顧士茹 綜述,劉瑞娟 審校

(1.山東第一醫(yī)科大學/山東省醫(yī)學科學院,山東 濟南 250000;2.濟寧市第一人民醫(yī)院,山東 濟寧 272000)

近幾年來,非小細胞肺癌(NSCLC)的治療取得了飛速進展,特別是晚期NSCLC患者生存期顯著延長。針對程序性死亡受體(PD-1)、程序性死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4受體(CTLA-4)的特異性抗體的開發(fā),在一線或二線的NSCLC治療策略中,使患者存活率有非常明顯的提高。免疫檢查點抑制劑(ICIs)已被批準應用于驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者的一線治療。大量臨床研究探討了一線單藥免疫及免疫聯(lián)合治療的優(yōu)劣。在無明顯驅(qū)動基因的晚期NSCLC患者中,ICIs也被證實有一定的作用。此外,一些新的天然產(chǎn)物,如水飛薊賓,在NSCLC中的抗癌活性也被研究者們探討。

1 驅(qū)動基因陰性NSCLC一線免疫治療

轉移性NSCLC(mNSCLC)患者預后較差,5年生存率僅為7%。近十幾年來,ICIs改善了無明顯驅(qū)動基因的mNSCLC患者生存結局。最近,PD-L1抑制劑單獨或聯(lián)合其他方式被推薦為無驅(qū)動基因的NSCLC患者的一線治療選擇方案。

1.1單藥免疫 有研究結果顯示,與化療相比,派姆單抗作為腫瘤細胞陽性比例分數(shù)(TPS)大于或等于50%的轉移性NSCLC患者的一線治療藥物,提供了持久的、臨床有意義的長期總生存期(OS)獲益[1]。KEYNOTE-042試驗擴大了派姆單抗的受益人群范圍,在TPS>1%、無致敏表皮生長因子受體(EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)改變的晚期NSCLC患者中,派姆單抗的OS優(yōu)于化療[2]。然而,PD-L1高表達的腫瘤患者生存獲益最大(TPS為50%,HR=0.69,95%CI:0.56～0.85)。在5年的隨訪中[中位隨訪時間為61.1(50.0～76.3)個月]。與化療相比,派姆單抗都有更好的OS獲益,估計5年生存率分別為21.9%、19.4%和16.6%,且未發(fā)現(xiàn)新的不良反應[3]。派姆單抗被美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準為PD-L1≥50%的腫瘤患者的一線治療藥物。有研究結果顯示,無論是單藥治療還是聯(lián)合化療和(或)抗血管生成或抗CTLA-4藥物治療,晚期或轉移性NSCLC患者OS均有改善(盡管隨訪時間比KEYNOTE-024試驗短)。在IMpower110試驗中,阿替麗珠單抗在先前未經(jīng)治療的PD-L1高表達的晚期NSCLC患者中顯示出顯著的生存益處[4]。因此,阿替麗珠單抗被FDA批準用于這一適應證。在EMPOWER-Lung 01試驗中,西米普利單抗顯示出較低的3～4級治療相關不良事件發(fā)生率[5]。在一項探索性回顧性分析中,在PD-L1表達非常高(≥90%)的腫瘤組中觀察到明顯的生存獲益,與其他抗PD-1抗體的回顧性分析相似。西米普利單抗已被FDA和EMA批準作為PD-L1≥50%的mNSCLC患者的一線治療藥物。

1.2免疫聯(lián)合治療 由于腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的復雜性,ICIs治療的總體反應率保持在較低水平。為了提高治療效果,聯(lián)合策略已成為癌癥免疫治療的主要焦點。大量的臨床試驗正在測試免疫治療與傳統(tǒng)療法如手術、化療、放療、靶向治療等方法的結合。

