干擾hsa_circ_0013958/miR-637對(duì)人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響

林顏 阮樹斌 陳曉東 楊榮華 王婧薷 林澤鵬 信琪

[摘要]目的：探討環(huán)狀RNA（circular RNA， circRNA）hsa_circ_0013958對(duì)人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（Human keloid fibroblast， HKF）增殖、遷移、侵襲的影響及分子機(jī)制。方法：將人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞分為si-NC組、si-hsa_circ_0013958組、miR-NC組、miR-637組、si-hsa_circ_0013958+anti-miR-NC組和si-hsa_circ_0013958+anti-miR-637組。實(shí)時(shí)熒光定量PCR（Real time quantitative polymerase chain reaction， RT-qPCR）試劑盒檢測(cè)hsa_circ_0013958、miR-637表達(dá)；四甲基偶氮唑鹽（Methyl thiazolyl tetrazolium， MTT）比色法檢測(cè)細(xì)胞存活率；平板克隆實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞集落形成數(shù)；Transwell檢測(cè)細(xì)胞遷移和侵襲能力；雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)檢測(cè)hsa_circ_0013958和miR-637的靶向關(guān)系。結(jié)果：瘢痕疙瘩組織中hsa_circ_0013958表達(dá)水平較正常皮膚組織升高，miR-637表達(dá)水平降低（P＜0.05）。干擾hsa_circ_0013958表達(dá)或過表達(dá)miR-637后，HKF細(xì)胞存活率、集落形成數(shù)以及遷移、侵襲細(xì)胞數(shù)均降低（P＜0.05）。hsa_circ_0013958和miR-637有靶向調(diào)控關(guān)系；抑制miR-637表達(dá)逆轉(zhuǎn)了干擾hsa_circ_0013958對(duì)HKF增殖、遷移侵襲的影響。結(jié)論：干擾hsa_circ_0013958通過調(diào)控miR-637抑制人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

[關(guān)鍵詞]hsa_circ_0013958；miR-637；瘢痕疙瘩；成纖維細(xì)胞；增殖；遷移；侵襲

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）04-0054-05

Effect of Interference hsa_circ_0013958/miR-637 on the Proliferation， Migration and Invasion of Human Keloid Fibroblasts

LIN Yan， RUAN Shubin， CHEN Xiaodong， YANG Ronghua， WANG Jingru， LIN Zepeng， XIN Qi

（Department? of Burn Plastic Wound Repair Surgery， the First People's Hospital of Foshan， Foshan 528000， Guangdong， China）

Abstract： Objective? To explore the effect of circular RNA （circRNA） hsa_circ_0013958 on the proliferation， migration and invasion of human keloid fibroblasts and its molecular mechanism. Methods? Human keloid fibroblasts HKF were divided into si-NC group， si-hsa_circ_0013958 group， miR-NC group， miR-637 group， si-hsa_circ_0013958+anti-miR-NC group， si-hsa_circ_0013958+anti-miR-637 group. Expression levels of hsa_circ_0013958 and miR-637 were detected by Real time quantitative polymerase chain reaction （RT-qPCR）. Cell viability was assayed by Methyl thiazolyl tetrazolium （MTT） method， cell colony formation was detected by plate cloning test， cell migration and invasion ability was detected by transwell method， the targeting relationship between hsa_circ_0013958 and miR-637 was detected by dual luciferase reporter experiment. Results? Compared with normal skin tissues， the expression level of hsa_circ_0013958 were elevated in keloid tissue， and the expression of miR-637 was decreased （P＜0.05）. After interference with hsa_circ_0013958 expression or overexpression of miR-637， the survival rate， colony forming number， migration and invasion of HKF cells were decreased （P＜0.05）. Hsa_circ_0013958 has a targeted regulatory relationship with miR-637， inhibition of miR-637 expression reversed the effect of interference with hsa_circ_0013958 on the proliferation， migration and invasion of HKF. Conclusion? Interference with hsa_circ_0013958 may inhibit the proliferation， migration and invasion of human keloid fibroblasts by regulating miR-637.

