方淇民,張鑫,熊亮霞,闞傲,楊培,龔良庚

心臟重構(gòu)(cardiac remodeling)是指左心室形態(tài)及功能隨著心力衰竭(heart failure,HF)的發(fā)展而逐漸惡化[1]。根據(jù)中國最新的心血管病研究指南,在35歲以上人群中,HF的患病率為1.3%, HF住院患者的病死率為4.1%[2]。近年來,隨著醫(yī)療水平的提高,HF患者的死亡率明顯減低,同時(shí)伴有左心室形態(tài)及功能的恢復(fù),稱為左心室逆重構(gòu)(left ventricular reverse remodeling,LVRR)。LVRR與心衰患者良好預(yù)后密切相關(guān),成為當(dāng)今治療的新目標(biāo)[3]。因此,基于多模態(tài)影像綜合評(píng)估甚至預(yù)測(cè)LVRR具有重要意義,現(xiàn)以此為中心展開綜合論述。

左心室逆重構(gòu)的定義及臨床意義

LVRR是指發(fā)生心室重構(gòu)的心臟在經(jīng)過臨床藥物、機(jī)械或手術(shù)治療后,心功能和心室結(jié)構(gòu)部分或完全恢復(fù)正常[4]。當(dāng)前對(duì)LVRR的診斷尚未標(biāo)準(zhǔn)化。以往的研究指出,美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)改善、B型鈉尿肽前體(pro-brain natriuretic peptide,pro-BNP)降低和可溶性生長刺激表達(dá)基因 2(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)<48 ng/mL對(duì)LVRR的發(fā)生具有提示意義,但均缺乏特異性。在最新的指南中,研究人員對(duì)近幾年的LVRR診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧分析,發(fā)現(xiàn)當(dāng)前對(duì)LVRR的診斷標(biāo)準(zhǔn)中均包括左心室內(nèi)徑或左心室體積的變化[5]。其中Kubanek等[6]對(duì)LVRR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為,與基線數(shù)據(jù)比較,左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd)減少率≥10%,同時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)增加率>10%或LVEF>35%。

臨床上,LVRR常用于心臟疾病療效和預(yù)后評(píng)估。以往的多項(xiàng)研究表明,合并有左束支傳導(dǎo)阻滯的心衰患者,經(jīng)心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)后發(fā)生LVRR者死亡率明顯減低[3,7]。在心?；颊叩念A(yù)后觀察中,6個(gè)月內(nèi)發(fā)生LVRR的患者死亡率明顯減低,并且發(fā)生心衰再入院、心臟驟停等復(fù)合終點(diǎn)事件的概率要明顯低于未發(fā)生LVRR的患者[8]。因此,通過影像學(xué)檢查精確預(yù)測(cè)及評(píng)估LVRR的發(fā)生,對(duì)于患者治療方案的選擇及風(fēng)險(xiǎn)分層具有十分重要的作用。

LVRR的病理生理改變

LVRR是心室重構(gòu)的逆向過程,其病理生理改變主要包括左心室形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能的轉(zhuǎn)變。

LVRR左心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變包含宏觀及微觀變化:①心室形態(tài)改變,心室體積減小為LVRR的主要特征,同時(shí)心室形態(tài)更趨向于圓錐形[9];②心肌細(xì)胞形態(tài)改變,心肌細(xì)胞在異常胚胎基因程序逆轉(zhuǎn)、細(xì)胞骨架基因的恢復(fù)、β-腎上腺素能信號(hào)基因及興奮-收縮偶聯(lián)基因的上調(diào)等改變下,細(xì)胞體積變小、收縮力增加[9,10];③細(xì)胞外基質(zhì)改變,心肌細(xì)胞間纖維成分可通過藥物等治療手段部分逆轉(zhuǎn)恢復(fù)為原本的膠原蛋白,減少交聯(lián),從而增加心肌彈性、降低左心室質(zhì)量[10]。