1.2.1雙藥免疫治療 納武單抗和伊匹單抗聯(lián)合一線藥物治療多種晚期癌癥(包括黑色素瘤、腎細胞癌、間皮瘤和NSCLC)的長期OS得到了改善。在CheckMate227試驗中,與化療相比,無論PD-L1表達如何,納武單抗聯(lián)合伊匹單抗均顯示出長期、持久的臨床獲益[6]。歐洲腫瘤醫(yī)學學會(ESMO)和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)的相關指南均推薦,納武單抗加伊匹單抗作為PD-L1≥1%腫瘤患者或PD-L1<1%的晚期NSCLC患者的一線治療選擇方案,不管組織學類型如何。CITYSCAPE試驗評估了替瑞利尤單抗+阿替麗珠單抗作為NSCLC患者一線治療方案的初步療效和安全性,結果顯示,替瑞利尤單抗+阿替麗珠單抗的治療耐受性良好,在意向治療人群中,客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)和OS均有改善,且在PD-L1高表達亞組中觀察到更大程度的改善[7]。提示替瑞利尤單抗+阿替麗珠單抗可能是一種合適的一線治療選擇方案。其他相關的研究正在進行中(如skyscraper01、NCT04294810)。雙藥免疫聯(lián)合治療可提高晚期NSCLC患者生存獲益,且安全可控,更多免疫藥物的兩兩組合也亟待進一步研究。

1.2.2單藥免疫+化療 最近的研究表明,抗PD-1抗體療法可以安全有效地與細胞毒性化療聯(lián)合使用,因此這種聯(lián)合治療已成為大多數(shù)NSCLC患者的常規(guī)治療方法。KEYNOTE-189試驗證實,無論腫瘤患者PD-L1表達如何,一線派姆單抗加化療對無EGFR或ALK改變的非鱗狀轉移性NSCLC患者OS、PFS均有改善[8]。派姆單抗+鉑-培美曲塞與安慰劑+鉑-培美曲塞的5年OS率分別為19.4%和11.3%,57例完成35個周期派姆單抗治療患者的ORR為86.0%,3年OS率為71.9%[9]。這些數(shù)據(jù)支持派姆單抗聯(lián)合培美曲塞鉑可作為既往未治療且無EGFR/ALK改變的轉移性NSCLC患者的標準治療方案。IMpower-132試驗報道了阿替麗珠聯(lián)合化療的優(yōu)越性,阿替麗珠單抗聯(lián)合化療與化療組相比表現(xiàn)出顯著的PFS改善效果(中位PFS為7.6個月vs.5.2個月,HR=0.60,95%CI:0.49～0.72)[10]。ZHOU等[11]報道了在我國NSCLC人群中,卡瑞麗珠單抗聯(lián)合化療組PFS長于單獨化療組(中位PFS為11.3個月vs.8.3個月,HR=0.60,95%CI:0.45～0.79,P=0.000 1)。提示免疫治療聯(lián)合化療在我國無EGFR和ALK改變的晚期非鱗NSCLC患者中的有效性,卡姆瑞珠單抗+卡鉑+培美曲塞被批準為適用于我國患者的標準一線治療選擇方案。與化療相比,3種新的抗PD-1抑制劑,即ORIENT-11試驗中的信迪利單抗、RATIONALE-304試驗中的替雷利珠單抗和CameL32試驗中的卡瑞麗珠單抗,均改善了患者PFS(HR=0.48、0.65、0.60)[11-13]。在鱗癌組織學方面,KEYNOTE-407試驗結果顯示,與化療相比,派姆單抗聯(lián)合標準化療改善了患者的PFS和OS,與PD-L1<1%的腫瘤患者相比,PD-L1≥1%的腫瘤患者有明顯的OS獲益[14]。其他Ⅲ期試驗(如CameL-Sq、GEMSTONE-302、RATIONALE-307和ORIENT-12)顯示,與化療相比,免疫聯(lián)合化療顯著延長了我國鱗狀小細胞肺癌患者的PFS[15-17]?？傮w而言,單藥免疫聯(lián)合化療可延緩晚期NSCLC患者疾病進展,延長生存時間。在晚期鱗癌患者中,PD-L1陽性者生存獲益更明顯。