Key words： hsa_circ_0013958; miR-637; keloids; fibroblasts; proliferation; migration; invasion

瘢痕疙瘩是指皮膚創(chuàng)傷后結(jié)締組織過度增生和透明性變而形成的瘢痕過度增生性皮膚良性腫瘤，其主要由成纖維細(xì)胞所致的膠原過量合成和沉積所產(chǎn)生；其向周圍組織侵襲和移行的特性類似于惡性腫瘤的生長(zhǎng)模式，因此抑制成纖維細(xì)胞的增殖及侵襲是預(yù)防瘢痕的有效方法[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)circRNA在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)理中扮演關(guān)鍵角色，可作為瘢痕疙瘩的生物標(biāo)記，研究circRNA可為增生性瘢痕的治療提供新的思路和方向[3]。研究報(bào)道肺腺癌、卵巢癌細(xì)胞、組織中hsa_circ_0013958高表達(dá)；且其促進(jìn)了肺腺癌、卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，circ_0013958在卵巢癌患者體內(nèi)高表達(dá)，與患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系；下調(diào)hsa_circ_0013958表達(dá)可有效抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[6]。然而hsa_circ_0013958在瘢痕疙瘩中作用及其對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖、遷移侵襲的影響也尚不清楚。微小RNA（microRNA， miRNA）在調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。研究報(bào)道m(xù)iR-637的上調(diào)通過靶向調(diào)控Smad3抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[8]。miR-637通過調(diào)控AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1（AKT serine/threonine kinase 1， AKT1）抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲[9]。因此，本實(shí)驗(yàn)旨在研究hsa_circ_0013958對(duì)人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響及其與miR-637的關(guān)系。

1? 材料和方法

1.1 組織標(biāo)本來源：選取2016年1月-2020年1月筆者醫(yī)院收治的33例瘢痕疙瘩患者的瘢痕疙瘩組織，以同一患者手術(shù)取皮修剪后的剩余正常皮膚組織作自身對(duì)照?；颊邔?duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意，且實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)筆者醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)為20151224L3。

1.2 主要試劑、材料：人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（HKF）（上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司）；Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基（Dulbecco's minimum essential medium， DMEM）（北京杰輝博高生物技術(shù)有限公司）；Trizol試劑（日本Takara公司）；RT-qPCR試劑盒（上海滬崢生物科技有限公司）；MTT試劑盒（北京索萊寶科技有限公司）；聚碳酸酯膜細(xì)胞培養(yǎng)（Transwell）小室（美國(guó)BD公司）；蛋白提取試劑盒（上海科拉曼試劑有限公司）；雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司）。靶向hsa_circ_0013958的小干擾RNA（siRNA，si-hsa_circ_0013958，正義5＇-CCGAAACCAUAUUCUCCUUTT-3＇和反義5＇-AAGGAGAAUAUGGUUUCGGTT-3＇）及siRNA陰性對(duì)照（si-NC，正義5＇-UUCUUCGAACGUGUCACGUTT-3＇和反義5＇-ACGUGACACGUUCGGAGAATT-3＇）購(gòu)自上海GenePharma公司。miR-637模擬物（mimic，有義，5＇-ACUGGGGGCUUUCGGGCUCUGCGU-3，反義，5＇-GCAGAGCCCGAAAGCCCCCAGUUUUU-3＇）及其陰性對(duì)照（miR-NC，有義，5＇-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3＇，反義，5＇-ACGUGA CACGUUCGGAGAATT-3＇），miR-637抑制劑（anti-miR-637，5＇-ACGCAGAGCCCGAAAGCCCCCCAGU-3＇）及其陰性對(duì)照anti-miR-NC（5＇-CAGUACUUUUGUGUAGUCAA-3＇）購(gòu)自廣州RiboBio公司。

1.3 方法

1.3.1 細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染與分組：將人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞HKF培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基，待細(xì)胞生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期，按5.0×105個(gè)/孔接種至96孔板。將上述細(xì)胞分為si-NC組（轉(zhuǎn)染si-NC）、si-hsa_circ_0013958組（轉(zhuǎn)染si-hsa_circ_0013958）、miR-NC組（轉(zhuǎn)染miR-NC）、miR-637組（轉(zhuǎn)染miR-637）、si-hsa_circ_0013958+anti-miR-NC組（共轉(zhuǎn)染si-hsa_circ_0013958和anti-miR-NC）和si-hsa_circ_0013958+anti-miR-637組（共轉(zhuǎn)染si-hsa_circ_0013958和anti-miR-637）。

