噬菌體療法：多重耐藥菌患者的新希望？

穆牧

13歲的阿尼爾是一名肺部慢性感染患者，他在漢諾威的一家醫(yī)院接受治療。在理療師克爾斯汀·卡普斯的幫助下，他正在吸入能夠摧毀細(xì)菌的病毒。

| 消滅細(xì)菌的病毒 |

阿尼爾第一次吸入病毒是在12歲。他坐在漢諾威醫(yī)學(xué)院兒科病房的病床上，想象著病毒會(huì)怎樣涌入他的支氣管，隨后開啟一場(chǎng)對(duì)抗慢性肺部感染的戰(zhàn)斗。胸腔內(nèi)部會(huì)發(fā)熱嗎？會(huì)疼嗎？“我什么感覺都沒有?！彼缃襁@樣回憶當(dāng)時(shí)的情景。

阿尼爾母子二人從距漢諾威500公里之遙的辛德爾芬根市專程前來治療。他們?cè)谄嚿暇驮诼犇赣H下載的播客和電臺(tái)節(jié)目，這些報(bào)道都在講述一種長(zhǎng)期被忽略的療法——噬菌體療法。

噬菌體是不會(huì)引發(fā)疾病，卻能滅殺細(xì)菌、治療感染的病毒。與抗生素不同，每種噬菌體只特異性地攻擊一種細(xì)菌，并且?guī)缀醪粫?huì)損害腸道菌群。

噬菌體于1917年被法國(guó)微生物學(xué)家費(fèi)利克斯·德埃雷勒發(fā)現(xiàn)，噬菌體療法在19世紀(jì)二三十年代經(jīng)歷了發(fā)展的鼎盛時(shí)期。醫(yī)生們利用噬菌體治療瘟疫、霍亂、傷口感染、膿腫和腹膜炎，并取得了可喜的治療成果。但接下來，青霉素出現(xiàn)了，抗生素的時(shí)代隨之開啟——抗生素使用簡(jiǎn)便，可批量生產(chǎn)且十分高效，這導(dǎo)致噬菌體療法被西方世界拋諸腦后。

阿尼爾得的是一種新陳代謝疾病——肺纖維囊泡癥。這是一種由基因缺陷導(dǎo)致的疾病，他的身體分泌物含水量太少，肺部充滿了難以流動(dòng)的黏液——對(duì)很多細(xì)菌來說，這就是最理想的溫床。

阿尼爾五歲時(shí)感染上了對(duì)肺纖維囊泡癥患者來說具有致命危險(xiǎn)的病原菌——伯克霍爾德菌。德國(guó)圖賓根大學(xué)醫(yī)院兒科的醫(yī)生們耗費(fèi)了八年時(shí)間，嘗試用抗生素去消滅這種細(xì)菌，卻徒勞無功。阿尼爾不但沒有好轉(zhuǎn)，感染還越來越嚴(yán)重，甚至伴隨著高燒?！白铋_始差不多每月發(fā)作一次，”他母親說，“后來他就虛弱得連床也起不來了，血氧飽和度一直降，他開始不吃不喝，每次都要搞到住院。”

阿尼爾瘦到皮包骨頭，不得不通過插胃管來保證每日攝入足夠的蛋白質(zhì)。他的肺部受損嚴(yán)重，以至于需要進(jìn)行肺移植，因此他才來到在這一領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的漢諾威醫(yī)學(xué)院治療。但心胸外科醫(yī)生克里斯蒂安·奎恩認(rèn)為，這種細(xì)菌對(duì)移植后的器官仍然存在威脅：病原菌可能會(huì)在取出器官時(shí)感染胸膜，從而引發(fā)嚴(yán)重的胸膜炎，同樣的問題仍會(huì)出現(xiàn)在新植入的肺中。因此，奎恩醫(yī)生建議采用噬菌體療法作為“針對(duì)個(gè)體的治療嘗試”，治療的結(jié)果是不確定的。

1.一位女護(hù)理師正在通過按摩幫助阿尼爾咳出肺部的黏液。阿尼爾患有肺纖維囊泡癥。

?2.醫(yī)生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個(gè)噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個(gè)冰柜中。

?2.醫(yī)生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個(gè)噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個(gè)冰柜中。

德國(guó)只有幾所醫(yī)院敢于進(jìn)行類似的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，漢諾威醫(yī)學(xué)院就是其中之一，它也是德國(guó)唯一一家得到了貿(mào)易監(jiān)察局特別許可，可以自主培養(yǎng)噬菌體用于治療的醫(yī)院。

3.細(xì)菌在培養(yǎng)皿上增殖。噬菌體侵蝕掉細(xì)菌的地方會(huì)形成孔洞。

4.來自加拿大的丹尼爾·赫瑞萬恩正在吞服一支治療附睪炎的噬菌體混合制劑。??