1.2.3雙藥免疫聯(lián)合化療 CheckMate 9LA試驗評估了納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合化療(2個周期)與單獨化療(4個周期)治療晚期NSCLC患者的療效。該研究在預先計劃的中期分析(最短隨訪8.1個月)中達到了主要和次要終點,患者OS、PFS和ORR獲得顯著改善,且納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合化療具有可管理的安全性[18]。在至少2年的隨訪中,無論PD-L1表達水平或組織學如何,與單獨化療相比,納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合化療可延長OS(中位OS為15.8vs.11.0個月),且2年生存率、PFS優(yōu)于前者(生存率:38%vs.26%,PFS:20%vs.8%)。這種持久的益處可能與伊匹單抗誘導新生抗腫瘤T細胞反應和記憶T細胞的能力有關。在亞洲人群中,納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合化療療效優(yōu)于單獨化療,并具有可管理的安全性[19],支持其作為亞洲晚期NSCLC患者的一線治療方案。一項類似的研究POSEIDON(NCT03164616)將1 013例mNSCLC患者隨機分為3組,分別采用度伐利尤單抗+替西木單抗+化療、度伐利尤單抗+化療和單獨標準化療。與單獨化療組相比,度伐利尤單抗+替西木單抗+化療組OS和PFS的主要終點獲得明顯改善,且沒有顯著的額外耐受性負擔[20]。這些研究結果顯示了雙藥免疫聯(lián)合化療的優(yōu)越性,并為臨床中雙藥免疫聯(lián)合化療方案的進一步應用提供了數(shù)據(jù)支持。

1.2.4免疫聯(lián)合抗血管因子 腫瘤微環(huán)境中的異常會對PD-1/PD-L1阻斷的療效產(chǎn)生負面影響。血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),通過誘導血管異常、抑制抗原呈遞和免疫效應細胞,或增強調(diào)節(jié)性T細胞、骨髓源性抑制細胞和腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制活性,驅(qū)動TME中的免疫抑制。這種機制為PD-1/PD-L1抗體與抗VEGF藥物聯(lián)合治療提供了治療基礎。初步數(shù)據(jù)表明,免疫治療聯(lián)合抗血管治療是治療NSCLC的一種很有前景的方法。WU等[21]研究評估了PD-1阻斷劑和恩度在肺癌小鼠模型中的協(xié)同作用,結果顯示,抗PD-1聯(lián)合恩度通過改善腫瘤微環(huán)境、激活自噬等機制,對抑制Lewis肺癌的生長具有顯著的協(xié)同作用,顯示了ICIs聯(lián)合抗血管治療在臨床前研究中的優(yōu)越性。有研究隨機分配136例接受過ICIs和鉑基化療后疾病進展的NSCLC患者到RP組(雷莫蘆單抗+帕博麗珠單抗)和SOC組(多西他賽/雷莫蘆單抗、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱),結果顯示,RP組中位OS為14.5個月,而SOC組為11.6個月,且RP組比SOC組顯示出更好的生存獲益,提示雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博麗珠單抗在免疫耐受后的NSCLC患者中展現(xiàn)出優(yōu)勢[22]。另一項研究中,雷莫蘆單抗聯(lián)合杜瓦單抗在PD-L1高表達的NSCLC患者中表現(xiàn)出更長的生存期,且安全性可控[23]。在PD-L1≥50%且無EGFR/ALK/肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS1)改變的晚期非鱗癌NSCLC患者中,將貝伐單抗15 mg/kg添加到阿替麗珠單抗1 200 mg固定劑量中,研究達到了主要終點(ORR),12個月PFS、OS和DOR結果與之前的研究一致[24]。IMPower150研究將1 202例患者隨機分為阿替麗珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇(ACP組)、阿替麗珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗(ABCP組)、卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗(BCP組),結果顯示,與BCP組相比,ABCP組EGFR突變或肝轉移患者PFS(6.8個月vs.8.3個月)和OS(14.7個月vs.19.2個月)得到顯著改善。該研究表明,ICIs聯(lián)合抗血管治療聯(lián)合化療可延長患者生存期。根據(jù)這項研究,FDA于2018年12月批準了ABCP聯(lián)合治療可作為轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療方案?？偟膩碚f,ICI聯(lián)合抗血管生成藥物在治療晚期NSCLC方面顯示出令人鼓舞的結果。但其他ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物的療效及安全性需要大量的臨床數(shù)據(jù)支撐。為了達到最大的治療效果,在未來的試驗中需要解決許多問題,包括不同抗血管生成抑制劑的作用、藥物劑量等。

