劉匯洪 王立茹

【摘要】 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法快速發(fā)展，為多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療帶來新的曙光，尤其B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）作為迄今為止最成功的靶標(biāo)，靶向BCMA CAR-T療法可以使MM的癥狀獲得持久且深度的緩解，在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）治療中取得突破性進(jìn)展。但由于抗原逃逸、CAR-T衰竭等因素，多數(shù)患者仍會(huì)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，靶向BCMA CAR-T治療后復(fù)發(fā)或難治患者的后續(xù)治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案。同時(shí)，復(fù)雜、昂貴且耗時(shí)的個(gè)性化CAR-T制造流程也限制其臨床療效的發(fā)揮。針對(duì)此現(xiàn)狀，該綜述總結(jié)了靶向BCMA CAR-T治療的局限性及其機(jī)制，同時(shí)結(jié)合MM治療領(lǐng)域新進(jìn)展，提出改善進(jìn)展或RRMM患者結(jié)局的潛在優(yōu)化治療策略。

【關(guān)鍵詞】 B細(xì)胞成熟抗原 CAR-T療法 復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤 耐藥性

Current Limitations and Potential Strategies of BCMA-targeted CAR-T Therapy in Relapsed Refractory Multiple Myeloma/LIU Huihong， WANG Liru. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -188

[Abstract] The rapid development of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） immunotherapy has brought new light to the treatment of multiple myeloma （MM）， among which B cell mature antigen is one of the most popular and successful target. BCMA-targeted CAR-T therapy has demonstrated deep and durable remissions of myeloma symptoms， a breakthrough in the treatment of relapsed refractory multiple myeloma （RRMM）. However， due to antigen escape， CAR-T failure and other factors， most patients will still progress or relapse， and there is a lack of standard follow-up therapies for RRMM patients after BCMA-targeted CAR-T therapy. Furthermore， the complex， expensive and time-consuming manufacturing process of personalized CAR-T also limits its clinical efficacy and application. In view of the above challenges， this review summarizes the limitations and mechanisms of BCMA-targeted CAR-T therapy， combined with the latest advances in the field of MM therapy， and proposes potential optimal treatment strategies to further improve progression or outcomes in RRMM patients.

[Key words] B cell mature antigen CAR-T therapy Relapsed refractory multiple myeloma Resistance

First-author's address： The Eighth Clinical Medical College of Capital Medical University， Beijing 100038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.043

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)第二大常見腫瘤，占血液腫瘤的18%，其特征是骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌過多單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），最終導(dǎo)致終末器官損害。MM目前仍無法治愈，隨著治療手段不斷進(jìn)展，MM患者總生存期顯著改善，但復(fù)發(fā)難治仍不可避免，且預(yù)后極差[1]。令人鼓舞的是，靶向BCMA CAR-T療法在RRMM中展現(xiàn)出較傳統(tǒng)療法更好的有效性和緩解率，然而如何克服此療法的潛在問題，減少治療后再復(fù)發(fā)、病情進(jìn)展[2]，一直是研究熱點(diǎn)，本文圍繞靶向BCMA CAR-T療法的局限性及潛在優(yōu)化策略綜述。

1 靶向BCMA CAR-T療法

BCMA作為MM CAR-T治療最成功的靶點(diǎn)，目前全球范圍內(nèi)兩種靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品

idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel

（cilta-cel）已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療既往經(jīng)過四線及以上治療的RRMM患者，已有結(jié)果證明其在RRMM患者中顯著有效和持久的臨床應(yīng)答。最初美國國立衛(wèi)生研究院進(jìn)行的首次BCMA靶向CAR-T治療的人體試驗(yàn)中，Ⅰ期CRB-401研究（NCT02658929）報(bào)告了ide-cel治療RRMM患者后的良好緩解，總緩解率（ORR）為76%。隨后Ⅱ期KarMMa研究（NCT03361748）中，ide-cel在128例接受過多次前線治療的RRMM患者中表現(xiàn)出極好療效，中位隨訪13.3個(gè)月時(shí)ORR為73%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個(gè)月，42%患者達(dá)完全緩解（CR）或更好緩解。中國首個(gè)自主研發(fā)并在美國上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品cilta-cel，在中國的Ⅰ期LEGEND-2研究（NCT03090659）中治療57例患者的ORR為88%，CR率為74%；隨后1b/2期開放CARTITIUDE-1研究（NCT03548207）中，cilta-cel在一組97例三種暴露RRMM患者中顯示出令人驚喜的97%的ORR，67%患者在中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）[3]。以上均是靶向BCMA CAR-T治療RRMM的里程碑式試驗(yàn)。