如若成功，這也并非噬菌體療法第一次創(chuàng)造奇跡，讓患者絕處逢生。在專業(yè)醫(yī)學(xué)雜志中，可以找到很多關(guān)于該療法成功治愈患者的報(bào)道，這些報(bào)道大多講述了一位時(shí)年30歲的比利時(shí)女性的故事。她在2016年3月針對(duì)布魯塞爾機(jī)場(chǎng)的一次炸彈襲擊中受了重傷，傷口中出現(xiàn)了不斷增殖的多重耐藥菌。救了她性命的噬菌體提取自格魯吉亞首都第比利斯的一個(gè)污水凈化設(shè)備。

另一個(gè)案例的主角是一個(gè)因?yàn)橄忍烊毕菰跐h堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院接受了三次肝移植的嬰兒。第一次手術(shù)時(shí)，多重耐藥菌就入侵了他的身體，它們最后通過噬菌體靜脈注射被消滅。這個(gè)案例中的噬菌體來自耶路撒冷。

還有一個(gè)很出名的案例，患者是一個(gè)女孩，和阿尼爾一樣患有肺纖維囊泡癥。她的救命噬菌體則來自美國(guó)匹茲堡，那里有世界上最大的抗分歧桿菌噬菌體庫(kù)，其中保存著1.5萬個(gè)噬菌體樣本。

這些記載著成功案例的文獻(xiàn)有力地說明了，當(dāng)全球網(wǎng)絡(luò)傾力協(xié)作時(shí)，噬菌體療法在21世紀(jì)能達(dá)成怎樣的成就。布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院的比利時(shí)微生物學(xué)家讓·保羅–皮爾尼是噬菌體療法的積極探索者。他與很多國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)保持著聯(lián)系，即使遇到他本人無能為力的案例，他也可以幫助病患向其他專家尋求幫助。

三年前，皮爾尼與比利時(shí)和荷蘭的其他研究人員一起編寫了一本關(guān)于噬菌體專業(yè)文獻(xiàn)的簡(jiǎn)介。該研究團(tuán)隊(duì)一共收集了涉及2241位患者的59項(xiàng)研究，在其中4/5的案例里，噬菌體療法都使病人的情況得到了好轉(zhuǎn)，甚至完全治愈了他們。治療中也很少出現(xiàn)副作用，大多數(shù)副作用都是溫和而短暫的。副作用小是因?yàn)槭删w具有極強(qiáng)的特異性。

噬菌體會(huì)通過所謂的“尾絲”牢牢吸附在細(xì)菌上，并將其遺傳物質(zhì)注入細(xì)菌體內(nèi)。此時(shí)細(xì)菌體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的新噬菌體顆粒，它們會(huì)從內(nèi)部摧毀細(xì)菌。

盡管有如此之多的成功案例，但現(xiàn)在人們還未能準(zhǔn)確判斷出在哪些情況下噬菌體療法能出奇制勝，哪些情況則收效甚微。因此，阿尼爾的醫(yī)生奎恩在應(yīng)用噬菌體療法時(shí)也受到了限制?！爸挥挟?dāng)所有被許可的治療方案都無效時(shí)，我們才能采用噬菌體療法?！边@是《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》第37條的規(guī)定，該宣言規(guī)定了以人為受試對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則和限制條件。據(jù)奎恩自述，他迄今為止已經(jīng)采用該療法治療了大約30名患者，幾乎全部獲得了成功。

