張曼宇，范紅玲，翟文超

摘要分析咖啡因與心律失常的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述咖啡因與心律失常的相關(guān)性?？Х纫蚴强Х取⒉韬湍芰匡嬃系蕊嬈返闹匾煞?，在過去很長(zhǎng)時(shí)間里，由于咖啡因的有害作用廣為流傳，咖啡因多被認(rèn)為對(duì)人體有害，臨床多認(rèn)為咖啡因可能會(huì)引起或加重心律失常，有諸多學(xué)者做了流行病學(xué)研究及干預(yù)性研究試圖證實(shí)咖啡因?qū)π穆墒С５挠绊?，然而隨著研究的深入，大量研究結(jié)果表明咖啡因與心律失常的發(fā)生無顯著關(guān)系，甚至與心律失常的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

關(guān)鍵詞咖啡因；心律失常；作用機(jī)制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.014

咖啡因（1，3，7-三甲基黃嘌呤）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性生物堿，存在于多種植物中，例如咖啡豆、可可豆、茶葉、瓜拉那漿果和可樂果。近年來，人們對(duì)咖啡因的膳食攝入量已顯著增加，超過85%的美國成年人經(jīng)常攝入咖啡因，平均每日攝入量約為180 mg/d，大約相當(dāng)于兩杯咖啡中的咖啡因含量［1］，歐盟、加拿大、澳大利亞等已有人群膳食咖啡因的攝入量及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，而我國尚未對(duì)人群咖啡因的攝入情況進(jìn)行有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或提出安全攝入量建議。心律失常特別是心房顫動(dòng)的發(fā)病率很高，而咖啡因?qū)π穆墒С５挠绊懭匀皇且粋€(gè)有爭(zhēng)議的重要問題。臨床多認(rèn)為攝入咖啡因可能會(huì)引起或加重心律失常，但咖啡因引發(fā)心律失常的證據(jù)并不充分，大量臨床試驗(yàn)和Meta分析的結(jié)果表明，咖啡因與心律失常的發(fā)生無顯著關(guān)系，甚至咖啡因似乎會(huì)使心律失常減少。本研究綜述咖啡因?qū)π穆墒С５淖饔脵C(jī)制，評(píng)估咖啡因與各種心律失常風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1咖啡因在人體的吸收與代謝

咖啡因是世界上消費(fèi)最廣泛的生物活性物質(zhì)。它存在于許多膳食來源中，即茶、咖啡、可可飲料和巧克力以及能量飲料等［2-4］。詳見表1。研究表明，我國咖啡因攝入主要源于茶葉、可樂及咖啡，我國的咖啡消費(fèi)以速溶咖啡為主［2］?？Х纫蛟谌梭w吸收迅速，在15 min至2h達(dá)到峰值，擴(kuò)散全身，并跨越血腦屏障。咖啡因在成人體內(nèi)的半衰期一般為2.5～4.5 h，而新生兒代謝咖啡因的能力有限，半衰期約為80 h，5～6個(gè)月齡后，咖啡因血漿清除率為1～3 mL/（kg·min）［5-6］?？Х纫蛟诟闻K中由細(xì)胞色素P-450同工酶（CYP450）代謝，特別是CYP1A2［7］，咖啡因在攝入后在人體的吸收、分布、代謝和消除速度存在個(gè)體差異。其在人體的代謝與年齡、性別、肝病、吸煙、飲食及酒精、遺傳基因、CYP450誘導(dǎo)劑或抑制劑等相關(guān)［8］，且與習(xí)慣性攝入咖啡因的人群相比，未接觸過咖啡因的人對(duì)咖啡因的生理影響更敏感［9］。在健康成年人群中，每天攝入400 mg的咖啡因（相當(dāng)于每天6 mg/kg體重）可能不會(huì)引起毒副反應(yīng)［10］，但咖啡因血漿濃度為15 mg/L或更高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作和心律失常等嚴(yán)重毒性反應(yīng)，人體咖啡因濃度為80～100 mg/L可能危及生命，咖啡因中毒導(dǎo)致死亡的直接原因通常為心室顫動(dòng)［11］。