2 靶向BCMA CAR-T療法的局限性

國內(nèi)外試驗(yàn)中，以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T治療RRMM效果顯著，總有效率達(dá)73%～100%，CR達(dá)31%～69%[4]；但有meta分析報(bào)道，靶向BCMA CAR-T治療RRMM的PFS僅4.1～11.8個(gè)月，約45%患者緩解后再次復(fù)發(fā)[5]。隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增多，患者病情逐漸進(jìn)展，且后續(xù)治療方案選擇減少、緩解率降低，故分析此療法耐藥及復(fù)發(fā)機(jī)制具重要意義。

2.1 耐藥及復(fù)發(fā)

2.1.1 抗原依賴型—抗原逃逸、抗原脫落 腫瘤細(xì)胞表面正常BCMA靶抗原表達(dá)密度是靶向BCMA CAR-T治療的基礎(chǔ)。Green等[6]、Cohen等[7]的研究均在部分耐藥或復(fù)發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)了MM細(xì)胞表面BCMA表達(dá)缺失、表達(dá)水平下調(diào)或結(jié)合能力明顯降低，表明上述機(jī)制參與介導(dǎo)耐藥或復(fù)發(fā)[8]。近年來隨著基因組診斷技術(shù)快速發(fā)展，Samur等[9]和Leblay等[10]的研究發(fā)現(xiàn)BCMA雙等位基因缺失是抗原陰性逃逸的機(jī)制之一。另一機(jī)制是γ-分泌酶切割導(dǎo)致BCMA抗原脫落[11]。γ-分泌酶可切割MM腫瘤細(xì)胞表面BCMA靶抗原，使BCMA脫落并釋放可溶性BCMA（sBCMA）片段至血液中，不僅降低腫瘤細(xì)胞上靶抗原密度，同時(shí)在Chen等[12]的研究中也發(fā)現(xiàn)血清高水平sBCMA抑制靶向BCMA CAR-T與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致功能性BCMA下調(diào)。此外，表觀遺傳機(jī)制—Trogocytosis造成CAR-T間“自相殘殺”，使靶抗原密度降低及T細(xì)胞活性降低和功能衰竭也是耐藥復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制[13]。

2.1.2 T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)型—CAR-T耗竭和功能紊亂 靶向BCMA CAR-T維持最佳活化狀態(tài)是其增殖和腫瘤殺傷的基礎(chǔ)，以下機(jī)制可能導(dǎo)致其細(xì)胞效力和持久性下降，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。首先，用于制造CAR-T的T細(xì)胞質(zhì)量和子集與CAR-T治療效果相關(guān)。不同T細(xì)胞亞群制造的CAR-T細(xì)胞具有不同的增殖能力和壽命[2]，研究表明由分化程度較低的幼稚T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞制造的CAR-T體內(nèi)增殖能力更強(qiáng)且耗竭衰老更慢，療效好。而接受更多抗骨髓瘤治療的晚期MM患者，T細(xì)胞質(zhì)量往往下降，治療效率降低[14]。其次，靶向BCMA CAR-T可能因免疫原性而被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別清除。目前已獲批上市的第二代CAR-T藥物，其CAR結(jié)構(gòu)分別源自鼠類和駱駝科動(dòng)物抗體片段，天然B細(xì)胞可產(chǎn)生針對(duì)CAR-T的抗藥物抗體，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。另外，CAR-T耗竭也是治療失敗的罪魁禍?zhǔn)?。CAR-T耗竭指其效應(yīng)器功能逐漸喪失，特征為細(xì)胞增殖減少、抑制性受體表達(dá)增加及獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征，涉及多種因素，包括持續(xù)抗原刺激和免疫抑制腫瘤微環(huán)境，以及先前抗骨髓瘤治療造成T細(xì)胞功能受損[8]。