1.3.2 hsa_circ_0013958和miR-637表達(dá)水平檢測(cè)：分別取瘢痕疙瘩組織、正常皮膚組織及HKF細(xì)胞，Trizol法提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA后，circ_0013958和miR-637分別以3-磷酸甘油醛脫氫酶（Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）和U6為內(nèi)參進(jìn)行PCR擴(kuò)增，反應(yīng)條件包括95℃ 1 min、95℃ 20 s、58℃ 20 s。用2-△△Ct法計(jì)算circ_0013958和miR-637相對(duì)表達(dá)量。引物序列如下：circ_0013958，正向引物：5＇-GAACCCCCAGCTATTAGAGGTCCC-3＇和反向引物5＇-GGAAAAGCCCAGCCAGCAAAC-3＇；GAPDH，正向引物：5＇-TTCTTTTGCGTCGCCAGCCG-3＇和反向引物5＇-GGTGACCAGGCGCCCAATAC-3＇；miR-637，正向引物：5＇-ACUGGGGGCUUUCGGGCUCUGCGU-3＇和反向引物5＇-ACGCAGAGCCCGAAAGCCCCCAGU-3＇；U6，正向引物：5＇-CTCGCTTCGGCAGCACA-3＇和反向引物5＇-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3＇。

1.3.3 細(xì)胞存活率檢測(cè)：分別將各組細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)48 h，依照MTT試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行操作，應(yīng)用多功能酶標(biāo)儀（490 nm）檢測(cè)各組細(xì)胞吸光度（Optical density， OD）值并計(jì)算細(xì)胞存活率。細(xì)胞存活率（%）=實(shí)驗(yàn)組OD值/對(duì)照組OD值×100%。

1.3.4 細(xì)胞集落形成數(shù)檢測(cè)：取各組細(xì)胞分別接種至6孔板中正常培養(yǎng)約2周，磷酸緩沖鹽液充分清洗細(xì)胞后，加入甲醇固定2～3 min，加入吉姆薩染液染色30 min，顯微鏡下統(tǒng)計(jì)各組細(xì)胞集落形成數(shù)（＞50個(gè)細(xì)胞）。

1.3.5 細(xì)胞遷移和侵襲能力檢測(cè)：收集各組細(xì)胞，離心后通過無血清DMEM培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，將細(xì)胞按5.0×105個(gè)/孔接種至Transwell小室上室，下室加入含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基。常規(guī)培養(yǎng)24 h后，加入多聚甲醛固定過膜細(xì)胞，結(jié)晶紫染色，光學(xué)顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)遷移細(xì)胞數(shù)。侵襲實(shí)驗(yàn)需在用Matrigel包被Transwell上室室膜，其余步驟同遷移實(shí)驗(yàn)。

1.3.6 蛋白表達(dá)檢測(cè)：收集各組細(xì)胞加入細(xì)胞裂解液，通過蛋白提取試劑盒提取總蛋白，二喹啉甲酸（Bicinchoninic acid， BCA）法測(cè)定蛋白濃度。十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis， SDS-PAGE）分離等量的蛋白樣品，將蛋白轉(zhuǎn)膜并封閉后，加入上皮黏附蛋白（E-cadherin）、神經(jīng)性鈣黏蛋白（N-cadherin）、GAPDH一抗4℃孵育過夜，次日加入經(jīng)辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗室溫條件下孵育2 h，顯影曝光，采用凝膠分析軟件分析各蛋白條帶相對(duì)灰度值。

1.3.7 hsa_circ_0013958和miR-637的靶向關(guān)系檢測(cè)：Circular RNA Interactome數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)顯示hsa_circ_0013958與miR-637存在的相互作用的核苷酸位點(diǎn)。構(gòu)建雙熒光素酶報(bào)告載體wt-hsa_circ_0013958（野生型）和mut-hsa_circ_0013958（突變型），將其與miR-NC或miR-637共轉(zhuǎn)染至HKF中，按照試劑盒說明書操作步驟檢測(cè)miR-NC和miR-637細(xì)胞中hsa_circ_0013958熒光素酶活性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 hsa_circ_0013958和miR-637在瘢痕疙瘩中的表達(dá)：與正常皮膚組織相比，瘢痕疙瘩組織中hsa_circ_0013958表達(dá)水平升高，miR-637表達(dá)水平降低（P＜0.05）。見表1。

2.2 干擾hsa_circ_0013958對(duì)HKF增殖遷移侵襲的影響：與轉(zhuǎn)染si-NC相比，轉(zhuǎn)染si-hsa_circ_0013958后提高了miR-637表達(dá)水平，降低了HKF細(xì)胞存活率，減少了細(xì)胞的集落形成數(shù)和遷移、侵襲數(shù)，提高了E-cadherin表達(dá)水平，降低了N-cadherin表達(dá)水平（P＜0.05）。見圖1～2、表2～3。