2咖啡因?qū)π穆墒С５目赡軝C(jī)制

目前，并沒有明確的關(guān)于咖啡因與心律失常之間的作用機(jī)制的闡釋。根據(jù)現(xiàn)有的研究，咖啡因促心律失常的作用可能是通過抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，促進(jìn)兒茶酚胺釋放來實(shí)現(xiàn)的［12］?？Х纫蜃鳛榧?xì)胞肌漿網(wǎng)雷諾丁受體激動(dòng)劑，可干擾興奮-收縮耦合，通過激活雷諾丁受體誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)更多釋放鈣離子，肌質(zhì)網(wǎng)對(duì)鈣的吸收減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加［12］，可能通過增強(qiáng)心房起搏細(xì)胞的自律性和去極化誘導(dǎo)觸發(fā)活性后誘導(dǎo)房性心律失常［13］；咖啡因可非特異性抑制磷酸二酯酶活性，減少環(huán)磷酸腺苷分解，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加，蛋白激酶A過度激活，導(dǎo)致蘭尼堿受體2復(fù)合物過度磷酸酯化，Ca2＋泄露，從而使得心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加［14］；研究表明，咖啡因可增加腎上腺素和去甲腎上腺素的血清濃度［15］，兒茶酚胺介導(dǎo)的β1-腎上腺素受體總量、結(jié)合能力和親和力的增加可能促進(jìn)交感神經(jīng)對(duì)心肌的刺激［16］，去甲腎上腺素釋放增加，多巴胺與受體結(jié)合增加，可導(dǎo)致心律失常發(fā)生［17］，然而這種急性擬交感神經(jīng)效應(yīng)需要非常高劑量的咖啡因，不太可能存在于日常含咖啡因食品中，且很快會(huì)出現(xiàn)耐受性，長(zhǎng)期攝入咖啡因不一定會(huì)引起心率、心電圖參數(shù)、心率變異性或心排血量的改變［18］。此外，室性心律失常發(fā)生也可能與刺激鈉鉀ATP酶膜蛋白，引起胞內(nèi)位點(diǎn)離子轉(zhuǎn)移，血漿鉀降低，從而導(dǎo)致膜電位不穩(wěn)定有關(guān)［16］，低鉀血癥導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等觸發(fā)活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)［19］。

咖啡因的抗心律失常特性可能通過拮抗腺苷受體實(shí)現(xiàn)。咖啡因一旦被吸收，將通過拮抗腺苷受體在體內(nèi)發(fā)揮多種作用，包括腺苷A1、A2A、A2B、A3受體［20］。腺苷可通過激活A(yù)1受體，降低竇房結(jié)的自發(fā)除極和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，使竇房結(jié)細(xì)胞自律性減慢，縮短心房組織的動(dòng)作電位，縮短心房不應(yīng)期；從而導(dǎo)致心動(dòng)過緩、竇性停搏或房室傳導(dǎo)阻滯［21］；腺苷可通過3種主要機(jī)制啟動(dòng)心房顫動(dòng)：興奮交感神經(jīng)；通過激活內(nèi)向整流鉀電流縮短心房不應(yīng)期，直接刺激肺靜脈組織［20］?？Х纫蚩筛?jìng)爭(zhēng)性拮抗腺苷受體，抑制交感神經(jīng)興奮，延長(zhǎng)左心房不應(yīng)期，減少肺靜脈異位搏動(dòng)，從而減少心房顫動(dòng)的發(fā)生。此外，咖啡因具有抗炎及抗氧化特性［6］，炎癥可通過促炎細(xì)胞因子和其他炎性因子引起并加劇心房結(jié)構(gòu)重塑，并增加心房顫動(dòng)基質(zhì)，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的持續(xù)和進(jìn)一步的炎癥［22］，咖啡因可發(fā)揮抗炎作用，從而減少心房顫動(dòng)發(fā)生［23］。

3咖啡因與心律失常的相關(guān)研究

心律失常主要是由心臟電傳導(dǎo)異常引起的心跳不規(guī)則、過快或過慢。心律失常有多種不同類型，主要類型包括：心房顫動(dòng)、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、傳導(dǎo)障礙、過早收縮、心室顫動(dòng)、心房撲動(dòng)［24］。超過80%的美國醫(yī)生建議存在心悸或心律失常的病人戒斷或減少咖啡因的攝入量［12］，有諸多學(xué)者針對(duì)咖啡因與心律失常相關(guān)性開展研究，試圖證實(shí)咖啡因與心律失常發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。