2 驅(qū)動基因陽性NSCLC二線免疫治療

2.1EGFR基因突變 以往報道顯示,ICIs作為單藥治療EGFR突變或ALK/ROS1融合的NSCLC的療效有限。單藥PD-1/PD-L1抑制劑在EGFR突變NSCLC的二線或后期治療中獲益有限,部分原因可能是PD-L1表達水平較低[25]。一項病例報道則顯示出相反的結果,1例有顯著吸煙史和EGFR突變及PD-L1陽性的NSCLC患者,在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療中進展時,通過帕博麗珠單抗免疫治療獲得了持久的反應[26]。表明了帕博麗珠單抗在EGFR定向治療無效的罕見EGFR突變患者中的潛力。這也為EGFR突變NSCLC患者使用單藥免疫療法提供了支持性數(shù)據(jù)。有研究表明,與ICIs單藥治療相比,免疫聯(lián)合治療能夠提供更好的生存獲益,對于EGFR突變、TPS≥50%且既往無T790M突變的EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC患者,基于ICIs的治療可提供比傳統(tǒng)化療更有利的生存期。在PD-L1陽性患者中,ABCP組(阿替麗珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇)的中位PFS比化療組長(6.9個月vs.4.7個月,P=0.89)[27]。由此,PD-L1陽性患者或許更能從ICIs聯(lián)合抗血管治療及化療中受益。BAI等[28]的回顧性分析顯示,免疫治療+化療+抗血管生成藥物聯(lián)合方案可能使EGFR突變NSCLC患者獲得更長的生存期?？傊?阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐單抗和鉑類、培美曲塞在TKI失效后的轉移性EGFR突變或ALK/ROS1重排NSCLC患者中取得了有希望的活性,且安全性可接受。

2.2Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)突變 KRAS突變是晚期NSCLC中發(fā)現(xiàn)的最常見的分子改變。盡管靶向治療取得了快速進展,但化療仍然是KRAS突變NSCLC患者的標準治療方法。目前,PD-1/PD-L1抑制劑在KRAS突變患者中的療效仍存在爭議。一項研究回顧性收集并分析2009年1月至2020年10月北京大學腫瘤醫(yī)院和研究所收治的4 348例NSCLC患者治療數(shù)據(jù),結果顯示,在隊列2(包含497例KRAS突變患者)的分析中,接受ICIs治療患者ORR為26%,中位PFS為9.6個月(95%CI:6.16～13.03)。接受ICIs聯(lián)合化療患者PFS明顯長于單藥治療患者(13.9個月vs.5.2個月,HR=0.59,95%CI:0.35～0.99,P=0.049)[29]。該研究表明KRAS突變NSCLC患者可以從培美曲塞為基礎的化療和ICIs中獲益。PADDA等[30]利用腫瘤基因組數(shù)據(jù)的計算生物學模型進行研究時發(fā)現(xiàn),KRAS/TP53共突變、KRAS/PIK3CA共突變和KRAS突變亞群具有PD-L1免疫治療敏感性,這些數(shù)據(jù)為ICIs治療KRAS突變患者提供了證明。另一項研究也顯示了免疫治療對KRAS G12C聯(lián)合TP53突變患者的良好療效。然而,GAO等[31]研究得出了不同的結論,該研究結果顯示,KRAS G12D/TP53突變組PD-L1蛋白和免疫細胞浸潤的表達水平均顯著降低,提示KRAS G12D/TP53共突變驅(qū)動免疫抑制,其可能是肺腺癌患者抗PD-1/PD-L1抑制劑的陰性預測生物標志物。ICIs治療KRAS共突變患者的療效及安全性仍需要大量的臨床研究進一步探討。