2.3 hsa_circ_0013958和miR-637的靶向關(guān)系：Circular RNA Interactome數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)顯示miR-637中存在hsa_circ_0013958的結(jié)合位點(diǎn)（見圖3）。與miR-NC相比，miR-637和wt-hsa_circ_0013958共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞熒光素酶活性降低（P＜0.05），而miR-637和mut-hsa_circ_0013958共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞熒光素酶活性無明顯變化（P＞0.05）。見表4。

2.4 miR-637對(duì)HKF增殖、遷移、侵襲的影響：與miR-NC組相比，miR-637組細(xì)胞存活率降低，集落形成數(shù)、遷移和侵襲細(xì)胞數(shù)以及N-cadherin蛋白水平均降低，miR-637表達(dá)水平和E-cadherin蛋白水平均升高（P＜0.05）。見圖4～5、表5。

2.5 抑制miR-637對(duì)HKF增殖遷移侵襲的影響：與si-hsa_circ_0013958+anti-miR-NC組相比，si-hsa_circ_0013958+anti-miR-637組細(xì)胞存活率升高，集落形成數(shù)、遷移和侵襲細(xì)胞數(shù)以及N-cadherin蛋白水平均升高，miR-637表達(dá)水平和E-cadherin蛋白水平降低（P＜0.05）。表明抑制miR-637可逆轉(zhuǎn)干擾hsa_circ_0013958對(duì)HKF增殖遷移侵襲的影響。見圖6～7、表6。

3? 討論

瘢痕疙瘩是皮膚損傷后引起的以成纖維細(xì)胞過度增生和細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚為特征的良性皮膚腫瘤，目前治療瘢痕疙瘩的主要藥物有三類，分別為細(xì)胞外基質(zhì)靶向藥物，細(xì)胞靶向藥物和生化微環(huán)境靶向藥物[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)circRNA可能與瘢痕疙瘩的發(fā)生有關(guān)，并且可以作為新型的診斷和治療靶標(biāo)[12-13]。研究報(bào)道敲低circ_101238通過miR-138-5p/周期性依賴性激酶6（Cyclin-dependent kinase 6， CDK6）軸可抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14]。CircRNA TADA2A通過抑制成纖維細(xì)胞的增殖和活化來緩解特發(fā)性肺纖維化[15]。Circ_LAS1L通過miR-125b/分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（Secreted frizzled related protein 5， SFRP5）途徑調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞的活化，生長(zhǎng)和遷移[16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，circ_0013958在瘢痕疙瘩患者瘢痕疙瘩組織中表達(dá)水平升高，提示circ_0013958的表達(dá)可能與瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步干擾circ_0013958表達(dá)后，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的存活率、集落形成數(shù)、遷移、侵襲細(xì)胞數(shù)及N-cadherin表達(dá)水平均降低，E-cadherin表達(dá)水平升高，提示干擾circ_0013958表達(dá)可抑制人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

有研究顯示，miR-637的過表達(dá)可降低膽管癌/膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力[17-18]。HOXA末端轉(zhuǎn)錄本反義RNA（HOXA transcript at the distal tip， HOTTIP）通過上調(diào)miR-637來抑制Akt1表達(dá)并抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖，侵襲和遷移[19]。沉默circ_0051240通過上調(diào)miR-637抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲[20]。以上研究表明miR-637是細(xì)胞惡性增殖、遷移和侵襲的抑制劑。在本實(shí)驗(yàn)中，與正常皮膚組織相比，miR-637在瘢痕疙瘩患者的瘢痕疙瘩組織中的表達(dá)水平顯著降低，這與以往的研究[7]一致；功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上調(diào)miR-637表達(dá)可降低瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的存活率，減少集落形成數(shù)及遷移、侵襲細(xì)胞數(shù)；說明過表達(dá)miR-637可抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，circ_0013958和miR-637的存在靶向調(diào)控關(guān)系；而下調(diào)miR-637表達(dá)逆轉(zhuǎn)了干擾hsa_circ_0013958表達(dá)對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞HKF增殖、遷移和侵襲的影響。

綜上所述，干擾hsa_circ_0013958通過靶向調(diào)控miR-637抑制人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。為瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制研究提供理論依據(jù)，且為臨床探尋瘢痕疙瘩的治療靶點(diǎn)研究提供先期實(shí)驗(yàn)工作。

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[收稿日期]2022-12-05

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