，也不安全［7，49］。對于ESUS患者需要進行徹底的檢查，比現(xiàn)行ESUS診斷標準要求更全面的診斷檢查，包括高分辨率血管成像、TEE和至少48 h Holter監(jiān)測等，可能有助于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)ESUS患者腦血栓的來源，并使治療方法個體化，降低卒中負擔。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：遲冬雨、宋秀娟負責設計論文框架、起草論文；遲冬雨負責論文修改；宋秀娟負責擬定寫作思路、指導撰寫論文并最后定稿。