2.1.3 免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME） MM是一種高度依賴免疫微環(huán)境的腫瘤，其骨髓微環(huán)境中積累了多種具有腫瘤支持特性的免疫抑制細(xì)胞，如破骨細(xì)胞（OC）、骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）等。這些細(xì)胞一方面阻止CAR-T到達(dá)目的地發(fā)揮功能、促進(jìn)MM細(xì)胞存活和增殖，另一方面通過細(xì)胞間直接接觸（如PD-1/PDL-1通路和Fas/FasL通路）或釋放細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）]損害CAR-T功能，從而幫助骨髓瘤細(xì)胞免疫逃逸[15]。另外，BMSC還能上調(diào)MM細(xì)胞抗凋亡蛋白以對(duì)抗CAR-T。

2.2 CAR-T產(chǎn)品制作工藝缺陷

目前，商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品采用自身T細(xì)胞生產(chǎn)，個(gè)性化生產(chǎn)工藝需將近3～4周，部分RRMM患者在此期間病情急速惡化，失去接受自身CAR-T療法的機(jī)會(huì)，加之昂貴的生產(chǎn)費(fèi)用，限制了細(xì)胞產(chǎn)品臨床應(yīng)用可及性。如何實(shí)現(xiàn)CAR-T標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化生產(chǎn)及質(zhì)量、療效和風(fēng)險(xiǎn)可控仍是當(dāng)前首要任務(wù)。

3 靶向BCMA CAR-T治療后RRMM的潛在優(yōu)化策略

CAR-T細(xì)胞治療是一個(gè)多步驟過程，包括選擇符合條件的患者、收集細(xì)胞、制造CAR-T、淋巴清除、CAR-T輸注及隨后的縱向隨訪。下面將從四個(gè)方面探索靶向BCMA CAR-T治療后RRMM患者的潛在優(yōu)化策略，為臨床治療提供參考。

3.1 更有效的抗原靶向，克服腫瘤免疫逃逸

3.1.1 其他單靶點(diǎn)CAR-T療法 靶向不同表面抗原是克服免疫逃逸的有效策略，目前多種可選擇靶點(diǎn)正持續(xù)被識(shí)別，包括CD138、CD19、SLAMF7（CS1）、APRIL、GPRC5D、FcRH5等，大部分研究仍處于臨床前階段。其中，GPRC5D是目前最有潛質(zhì)的靶點(diǎn)。GPRC5D是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體，獨(dú)立于BCMA存在，在惡性骨髓瘤細(xì)胞中普遍高表達(dá)，而正常組織中低表達(dá)且僅限于毛囊區(qū)域，特異性高。 Zhang等[16]、Xia等[17]、Mailankody等[18]的研究表明抗GPRC5D CAR-T療法治療RRMM患者安全且療效顯著，且抗BCMA CAR-T治療后進(jìn)展或無效患者仍可從中獲益，反應(yīng)率分別達(dá)100%、100%和70%，故該法極具希望成為耐藥或RRMM患者的替代選擇。此外，最近一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤小鼠異種移植模型（包括BCMA表達(dá)缺乏模型）中，以FcRH5為靶點(diǎn)的CAR-T也表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤特異性反應(yīng)[19]，有望成為極具前景的替代靶點(diǎn)。