LVRR左心室心功能的改變建立在心肌細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改善的基礎(chǔ)上,表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)增加,血流動(dòng)力學(xué)趨于正常[9]。此外,LVRR發(fā)生過程中心肌微血管數(shù)量明顯增加,提示心肌微循環(huán)也同步改善[10]。

多模態(tài)影像在評(píng)估LVRR中的作用

1.超聲心動(dòng)圖

心臟形態(tài)的評(píng)估:超聲心動(dòng)圖基于超聲反射對(duì)心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行顯像,具有快捷、靈活等優(yōu)勢(shì),常用于心臟病患者的隨訪。在一項(xiàng)探究基線左室容積與經(jīng)CRT治療后LVRR發(fā)生率關(guān)系的研究中,Galloo等[11]發(fā)現(xiàn)LVRR的發(fā)生率隨基線左室容積的增加而增加,在達(dá)到峰值后隨左室容積的增加而降低。因此,我們可早期通過超聲獲取左室容積,從而判斷LVRR的發(fā)生概率,指導(dǎo)后續(xù)治療。

心室功能的評(píng)估:除了對(duì)心臟形態(tài)的評(píng)估,超聲心動(dòng)圖還可通過Simpson法及斑點(diǎn)追蹤成像(speckle-tracking imaging,STI)技術(shù)獲取LVEF和相關(guān)應(yīng)力參數(shù)。有研究表明,發(fā)生LVRR的心衰患者LVEF得到明顯改善(基線LVEF=26% vs. CRT治療后LVEF為39%),而且在LVEF增加率>10%的人群中無事件生存率(event free survival,EFS)要明顯高于LVEF增加率<10%的人群[12]。心肌應(yīng)變可直接定量評(píng)估心肌(節(jié)段或整體)的收縮能力,彌補(bǔ)了LVEF無法識(shí)別節(jié)段心肌異常的局限性,在心衰預(yù)防、早期檢測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)等方面具有重要價(jià)值[13]。一項(xiàng)針對(duì)功能性二尖瓣關(guān)閉不全(function mitral regurgitation,FMR)患者預(yù)后方面的研究中,發(fā)現(xiàn)應(yīng)變參數(shù)整體有效功(global constructed work,GCW)及整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾術(shù)(mitra clip)治療后發(fā)生LVRR的預(yù)測(cè)因子,并且可提示預(yù)后改善[14]。四維斑點(diǎn)追蹤成像(four-dimensional-STI,4D-STI)是超聲醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最新技術(shù)進(jìn)展,相比于二維斑點(diǎn)追蹤,4D-STI可利用心肌內(nèi)回聲斑點(diǎn)的四維軌跡來計(jì)算局部區(qū)域的心肌應(yīng)變[15]。在以往的研究中,尚未有直接證據(jù)證明4D-STI技術(shù)在評(píng)估LVRR中的作用。但是在心梗患者再灌注治療的預(yù)后研究中,預(yù)后不良患者的區(qū)域應(yīng)變(area strain,AS)及三個(gè)方向整體應(yīng)力的絕對(duì)值均低于預(yù)后良好患者,且基于4D-STI建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型優(yōu)于傳統(tǒng)心肌梗死溶栓治療(the thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)評(píng)分系統(tǒng)[15]。而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則證明了基于4D-STI的AS可早期提示小鼠代謝性心肌病的進(jìn)展[16]。

超聲心動(dòng)圖的最大優(yōu)勢(shì)在于簡便快捷且對(duì)于患者配合度的要求低,是評(píng)估心室形態(tài)及心功能的首選檢查。但其對(duì)于檢查醫(yī)師的檢查手法和技術(shù)的要求較高,且不適用于部分肥胖或合并肺部疾病的患者。

2.心臟MRI

心臟MRI具有多參數(shù)、多序列成像的特點(diǎn),可同時(shí)對(duì)心臟的解剖結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)功能、心肌血流灌注及組織特征等進(jìn)行“一站式”評(píng)估,目前心臟MRI已成為無創(chuàng)性評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的金標(biāo)準(zhǔn)。