2.3TP53突變 TP53基因突變與對ICIs的不同反應有關。一項回顧性研究顯示,TP53突變高表達患者,尤其是在PD-L1陰性腺癌亞組中,PFS和OS對ICIs的反應有更大的趨勢[32]。TP53突變高表達可能意味著免疫治療中有更好的生存獲益。有研究提出了相反的意見,TP53突變型和野生型NSCLC患者接受ICIs治療后OS無顯著差異,TP53和ZFHX3共存突變是接受ICIs治療的晚期NSCLC患者的獨立預后因素[33]。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助識別TP53突變患者,從而從ICIs治療中獲益。此外,在接受ICIs治療的NSCLC患者中,TP53/KMT2C共突變患者PFS顯著延長,臨床獲益更持久(HR=0.48,95%CI:0.24～0.94,P=0.033)。TP53突變聯(lián)合KMT2C或KRAS突變是一個更好的生物標志物,可以擴大人群受益于ICIs治療,并能提高預測能力(HR=0.46,95%CI:0.26～0.81,P=0.007)[34]。總體來說,TP53突變在免疫治療中的獲益仍有爭議,而TP53共突變患者接受ICIs治療時可能有更好的生存獲益。

2.4其他突變 MET14外顯子跳躍是一種潛在的靶向性分子改變。一項回顧性研究顯示,MET14外顯子跳躍在北美人群中的患病率為2.1%,其可通過克唑替尼、鉑類化療和免疫治療實現(xiàn)疾病控制。TP53的共突變常被發(fā)現(xiàn),但在相關隊列中尚未發(fā)現(xiàn)共突變與治療療效之間的相關性[35]。此外,TTN突變與更高的腫瘤突變負荷和預后結果相關。且TTN突變增強了抗腫瘤免疫反應[36]。因此,TTN可能對肺鱗癌的相關免疫治療具有重要的臨床意義。與ERBB4野生型患者及TP53突變患者相比,ERBB4突變患者被證實在ICIs治療中有更好的預后。ERBB4突變或許可作為預測采用ICIs治療患者預后生物標志物。以上數(shù)據(jù)表明,ICIs在一些不常見基因突變的治療中仍有很大的潛力。

3 其余免疫療法

有研究發(fā)現(xiàn),皂苷、多糖和黃酮類化合物是主要的三大類天然產(chǎn)物,其通過逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境,與癌癥免疫治療相結合,可體現(xiàn)出顯著的治療效果[37]。水飛薊賓是從水飛薊中提取的一種天然化合物。水飛薊賓在NSCLC中的抗癌活性也被證實,背后的分子信號結果表明,水飛薊賓對A549、H292和H460細胞增殖具有濃度依賴性的抑制作用,可誘導G0/G1細胞周期阻滯和凋亡,抑制腫瘤血管生成、遷移和侵襲。該研究還評估了水飛薊賓在抑制腫瘤球形成中的作用。水飛薊賓通過與EGFR結合,下調(diào)磷酸化的EGFR表達,進而抑制其下游靶點Janus激酶2/信號轉導和轉錄激活子5(STAT5)和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶通路,從而降低基質(zhì)金屬蛋白酶、PD-L1和血管內(nèi)皮生長因子的表達[38]。STAT5與細胞核中的PD-L1啟動子區(qū)結合,水飛薊賓抑制STAT5/PD-L1復合物。綜上所述,水飛薊賓可作為腫瘤免疫治療和腫瘤干細胞靶向治療的候選藥物。

4 小 結

NSCLC的免疫治療領域正在迅速擴展,ICIs已成為轉移性、局部晚期和可切除的PD-L1高表達NSCLC患者的標準治療方案。免疫聯(lián)合治療策略進一步擴大了患者人群,雙免疫聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管生成治療及化療,以及雙免疫聯(lián)合短期化療均已成為無明顯驅(qū)動基因晚期NSCLC患者新的一線治療策略。ICIs在驅(qū)動基因陽性NSCLC患者中的二線治療有一定成效,但仍需要進一步研究和探討。此外,新的免疫抑制藥物正在蓬勃發(fā)展,將進一步推動免疫治療在NSCLC中的應用。