成人朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥靶向和免疫治療的研究進(jìn)展*

何慧，張敏，石琳娜，邵成澤，金洋亦泓，李雙雙，曾海，張為家

434000 湖北 荊州， 長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）又稱組織細(xì)胞增多癥，是一種罕見的系統(tǒng)性疾病，其特征是源自單核吞噬系統(tǒng)的細(xì)胞異常增生、分化和功能異常，可累及全身多種組織、器官［1］。LCH 多見于兒童，成人LCH的發(fā)病率較低，約為0.1～0.2/10 萬［2-3］。成人LCH 比較罕見，在臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)方面與兒童患者可能存在較大區(qū)別。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，成人LCH 也逐漸開始個(gè)體化治療，本文對成人LCH 的靶向治療、免疫治療等最新進(jìn)展作一綜述。

1 LCH 概述

LCH 可侵犯單一的組織器官，也可累及全身多部位、多臟器，其中骨、皮膚、肺是成人LCH 最常見受累部位［4-5］。根據(jù)累及病變范圍，LCH 分為兩種類型［1］：（1）累及單系統(tǒng)的LCH （single system LCH，SS-LCH）；（2）累及兩個(gè)或兩個(gè)以上器官的多系統(tǒng)LCH （multiple system LCH， MS-LCH）。MS-LCH 根據(jù)是否累及危險(xiǎn)器官分為低危組和高危組，低危組約占20%，受累器官包括皮膚、骨骼、淋巴結(jié)、肺、胸腺、消化道、內(nèi)分泌腺、口腔、眼、耳及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，患者預(yù)后較好；高危組約占80%，受累器官包括肝臟、脾臟及骨髓，患者死亡率較高［6］。目前，LCH的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與基因突變及免疫功能異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，約50%以上的LCH患者的組織中存在BRAFV600E 突變，而BRAF 野生型LCH 患者中33%～50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1突變或MAPK 信號通路中其他基因KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11突變，這些突變的基因共同導(dǎo)致RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信號通路持續(xù)活化［7］。此外，LCH 中還發(fā)現(xiàn)PICK1、PICK3R2、PICK3CA基因突變導(dǎo)致PI3K 信號通路的激活［8］。G-CSF、IFN-γ、TNF-α、IL-17 等炎癥因子的異常激活在LCH 的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用［9］。Tani 等［10］提出了朗格漢斯細(xì)胞惡性腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)Birbeck 顆粒，但臨床中很少應(yīng)用此檢查方法來確診。目前診斷主要依靠的免疫組織化學(xué)表達(dá)S-100 和 CD1a （+）。CD207 是一種朗格漢斯細(xì)胞特異性C 型凝集素的新型單克隆抗體，與Birbeck 顆粒的形成有關(guān)，其特異性高于朗格漢斯細(xì)胞中的CD1a。此外，部分組織也可表現(xiàn)為CD68（+）、Ki-67（+）等。LCH 的診斷依靠臨床、影像、病理三方面進(jìn)行綜合分析。

2 LCH 治療進(jìn)展

目前，對于成人LCH 患者的治療缺少規(guī)范的臨床隨機(jī)對照研究，多為病案報(bào)告或小樣本病例分析，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)指南［11］。成人LCH 治療根據(jù)病灶累及部位和危險(xiǎn)程度等進(jìn)行分層治療［12-13］。SS-LCH 患者采用局部治療可達(dá)到較高的緩解率，而MS-LCH多采用全身治療，除了經(jīng)典的化療方案，靶向治療、免疫治療以及造血干細(xì)胞移植也使成人LCH 患者顯著獲益。

2.1 SS-LCH 的治療

成人SS-LCH 大多通過手術(shù)治療可獲得完全緩解，孤立的皮膚結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)、骨病變和胃腸道LCH可手術(shù)根治性切除。若手術(shù)達(dá)到根治性切除，術(shù)后可無需進(jìn)行輔助治療［14］。對于手術(shù)后復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的單一病變，可考慮放射治療，成人低劑量10～20 Gy，單次劑量1～2 Gy 的照射，就能得到90%的緩解率［15］。若病變較大、伴有顱面部骨質(zhì)受累、或者累及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)高風(fēng)險(xiǎn)部位（如乳突、蝶骨、眶骨、斜坡和顳骨）的SS-LCH 患者，也應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性全身治療聯(lián)合局部治療［16］。值得一提的是，孤立性肺LCH 主要與吸煙有關(guān)，戒煙可以讓疾病得到明顯緩解［17-18］。