心臟形態(tài)的評(píng)估:在形態(tài)學(xué)參數(shù)方面,Rank等[17]將行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)的主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic stenosis,AS)和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全(aortic insufficiency,AI)患者的1、5、10年的影像及臨床參數(shù)進(jìn)行對(duì)照研究,結(jié)果顯示術(shù)后左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVI)值和左心室收縮末期容積指數(shù)(left ventricular end-systolic volume index,LVESVI)值較術(shù)前均明顯減小,提示AVR手術(shù)是誘導(dǎo)AS及AI患者發(fā)生LVRR的有效措施,同時(shí)反映了心臟MRI在評(píng)估術(shù)后心臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)中的價(jià)值。

心肌應(yīng)變分析:在應(yīng)變參數(shù)方面,基于心臟MRI的組織追蹤技術(shù)(feature tracking,FT)通過追蹤心肌組織每個(gè)體素的運(yùn)動(dòng)軌跡來評(píng)估心肌形變,相比STI擺脫了回聲的干擾,是分析心肌形變的金標(biāo)準(zhǔn)[18,19]。在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的心梗患者的預(yù)后研究中,Cui等[20]發(fā)現(xiàn)術(shù)后LVRR者心肌梗死節(jié)段周向應(yīng)變(circumferential strains,CS)較基線升高,且明顯高于未發(fā)生LVRR者,提示FT在LVRR機(jī)制探究及預(yù)測(cè)中的重要作用。

心肌纖維化的評(píng)估:心肌纖維化是心肌細(xì)胞被纖維細(xì)胞及膠原蛋白替代的過程,心肌纖維化范圍越大,發(fā)生LVRR所需要的時(shí)間就越久,發(fā)生終點(diǎn)事件的概率就越大[21]。心臟MRI延遲增強(qiáng)(late gadolinium enhancement,LGE)序列利用釓對(duì)比劑在不同組織中廓清速度的不同對(duì)心肌瘢痕組織進(jìn)行成像。一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明基線LGE陽性患者的心血管死亡率、室性心律失常事件和心臟再住院率明顯增高,而基線無LGE是發(fā)生LVRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[22]。此外,在3組(無LGE、肌壁間LGE和多灶性LGE)非缺血性心肌病患者的預(yù)后觀察中,多灶性LGE組的LVRR 發(fā)生率較低,提示預(yù)后不佳[21]。

細(xì)胞外基質(zhì)成像:基于對(duì)比劑注射前、后心肌縱向弛豫時(shí)間定量成像(T1-mapping)及血細(xì)胞比容可獲取細(xì)胞外容積(extracellular volume,ECV)參數(shù),其可較準(zhǔn)確地反映胞外基質(zhì)內(nèi)膠原增生程度[23,24]。心室重構(gòu)患者由于細(xì)胞外膠原增生,ECV往往高于健康人群。在一項(xiàng)對(duì)行AVR的AS患者的預(yù)后觀察中, 發(fā)現(xiàn)LVRR患者LGE無明顯變化,但ECV減少,提示在LVRR人群中細(xì)胞外彌漫性纖維化得到了逆轉(zhuǎn)[25]。同時(shí),Chen等[26]也發(fā)現(xiàn)經(jīng)CRT治療后發(fā)生LVRR的患者中ECV分?jǐn)?shù)明顯低于未發(fā)生LVRR者(0.30 vs. 0.34,P=0.043)。此外,ECV還可預(yù)測(cè)擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者的長期預(yù)后。有研究表明,基線ECVmean>25.9%的DCM患者生存時(shí)間明顯縮短且更易發(fā)生終點(diǎn)事件[24]。