3.1咖啡因與房性心律失常

在一項(xiàng)對(duì)51例中重度心肌病病人進(jìn)行的雙盲交叉試驗(yàn)結(jié)果顯示，攝入500 mg咖啡因并不會(huì)導(dǎo)致房性或室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增高，急性攝入高劑量咖啡因不會(huì)在休息和癥狀限制性運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中引起慢性收縮期心力衰竭病人的心律失常［25］；一項(xiàng)I-STOP-Afib研究結(jié)果表明，從基于n-of-1參與者報(bào)告的心房顫動(dòng)觸發(fā)因素結(jié)果分析表明，并沒有證據(jù)表明咖啡因可觸發(fā)心房顫動(dòng)［26］；且有研究表明，咖啡因不會(huì)增加運(yùn)動(dòng)過程中的峰值心率［27］，咖啡因攝入量并不會(huì)影響運(yùn)動(dòng)后心率變異性恢復(fù)［28］。迄今為止，臨床研究未能顯示咖啡因會(huì)導(dǎo)致房性心律失常的發(fā)生或加重。大量流行病學(xué)研究表明，咖啡因并不會(huì)引起房性心律失常，甚至可能會(huì)降低房性心律失常發(fā)生可能。在一項(xiàng)由1 388名參與者組成的隊(duì)列研究中，24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果未能證明較高的咖啡因攝入量與心房或心室期前收縮之間存在任何關(guān)聯(lián)［29］。Conen等［30］對(duì)33 638名年齡超過45歲且基線時(shí)無心血管疾病和心房顫動(dòng)的女性進(jìn)行了平均14.4年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)咖啡因與心房顫動(dòng)事件風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。Richardson等［31］發(fā)現(xiàn)心肌梗死病史病人定期攝入咖啡因（平均每天攝入353 mg）可以改善心率變異性，增加副交感神經(jīng)活動(dòng)，但不會(huì)增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。弗雷明漢心臟研究所的一項(xiàng)4 526人參與的研究顯示，隨訪4年，未發(fā)現(xiàn)咖啡消費(fèi)與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)之間具有顯著關(guān)聯(lián)［32］。一項(xiàng)針對(duì)男性咖啡因消費(fèi)與心房顫動(dòng)關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，咖啡消費(fèi)量為每天1～3杯的男性患心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)較低［33］；在一項(xiàng)1 227例有癥狀的慢性心力衰竭病人的研究中發(fā)現(xiàn)，咖啡消費(fèi)≥3杯與較低的心房顫動(dòng)事件較低的心血管死亡率相關(guān)［34］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究分析了2006—2018年英國生物銀行的縱向數(shù)據(jù)，共納入386 258人調(diào)查咖啡因與心律失常風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明增加習(xí)慣性咖啡攝入量與心律失常的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，特別是對(duì)于心房顫動(dòng)和室上性心動(dòng)過速，且沒有證據(jù)表明咖啡因代謝的遺傳差異會(huì)改變這些關(guān)聯(lián)。孟德爾隨機(jī)化結(jié)果表明沒有任何證據(jù)證明咖啡攝入的增加與心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［23］。

有諸多學(xué)者通過Meta分析對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行系統(tǒng)科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析，并進(jìn)一步評(píng)估了其潛在的劑量-反應(yīng)關(guān)系。一項(xiàng)包含228 465名參與者、6項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的關(guān)于咖啡因攝入量和心房顫動(dòng)發(fā)病率的Meta分析，證明習(xí)慣性攝入咖啡因可能會(huì)降低心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，習(xí)慣性咖啡因攝入量每增加300 mg/d，心房顫動(dòng)的發(fā)生率降低6%［35］。在最近一項(xiàng)包括361 143名受試者的Meta分析中，研究者發(fā)現(xiàn)在排除中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究后，與最低類別相比，最高類別的咖啡因/咖啡消費(fèi)與新發(fā)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)［36］。一項(xiàng)結(jié)合2項(xiàng)研究結(jié)果的Meta分析顯示，與飲用＜3杯/月的參與者相比，1～7杯/周咖啡攝入量參與者的心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低了40%，且異質(zhì)性的證據(jù)［37］；一項(xiàng)納入了176 675名受試者的Meta分析結(jié)果證實(shí)，攝入咖啡因超過436 mg/d的病人心房顫動(dòng)發(fā)生率較低［38］；另有研究表明，所有水平的咖啡消費(fèi)與心血管疾病病人的心律失常風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，包括心房顫動(dòng)/撲動(dòng)［39］。

3.2咖啡因與室性心律失常

目前關(guān)于室性心律失常的相關(guān)研究較少，早期的研究結(jié)果傾向于咖啡因可能會(huì)誘發(fā)或加重室性心律失常的發(fā)生，1985年，一項(xiàng)關(guān)于室性期前收縮病人的中等劑量咖啡因（1 mg/kg半衰期）的電生理效應(yīng)的24 h研究發(fā)現(xiàn)，18例病人的室性異位搏動(dòng)頻率顯著增加［40］。1996年，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在以0.3 mg/（kg·min）或1.0 mg/（kg·min）的劑量連續(xù)輸注咖啡因，高劑量組出現(xiàn)室性異位起搏數(shù)量更多［41］；20世紀(jì)一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究報(bào)告稱，每天飲用9杯咖啡及以上的人群心室期前收縮頻率增加［42］。