2.2 MS-LCH 的治療

2.2.1 全身化療 LCH 多采用髓系腫瘤的化療藥物如長春新堿、阿糖胞苷、依托泊苷、糖皮質(zhì)激素等?；煼桨赴? 周的長春花堿聯(lián)合潑尼松（VP）的強(qiáng)化治療，緩解的患者繼續(xù)化療直至完成12 個(gè)月的總治療時(shí)長［19］。研究報(bào)道VP 方案中加入環(huán)磷酰胺、依托泊苷（CEVP）可進(jìn)一步提高成人LCH 的緩解率（70%），然而毒副反應(yīng)也明顯增加［20］。一項(xiàng)甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷（MA）方案用于治療成人LCH 的前瞻性研究顯示，MA 治療有效率為88%，3 年疾病復(fù)發(fā)率為32% ， 與經(jīng)典 VP 方案以及強(qiáng)化 CEVP 方案相比，總復(fù)發(fā)率明顯降低［21］。對于耐藥或復(fù)發(fā)患者可選擇克拉屈濱、紫杉醇脂質(zhì)體、巰基嘌呤等二線方案［22-23］。目前唯一一項(xiàng)克拉屈濱治療LCH 的前瞻性研究顯示，克拉屈濱單藥有效率75%，中位PFS長達(dá)3年，然而15%患者出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱副反應(yīng)［24］。最新研究報(bào)道，吲哚美辛治療成人 LCH 的有效率為98%，但LCH 本質(zhì)是一種炎性髓系腫瘤，吲哚美辛的療效有待更多大規(guī)模的前瞻性臨床研究證實(shí)［25］。成人MS-LCH 患者化療后仍有30%出現(xiàn)疾病再激活，且化療藥物的副作用較大，因此需要探索新的治療策略［6］。

2.2.2 靶向治療 （1）針對BRAF基因。近年來靶向治療在成人LCH 患者中嶄露頭角，也成為大家的研究重點(diǎn)。50%以上的LCH 患者攜帶BRAFV600E 驅(qū)動基因突變，這提示BRAF 抑制劑是BRAFV600E 突變MS-LCH 患者的治療靶點(diǎn)［26］。目前已知的BRAF 抑制劑有維莫非尼（vemurafenib）和達(dá)拉非尼 （ dabrafenib）。一項(xiàng)開放、多隊(duì)列Ⅱ期臨研究（VEBASKET）納入了26 例接受維莫非尼治療的非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（Erdheim Chester disease，ECD）和 LCH 患者（ECD 22 例，LCH 4 例），2 年P(guān)FS 率為 86%，OS 為 96%，且 LCH 的療效優(yōu)于 ECD（1 例完全緩解，3 例部分緩解）［27］。然而，該研究中所有患者都經(jīng)歷至少1 次因不良事件導(dǎo)致藥物劑量降低或停藥，主要不良反應(yīng)為關(guān)節(jié)痛、皮疹、疲勞、惡心嘔吐胃腸道副反應(yīng)、QT 間期延長。另有一項(xiàng)單中心回顧性研究報(bào)道6 名攜帶BRAFV600E 突變的成人MS-LCH 患者，4 名患者接受了BRAF 抑制劑一線治療，2 名患者接受BRAF 抑制劑二線治療，其中維莫非尼和達(dá)拉非尼治療的患者各3 名，結(jié)果顯示1 名患者療效穩(wěn)定，其余5 名患者均達(dá)到了部分緩解，甚至完全緩解，該項(xiàng)研究還表明達(dá)拉非尼的耐受性好于維莫非尼，因?yàn)榻邮苓_(dá)拉非尼治療的患者沒有出現(xiàn)停藥或減量［28］。 BRAF 抑制劑治療成人MSLCH 大多為小樣本研究及個(gè)案報(bào)道，期待未來更多的的前瞻性研究探索BRAF 抑制劑的療效、安全性、最佳治療時(shí)間及聯(lián)合治療方案等，為BRAF 抑制劑的臨床應(yīng)用提供更高級別的證據(jù)；（2）針對MAPK 通路。LCH 的治療中，抑制MAPK 信號的異常激活，進(jìn)而抑制LCH 細(xì)胞的生長和增殖；抑制BRAF V600E及MEK 進(jìn)而抑制MAPK 信號的激活，已經(jīng)顯示出潛在的臨床治療效果。目前陸續(xù)報(bào)道了MEK 抑制劑治療成人LCH 的成功案例。Lin 等［29］報(bào)道1 名攜帶BRAF N486_P490del 罕見突變的53 歲女性MSLCH 患者，接受了低劑量MEK 抑制劑曲美替尼治療后療效顯著，幾乎所有病灶包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶得到了迅速緩解。Awada 等［30］報(bào)道， 應(yīng)用BRAF與 MEK 抑制劑聯(lián)合雙重阻斷 MAPK 途徑，他們成功治愈1 例VP 方案耐藥的BRAFV600E 突變成人MS-LCH 患者，但中斷治療會導(dǎo)致疾病快速復(fù)發(fā)，再次重新開始治療仍然有效。綜上，MEK 抑制劑以及其他RAS/MAPK 途徑抑制劑，是治療高危或難治性成人MS-LCH 患者的有效方法；（3）酪氨酸激酶抑制劑。伊馬替尼阻斷BCR/ABL 蛋白中ATP 的結(jié)合位點(diǎn)，也是血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和KIT（CD117）激酶抑制劑，可抑制CD34 祖細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞。據(jù)研究報(bào)道BRAF 野生型LCH 患者中KIT 突變率高達(dá)57.1%（4/7），這提示KIT 抑制劑有望為BRAF 野生型LCH 患者的治療開辟新的道路［31］。Montella 等［32］報(bào)道的TETimaX 研究，采用免疫組化檢測10 例LCH 患者中PDGFRβ強(qiáng)表達(dá)者占40%（4/10），共入組5 例多線治療后耐藥的成人MS-LCH 患者進(jìn)行伊馬替尼治療，疾病控制率為80%（4/5），其中2 例患者疾病得到完全緩解，疾病得到長期控制。另有個(gè)案報(bào)道伊馬替尼成功治療難治性中樞受累的MS-LCH 患者［33］。這些結(jié)果表明KIT抑制劑伊馬替尼在復(fù)發(fā)難治的BRAF 野生型MSLCH 中具有潛在的價(jià)值；（4）Notch 抑制劑。最新研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)分析LCH 的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)除MAPK 信號通路之外，Notch 基因介導(dǎo)的多譜系樹突狀細(xì)胞之間的協(xié)同作用在LCH 的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)阻斷Notch通路，能抑制朗格漢斯腫瘤細(xì)胞的生長［34］。雖然該研究僅在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了Notch 抑制劑的作用，但無疑為LCH 的靶向治療提供了新的治療思路。