| 噬菌體藥劑的制備和療效 |

噬菌體只會(huì)出現(xiàn)在它們的死對(duì)頭細(xì)菌出沒的地方，例如海水中、泥土里以及我們的腸道內(nèi)。如果想找到能夠?qū)刮ｋU(xiǎn)病原菌的噬菌體，就得到細(xì)菌肆虐的地方去搜尋，比如污水中。用來殺死阿尼爾身上致病菌的噬菌體來源于漢諾威的一臺(tái)污水凈化設(shè)備。2018年8月，伊烏根涅·盧布斯基醫(yī)生在那臺(tái)設(shè)備上接了兩玻璃瓶的水，并把它們裝在背包里帶回了實(shí)驗(yàn)室。他受托在漢諾威醫(yī)學(xué)院建立起一個(gè)噬菌體樣本庫(kù)。盧布斯基從事噬菌體的研究工作，擁有時(shí)下相當(dāng)熱門的專業(yè)技能?！八褪俏覀冞@一行的利昂內(nèi)爾·梅西。”他的同事奎恩這樣評(píng)價(jià)他，奎恩是盧布斯基和上司從莫斯科的一個(gè)國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室挖來的人才。

盧布斯基在漢諾威醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室中對(duì)從凈化設(shè)備里帶回來的污水進(jìn)行過濾和離心，直到只剩下最細(xì)小的微粒，然后把它們冷凍起來?！斑@樣它們就能存活很多年?！边@位研究員解釋道。

四年之后，當(dāng)阿尼爾首次造訪漢諾威醫(yī)學(xué)院時(shí)，盧布斯基正在培養(yǎng)基上培養(yǎng)病原菌，他將過濾后的污水滴在培養(yǎng)基上，再將培養(yǎng)皿放入保溫箱中。那里將發(fā)生一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的吞食大戰(zhàn)，一場(chǎng)細(xì)菌和病毒之戰(zhàn)。通常細(xì)菌是更強(qiáng)大的一方，它們大快朵頤，將所有病毒吃干抹凈——除非它們遇上的是專門以摧毀為己任的噬菌體。這時(shí)，培養(yǎng)基上就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)洞，就在那兒，從阿尼爾的支氣管中提取出來的細(xì)菌被溶解了，噬菌體獵殺了它。

現(xiàn)在，耗費(fèi)頗巨的藥劑制備過程才剛剛開始：基因分析、增殖、化學(xué)和機(jī)械凈化、質(zhì)量控制。整個(gè)流程將持續(xù)兩周的時(shí)間，最后盧布斯基會(huì)把噬菌體溶液裝進(jìn)30個(gè)安瓿瓶里。

這是專為阿尼爾研發(fā)的藥劑。

這個(gè)男孩每年會(huì)到漢諾威接受三次治療，每個(gè)療程持續(xù)兩周多的時(shí)間。在此期間，他需要早晚各霧化吸入一次噬菌體。此外，還需要靜脈注射萬不得已才會(huì)使用的頂級(jí)抗生素。萊布尼茨研究所德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)保存有限公司的噬菌體研究員克里斯蒂娜·羅德表示：“未來，在很多情況下，結(jié)合噬菌體和抗生素進(jìn)行治療可能都會(huì)成為最終實(shí)施的治療方案。噬菌體不會(huì)完全替代抗生素，而是會(huì)成為抗生素的補(bǔ)充治療手段。”

阿尼爾成為噬菌體療法的直接受益人。這個(gè)男孩現(xiàn)在已經(jīng)可以自己爬上四樓了，甚至還可以完成短距離慢跑?！爸斑@孩子每次感染都伴隨著高燒，發(fā)育嚴(yán)重受阻，現(xiàn)在這一癥狀已經(jīng)消失了?！彼哪赣H說。

但是，2022年9月，阿尼爾的病情又開始反復(fù)。他的致病菌對(duì)之前還有效的頂級(jí)抗生素也產(chǎn)生了耐藥性，現(xiàn)在連這種終極武器也不起作用了。但是，盧布斯基在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，噬菌體仍然有效；這只是一種幸運(yùn)的偶然，因?yàn)榧?xì)菌可能也會(huì)對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性。但不管怎樣，阿尼爾目前還能繼續(xù)接受治療。