心肌微觀結(jié)構(gòu)的評(píng)估:除上述序列外,DTI序列通過水分子擴(kuò)散的各向異性對(duì)心肌微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像,其測(cè)量的主要參數(shù)包括平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity,MD)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)。有研究結(jié)果表明,AS患者在行AVR術(shù)后心肌的MD值(術(shù)前1.56×10-3mm2/s vs. 術(shù)后1.52×10-3mm2/s,P=0.014)和FA值(術(shù)前0.28 vs. 術(shù)后0.31,P=0.011)都趨向正常,提示DTI相關(guān)參數(shù)可用于預(yù)測(cè)術(shù)后心肌恢復(fù)情況,同時(shí)表明DTI在預(yù)測(cè)LVRR中具有潛在價(jià)值[27]。

血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)量:四維血流(four-dimensional flow,4D flow)心臟MRI采用3D梯度回波序列結(jié)合3個(gè)方向的流速編碼,可定量評(píng)估心動(dòng)周期內(nèi)心腔及大血管的血流動(dòng)力學(xué)改變[28]。目前關(guān)于4D flow在LVRR中的應(yīng)用較少,但其在預(yù)測(cè)心?；颊咝氖抑貥?gòu)中發(fā)揮重要價(jià)值。Das等[29]研究發(fā)現(xiàn)心梗再灌注治療后發(fā)生左室不良重構(gòu)患者直接血流比例顯著降低,連續(xù)2個(gè)心動(dòng)周期后殘余容積比例顯著增加,且發(fā)生不良終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。4D flow技術(shù)在評(píng)估心室重構(gòu)中的價(jià)值仍需要進(jìn)一步探索。

心臟MRI可對(duì)心臟進(jìn)行客觀全面系統(tǒng)地評(píng)估,是幫助醫(yī)師直觀了解心臟信息的最佳檢查技術(shù)。但同時(shí)其也具有掃描時(shí)間過長、需要患者配合以及對(duì)患者心率有一定要求等局限性,使其無法成為患者隨訪的首選檢查方法[30]。

3.SPECT及PET

心肌灌注:目前SPECT掃描為臨床中最常用的心肌灌注檢查方式。在一項(xiàng)基于SPECT對(duì)HF患者的預(yù)后觀察中,Patel等[31]發(fā)現(xiàn)經(jīng)CRT治療各心肌節(jié)段灌注水平發(fā)生不同程度的改變,其中發(fā)生LVRR者室間隔心肌灌注明顯上升,這提示室間隔心肌灌注可作為評(píng)估LVRR發(fā)生的指標(biāo)。此外,Lu等[32]發(fā)現(xiàn),基線冬眠心肌(hibernating myocardium,HM)占心肌總灌注受損范圍(total perfusion defect,TPD)的比例(HM/TPD)是心衰患者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后發(fā)生LVRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且HM/TPD≥38.3%可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)LVRR的發(fā)生。

心肌代謝:PET利用18F標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)對(duì)心肌進(jìn)行代謝顯像,是核素評(píng)估心肌活力的“金標(biāo)準(zhǔn)”[33]。有研究結(jié)果表明,發(fā)生LVRR者的心肌葡萄糖氧化供能較未發(fā)生者增多[9]。Degtiarova等[34]基于PET對(duì)CRT治療前、后心肌代謝情況進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)發(fā)生LVRR者的室間隔及側(cè)壁的平均FDG攝取率的比值(septal to lateral wall ratio,SLR)較未發(fā)生LVRR者明顯減小(0.6±0.2 vs. 0.8±0.3), 是LVRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

基于SPECT的心肌灌注成像及18F-FDG PET-CT的心肌代謝顯像可從分子水平特異性地反映心臟血流、功能和心肌代謝情況,可早期準(zhǔn)確識(shí)別心肌缺血、微循環(huán)及代謝障礙,兩者結(jié)合有助于多角度的探索LVRR的發(fā)生機(jī)制及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)[35]。但由于SPECT檢查具有放射性,一般不作為首選檢查,且該檢查不適用于高危不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死(<4 d)以及失代償性或未充分控制的充血性心力衰竭患者。18F-FDG PET-CT心肌代謝顯像受血糖調(diào)節(jié)影響,需要禁食來調(diào)整血糖,因此在糖尿病患者中,圖像質(zhì)量往往會(huì)受到影響。