3.1.2 雙/多靶向CAR-T療法 雙/多靶向CAR-T療法指能同時(shí)靶向骨髓瘤細(xì)胞表面兩個(gè)及以上抗原受體的CAR-T療法，可有效解決抗原丟失問題從而降低復(fù)發(fā)率。目前研究主要集中在開發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-T，常見形式有：CAR-T序貫輸入[20]。目前常用組合靶點(diǎn)有BCMA+TACI、BCMA+CD19、BCMA+CD38、BCMA+CS1、BCMA+GPRC5D，一項(xiàng)meta分析顯示雙靶點(diǎn)CAR-T免疫治療RRMM的ORR為90%，完全緩解率（CRR）為54.6%，最后一次隨訪的復(fù)發(fā)率為29.7%（低于單靶點(diǎn)BCMA CAR-T療法），初步展現(xiàn)出良好療效和安全性[21]。近期發(fā)表于Leukemia雜志的一項(xiàng)研究首次證明CS1-BCMA CAR-T體內(nèi)擴(kuò)增和續(xù)存表現(xiàn)優(yōu)異，在RRMM患者中具有良好臨床活性和安全性，81%患者獲得了總體應(yīng)答并達(dá)到微小殘留病灶（MRD）陰性，38%獲得了sCR，且既往BCMA CAR-T治療失敗患者輸注仍可緩解[22]。2023美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，亙喜生物公布了BCMA/CD19雙靶點(diǎn)FasT CAR-T GC012F治療RRMM患者群體取得了ORR達(dá)93.1%、MRD陰性達(dá)100%、sCR達(dá)82.8%的驚艷數(shù)據(jù)，且該產(chǎn)品具備優(yōu)異的安全性和“次日生產(chǎn)”優(yōu)勢(shì)，對(duì)高挑戰(zhàn)性RRMM患者群體意義重大[23]。

3.1.3 雙特異性抗體療法 雙特異性抗體（BCMA-T cell bispecific antibod， BsAb）指同時(shí)含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的重組人工抗體，靶向腫瘤表面抗原和免疫細(xì)胞表面分子（通常為T細(xì)胞表面CD3），從而導(dǎo)致免疫效應(yīng)細(xì)胞激活和腫瘤溶解，其特異性更強(qiáng)、準(zhǔn)確性更高且脫靶毒性更低[20]。類似CAR-T，其介導(dǎo)非MHC限制性殺傷；不同的是，其作為現(xiàn)成產(chǎn)品直接可用，無須漫長等待時(shí)間，無須橋接治療，必要時(shí)還可重復(fù)給予，且≥3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或神經(jīng)毒性的發(fā)生率更低。目前，針對(duì)BCMA、GPRC5D和FcRH5靶點(diǎn)的BsAb早期臨床試驗(yàn)顯示出良好療效和安全性，RRMM患者治療反應(yīng)率達(dá)70%～83%[24]。最新ASCO年會(huì)上，Teclistamab（首個(gè)獲批用于治療RRMM的BCMA/CD3 BsAb）在1項(xiàng)既往接受過靶向BCMA治療的RRMM患者的回顧性分析中ORR達(dá)60%；Talquetamab（首個(gè)GPRC5D/CD3雙抗）在MonumenTAL-1研究中對(duì)于既往接受過T細(xì)胞重定向治療的RRMM患者ORR分別為72.9%和52.2%，表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)陌踩?、有效性和藥代?dòng)力學(xué)特征。其他眾多雙抗產(chǎn)品也正在積極評(píng)估，包括靶向BCMA雙抗如elranatamab、linvoseltamab、F182112，靶向FcRH雙抗如cevostamab，前景良好[25]。除靶向T細(xì)胞外，針對(duì)NK細(xì)胞表面激活性受體CD16A、NKG2D、CD94/NKG2C和自然殺傷受體NKp30、NKp44、NKp46的靶向NK細(xì)胞雙抗也是研究熱點(diǎn)，如RO7297089、CTX-8573已表現(xiàn)出治療RRMM的高效性和低毒性[20，26]。另外，基于共刺激受體CD28可正向調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化并阻止其凋亡，能同時(shí)靶向腫瘤抗原及T細(xì)胞表面CD3和CD28的三特異性抗體正在研發(fā)，雙信號(hào)系統(tǒng)明顯提升了T細(xì)胞腫瘤殺傷能力[27-28]。