阿尼爾的案例說明：目前針對(duì)如何選擇合適的噬菌體，如何確定噬菌體療法的應(yīng)用時(shí)間和應(yīng)用形式還沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。德國(guó)現(xiàn)在計(jì)劃對(duì)接受了噬菌體療法的患者進(jìn)行登記，以便把所有病例記錄在案。另外，不久之后，還會(huì)出臺(tái)針對(duì)不同手段治療效果的研究計(jì)劃。柏林聯(lián)邦國(guó)防軍醫(yī)院內(nèi)的創(chuàng)傷外科患者將像阿尼爾一樣接受個(gè)性化的特異噬菌體治療。相反，夏里特醫(yī)學(xué)院則在研究一種治療慢性肺炎的成藥。研究所用的有益病毒由不倫瑞克的萊布尼茨研究所德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)保存有限公司提供，目前正由其相鄰的弗勞恩霍夫毒理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所在最嚴(yán)格的衛(wèi)生條件下進(jìn)行制備。

| 警惕噬菌體炒作熱 |

說起西方發(fā)達(dá)國(guó)家為噬菌體研究付出的巨額花費(fèi)，格魯吉亞的女微生物學(xué)家穆齊婭·庫(kù)塔捷拉澤不由得直搖頭?！坝腥讼Ｍl(fā)明出一種全新的噬菌體療法，但其實(shí)我們?cè)谑删w的臨床應(yīng)用上已經(jīng)擁有幾十年的成功經(jīng)驗(yàn)了。”庫(kù)塔捷拉澤計(jì)劃在第比利斯的艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所中建立世界上最大的噬菌體庫(kù)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，多重耐藥菌感染每年直接導(dǎo)致全球約130萬人死亡，而到2050年，這個(gè)數(shù)字可能會(huì)變成1000萬——比現(xiàn)在死于交通事故和癌癥的總?cè)藬?shù)還多。多重耐藥菌已經(jīng)動(dòng)搖了20世紀(jì)最重要的成就——抗生素的地位，特別是孕婦、新生兒、慢性病患者和必須動(dòng)手術(shù)的傷病患者的健康受到了嚴(yán)重的威脅。發(fā)明新的抗生素刻不容緩，但這筆生意卻無利可圖——畢竟頂級(jí)抗生素僅被作為萬不得已的救濟(jì)手段，正因如此，藥企并沒有研發(fā)新型抗生素的動(dòng)力。人們把最殷切的希望寄托在噬菌體身上，但這一領(lǐng)域還有待通過更多研究去探索。只有當(dāng)其他療法都無效時(shí)，醫(yī)生們才可以采用噬菌體療法。由于人們可以在東歐買到噬菌體，現(xiàn)在已經(jīng)興起了一股噬菌體的“炒作熱”。網(wǎng)絡(luò)上就能買到噬菌體，越來越多的人正將其作為一種可能的替代醫(yī)療手段，但如果因此武斷地中止已經(jīng)開始的治療，或是噬菌體藥品受到了污染，都將是極為危險(xiǎn)的。

走廊里的黑白照片講述著噬菌體曾經(jīng)經(jīng)歷的大時(shí)代。一張老照片上，一位戴著白色口罩的女性工作人員站在鋼爐旁，她正在進(jìn)行噬菌體藥品制備，并監(jiān)控整個(gè)過程。“當(dāng)時(shí)我們成噸地向整個(gè)蘇聯(lián)供給噬菌體藥品。”庫(kù)塔捷拉澤說。另一張照片上是兩位穿著黑西裝微笑的紳士，他們正是艾力亞瓦研究所的創(chuàng)始人吉?dú)W吉·艾力亞瓦和噬菌體的發(fā)現(xiàn)者費(fèi)利克斯·德埃雷勒。

庫(kù)塔捷拉澤不愿透露目前研究所庫(kù)存的噬菌體體量?！翱隙ㄓ袔装俜N之多，其中年代最久遠(yuǎn)的一批從創(chuàng)始人艾力亞瓦的時(shí)代就保存在這里了，至今仍然有效?！卑喭哐芯克缃竦闹饕獦I(yè)務(wù)是出售噬菌體混合制劑，這種混合制劑在格魯吉亞每一個(gè)分門別類、品種齊全的藥店里都能買到。并且，該研究所已經(jīng)成為全世界走投無路的患者們最后的希望。研究所為他們提供總價(jià)3900歐元、為期兩周的一攬子綜合診療方案。如果需要重新培育新的噬菌體，還得再加1400歐元。“我們每個(gè)月會(huì)接待三四十名病人，他們來自歐洲、澳大利亞和阿拉伯國(guó)家，來自世界各地?！睅?kù)塔捷拉澤說。