隨著研究深入，一項(xiàng)基于7項(xiàng)人體干預(yù)研究數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，人類干預(yù)研究的數(shù)據(jù)并未顯示咖啡因?qū)κ倚云谇笆湛s發(fā)生有顯著影響［43］；最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，中等濃度的咖啡因?qū)T間期、不應(yīng)期影響不大，咖啡因治療后室性心律失常發(fā)作的次數(shù)沒有顯著增加，咖啡因引發(fā)室性心律失常具有劑量依賴性［19］。

此外，有研究表明攝入茶和咖啡，特別是中等劑量的茶和咖啡，對(duì)人體無害，甚至可能對(duì)一系列心血管疾病有益，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭和心律失常［44］，咖啡因引發(fā)室性心律失常具有劑量依賴性趨勢(shì)，咖啡攝入與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性關(guān)聯(lián)，適度飲用咖啡與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［10］，2021年歐洲心臟病年會(huì)一項(xiàng)納入了來自英國生物樣本庫中468 629名參與者的研究表明，每天適量飲用咖啡（0.5～3.0杯），能夠使心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低21%［45］；有研究中未觀察到心血管不良反應(yīng)的人體等效劑量是70 kg成年人單次攝入咖啡因260 mg，而觀察到最低不良反應(yīng)的劑量相當(dāng)于70 kg成年人單次攝入咖啡因770 mg［46］。

4小結(jié)與展望

通過總結(jié)已有的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前證據(jù)未表明每天攝入400 mg以內(nèi)的咖啡因會(huì)增加心律失常發(fā)生率，根據(jù)聯(lián)邦飲食指南，每天3～5杯8盎司的咖啡可以成為健康飲食的一部分，但這僅指純黑咖啡，拿鐵和瑪奇朵等咖啡飲料通常含有大量的奶精、糖等［47］。日常生活中攝入常規(guī)劑量咖啡因是相對(duì)安全的，甚至適度攝入咖啡因可能降低心律失常發(fā)生率，但咖啡因與心律失常發(fā)生的關(guān)系還未能被確切的機(jī)制所解釋，仍需更完善的研究加以驗(yàn)證。

從日常攝取咖啡因途徑來看，攝入咖啡因時(shí)往往伴隨其他物質(zhì)，例如咖啡和茶中的其他成分：綠原酸、類黃酮、類黑素及其他具有抗氧化特性的化合物等，這些物質(zhì)可能與咖啡因起協(xié)同作用；且當(dāng)前咖啡因消費(fèi)存在一些不良趨勢(shì)，能量飲料是常見的含咖啡因飲品，而酒精混合能量飲料可能會(huì)增加不良風(fēng)險(xiǎn)，飲用能量飲料后出現(xiàn)的心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過速、室性快速性心律失常、QTc間期延長(zhǎng)和Brugada綜合征均有報(bào)道，然而能量飲料中成分眾多，這些情況可能并非由咖啡因?qū)е?，不排除能量飲料中瓜拉那、葡糖醛酸?nèi)酯、育亨賓和麻黃等其他成分的影響［47］。因此，仍需大量研究來探討咖啡因與咖啡、茶、能量飲料中的其他成分及酒精之間的相互作用，為心律失常病人攝入咖啡因提供更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)于大多數(shù)人即使是心律失常病人或心律失常高風(fēng)險(xiǎn)人群，盡管沒有明確定義咖啡因危害的閾值，但每天400 mg以下的咖啡因攝入量似乎是安全的，甚至可能對(duì)心律失常具有保護(hù)作用；然而，雖然有研究表明咖啡因可能對(duì)惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)病人無害，由于沒有足夠的關(guān)于惡性心律失常病人攝入咖啡因的相關(guān)研究以支持咖啡因安全性的結(jié)論，僅能依靠較為局限的研究來推斷這些病人的預(yù)后，因此，在相關(guān)研究進(jìn)一步完善之前，仍要建議惡性心律失常病人及咖啡因敏感的心律失常高風(fēng)險(xiǎn)人群盡量避免攝入咖啡因。

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（收稿日期：2023-01-30）

（本文編輯王雅潔）