2.2.3 免疫治療 （1）TNF-a 抑制劑沙利度胺。近年來免疫治療對于復(fù)發(fā)/難治性 LCH 患者，尤其是有風(fēng)險(xiǎn)器官受累的患者可能是一種有效且安全的治療方案。目前有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TNF-a 抑制劑在成人LCH 表現(xiàn)出較好的療效。一項(xiàng)單中心、單臂、2 期研究［35］招募了32 名診斷為復(fù)發(fā)、難治性LCH 的患者，予以TCD（沙利度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松）給藥12 周期，隨后使用沙利度胺維持治療12 個(gè)月，總緩解率為87.5%，其中18 例（56.3%）達(dá)到完全緩解，10 例（31.3%）達(dá)到部分緩解。另一項(xiàng)研究顯示［36］，一名 57 歲女性LCH 患者，有腹股溝淋巴結(jié)、肛周皮膚及下丘腦-垂體軸受累，使用用沙利度胺聯(lián)合去氨加壓素治療，皮損在2 個(gè)月內(nèi)消退，在接下來的24 個(gè)月的持續(xù)治療中，腦部受累保持穩(wěn)定，皮損沒有復(fù)發(fā)。綜上所述，TNF-a 抑制劑，是治療復(fù)發(fā)難治性及多系統(tǒng)受累的LCH 患者的有效方法；（2）針對CD1a。CD1a 是朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥中一個(gè)重要的免疫抗原，新興療法包括使用針對朗格漢斯細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的 CD1a 或 CD52 表位的單克隆抗體。針對這些細(xì)胞因子的特異性療法尚未成熟，但這些細(xì)胞因子顯然對LCH 細(xì)胞異常增殖至關(guān)重要［37］。

3 總 結(jié)

成人LCH 是一種罕見的炎性腫瘤疾病，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型、風(fēng)險(xiǎn)分層制定個(gè)體化治療方案，治療目標(biāo)是降低死亡率，預(yù)防再激活和減少后遺癥。局部治療、全身化療是成人LCH 常用的治療策略，針對多器官受累的高危或難治性成人LCH 患者，新型靶向治療、免疫治療是研究的突破點(diǎn)。期待更多針對成人LCH 的前瞻性研究，探索最佳治療方案，以提高本病治愈率，使更多的患者受益。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。