絕望的患者們紛紛前往第比利斯尋找一線生機(jī)，然而噬菌體療法無法保證能讓病人快速痊愈。慢性感染病例的病原體潛藏在腸道深處或支氣管最細(xì)的分支中，噬菌體無法進(jìn)入這些角落。又或者，病原體會(huì)構(gòu)筑起“生物膜”，這是一種難以穿透的黏液層。19歲的加拿大男孩丹尼爾·赫瑞萬恩的情況就屬于后者，迄今為止，他已經(jīng)斷斷續(xù)續(xù)在第比利斯接受治療兩年了。

赫瑞萬恩受到泌尿系統(tǒng)感染和附睪感染的困擾。加拿大的醫(yī)生已經(jīng)把各種抗生素都給他試了個(gè)遍?！坝幸惶欤t(yī)生們告訴我，我余生都得靠吃止痛片過活，他們對(duì)我的病已經(jīng)無能為力了?！焙杖鹑f恩說。艾力亞瓦研究所幫他找到了兩種致病菌，在研究所接受半年噬菌體治療后，他的病情明顯好轉(zhuǎn)，甚至能夠再次跑步了。但這兩種致病菌仍然在他體內(nèi)繼續(xù)存活了一年半之久，直到2022年6月才沒了蹤跡?！艾F(xiàn)在說他已經(jīng)痊愈還為時(shí)過早，”赫瑞萬恩的醫(yī)生麗婭·娜妲雷什維利直言，“還得再等一年，那時(shí)我們才能作出確切的判斷?！?/p>

只要西方發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)還未將噬菌體治療納入醫(yī)療規(guī)范許可范圍，病人們似乎就只有長(zhǎng)途跋涉前往格魯吉亞這一條路可走，好在歐洲藥品管理局已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了事情的緊迫性。一個(gè)工作小組正致力于在《歐洲藥典》中專門增補(bǔ)一章關(guān)于噬菌體產(chǎn)品的內(nèi)容。《歐洲藥典》由歐洲藥品質(zhì)量管理局出版，規(guī)定了歐洲范圍內(nèi)的藥品在制備、品質(zhì)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存等方面的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。這將成為噬菌體療法回歸常用臨床治療實(shí)踐的第一步。

在與抗生素耐藥性的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)中，一個(gè)新的紀(jì)元可能正在開啟，但只要仍然缺乏令人信服的廣泛研究，噬菌體療法獲得法律許可的門檻就依然高不可攀，在奎恩看來簡(jiǎn)直難于上青天。

微生物學(xué)家穆齊婭·庫(kù)塔捷拉澤是格魯吉亞第比利斯艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所的所長(zhǎng)。該研究所生產(chǎn)混合噬菌體的成品制劑，從格魯吉亞的藥店里就可以買到它。

阿尼爾怎么樣了呢？在完成第三階段的噬菌體治療以后，這個(gè)男孩有超過兩個(gè)月的時(shí)間狀態(tài)很好——盡管這是他第一次沒有同時(shí)使用抗生素?！拔覀?cè)诖酥皬膩頉]敢使用這個(gè)方案?！笨髡f。但細(xì)菌就在那時(shí)發(fā)起了反擊——噬菌體僅僅是擊退了它們，并未徹底取得勝利。阿尼爾的致病菌躲到了他體內(nèi)一個(gè)藥物很難進(jìn)入的區(qū)域，并且構(gòu)筑起了防護(hù)層，就像第比利斯的赫瑞萬恩那個(gè)案例一樣。

奎恩想等下次阿尼爾完成治療出院后，把噬菌體安瓿一起交給他的母親，這樣阿尼爾就可以在家進(jìn)行霧化吸入治療了。

而另一個(gè)問題只能由阿尼爾自行解決——青春期。“他犟得很，”他母親說，“必須整天跟在他后面盯著他，他才會(huì)完成每天的治療?！边@些治療和練習(xí)對(duì)他的生存至關(guān)重要，霧化吸入、叩擊肺部、咳出黏液，這個(gè)流程要持續(xù)數(shù)小時(shí)。當(dāng)青春期的荷爾蒙不安躁動(dòng)時(shí)，要老老實(shí)實(shí)完成這一套操作就很困難。但阿尼爾仍然有可能戰(zhàn)勝病魔、實(shí)現(xiàn)他的目標(biāo)：清除掉體內(nèi)的致病菌，然后進(jìn)行肺移植，開始嶄新的人生。

編輯：周丹丹