4.CT

目前尚未有明確證據(jù)證實(shí)CT在預(yù)測(cè)LVRR方面的作用。但有研究指出基于心臟CT的心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)體積與LVRR的發(fā)生具有相關(guān)性。EAT位于心肌表面和心包臟層之間,具有保護(hù)心肌的作用,同時(shí)可分泌脂聯(lián)素來減少血管氧化應(yīng)激反應(yīng),從而減少冠狀動(dòng)脈的損傷[36]?；谛呐KCT的心外膜脂肪半自動(dòng)定量技術(shù)可對(duì)EAT體積進(jìn)行定量評(píng)估。在對(duì)非缺血性心肌病患者的預(yù)后觀察中,Yamaguchi等[37]發(fā)現(xiàn)LVRR組的EAT體積要明顯高于非LVRR組(135.2 cm3vs. 88.9 cm3,P=0.040),同時(shí)多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示EAT是LVRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

5.機(jī)器學(xué)習(xí)及影像組學(xué)

多模態(tài)影像評(píng)估常采用機(jī)器學(xué)習(xí)及影像組學(xué)方法,將形態(tài)學(xué)、功能學(xué)及組織學(xué)等多種參數(shù)作為特征變量,通過篩選建立預(yù)測(cè)模型。Liu等[38]通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法,基于XGBoost、隨機(jī)森林和logistic回歸三大模型構(gòu)建方法,綜合人口學(xué)特征、病程、生化數(shù)據(jù)、超聲心動(dòng)圖和藥物治療等特征建立LVRR的預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示,基于右室直徑及左房直徑等6個(gè)特征建立的預(yù)測(cè)模型中,XGBoost性能最高(AUC=0.97)。Shun等[39]則基于T1-mapping圖像獲取14個(gè)ECV的紋理特征,然后分別采用5種機(jī)器學(xué)習(xí)和交叉驗(yàn)證等方式建立LVRR預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示基于支持向量機(jī)算法建立的模型具有較好的預(yù)測(cè)性能(AUC=0.85),且要高于預(yù)測(cè)因素延遲強(qiáng)化率的預(yù)測(cè)性能(AUC=0.78)。此外,基于臨床、LGE及注射對(duì)比劑前T1-mapping影像組學(xué)數(shù)據(jù)建立的綜合模型在預(yù)測(cè)LVRR的性能方面也要高于基于臨床、LGE建立的預(yù)測(cè)模型(AUC:0.811 vs. 0.716),這提示影像組學(xué)顯著提高了LVRR的預(yù)測(cè)效能[40]。

結(jié) 語

當(dāng)前,對(duì)于LVRR的影像評(píng)估還存在不少局限性,如缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法、T1-mapping檢測(cè)僅限于單層心肌、研究隊(duì)列的單一化以及對(duì)于高?；颊叩臋z測(cè)存在困難等。

隨著治療技術(shù)及手段的進(jìn)步,LVRR的發(fā)生率在不斷提高,對(duì)于LVRR的檢出也應(yīng)該更加精準(zhǔn)、更加及時(shí)。多模態(tài)影像評(píng)估整合多種影像參數(shù),擺脫單一影像技術(shù)的局限性,在一定程度上提高了LVRR的預(yù)測(cè)性能。但隨著影像技術(shù)的更新,四維超聲應(yīng)變、4D Flow等一批新方法和新技術(shù)的應(yīng)用逐漸增多,評(píng)價(jià)LVRR的方式將會(huì)趨于多元化。因此,尚需要整合更多參數(shù),通過大數(shù)據(jù)制訂統(tǒng)一的定量標(biāo)準(zhǔn),為患者的預(yù)后及治療提供更多的循證依據(jù)。