3.1.4 靶抗原密度的調(diào)節(jié) 研究表明，在治療前對(duì)MM患者進(jìn)行短期γ分泌酶抑制劑（GSI）給藥，可以劑量依賴方式顯著增加BCMA+腫瘤細(xì)胞百分比及其表面BCMA水平，降低sBCMA濃度、提高CAR-T腫瘤識(shí)別能力，增強(qiáng)抗腫瘤功效，故BCMA靶向治療后低抗原復(fù)發(fā)患者可考慮GSI治療。但需注意，高濃度GSI能可逆地抑制CAR-T功能，GSI暴露時(shí)間太短腫瘤細(xì)胞可能逃避識(shí)別，且腫瘤細(xì)胞表面BCMA密度上調(diào)也可能增加BCMA CAR-T輸注后CRS風(fēng)險(xiǎn)。故應(yīng)嚴(yán)格把握GSI濃度、暴露時(shí)間及對(duì)CRS進(jìn)行預(yù)防和早期干預(yù)[29]。

3.2 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)CAR-T耗竭，增強(qiáng)其活性和持久性

3.2.1 優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu) 降低免疫原性，避免宿主免疫系統(tǒng)免疫排斥是提高CAR-T持久性的關(guān)鍵策略。最突出的方法依賴于構(gòu)建全人源化CAR結(jié)構(gòu)，更重要的是一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)[30]已證明先前接受鼠源性BCMA CAR-T療法后的RRMM患者也能在新型全人源抗BCMA CAR-T療法中獲得有效臨床應(yīng)答。共刺激因子與CAR-T的安全性和持續(xù)性高度相關(guān)，目前生產(chǎn)最常用CD28、4-1BB、ICOS、OX40。4-1BB可促使干細(xì)胞記憶T細(xì)胞擴(kuò)展改善衰竭，作用較溫和持久；而OX40介導(dǎo)的BCMA CAR-T在表達(dá)BCMA的靶細(xì)胞重復(fù)刺激試驗(yàn)中具有更強(qiáng)的增殖和免疫記憶能力[31]。除T細(xì)胞外，CAR-NK細(xì)胞、CAR巨噬細(xì)胞也被認(rèn)為是有前景的細(xì)胞療法，其中NK細(xì)胞來源廣泛，不受人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配限制，易于體外培養(yǎng)和基因改造，NK92細(xì)胞系現(xiàn)已被廣泛用作CAR-NK細(xì)胞的來源，有望研制出通用型產(chǎn)品[20]。

3.2.2 抑制CAR-T衰竭相關(guān)信號(hào)通路 CAR-T的抗腫瘤活性和衰竭與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)及通路有關(guān)，增強(qiáng)或阻斷相應(yīng)信號(hào)及通路自然是提高療效的有效策略。敲除BATF可使CAR-T具有更強(qiáng)抗衰竭能力和更好腫瘤根除效果，且能使細(xì)胞群轉(zhuǎn)向更中心的記憶亞群[32]。PI3K/AKT通路參與T細(xì)胞增殖和分化，是CAR-T衰竭的重要角色，制造過程中將CAR-T暴露于PI3Kδ/γ抑制劑，可富集出具有干細(xì)胞特質(zhì)的CD8+ CAR-T，提高持久性[33]。抑制細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)和阻斷免疫檢查點(diǎn)分子PD-1也可抵抗CAR-T衰竭，增強(qiáng)抗腫瘤效力[34]。

3.3 克服免疫抑制微環(huán)境

第四代CAR-T共表達(dá)某些關(guān)鍵細(xì)胞因子或共刺激配體，以增加其浸潤腫瘤、結(jié)合BCMA和響應(yīng)于抗原識(shí)別而增殖的能力，稱“裝甲”CAR-T，目前已顯示出克服免疫抑制微環(huán)境的早期前景。TGF-β可促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境的形成，一項(xiàng)研究設(shè)計(jì)了共表達(dá)BCMA靶向CAR和TGF-β顯性陰性受體Ⅱ的B2ARM CAR-T治療RRMM，結(jié)果證實(shí)該裝甲B2ARM CAR-T較非裝甲B2 CAR-T介導(dǎo)更卓越的持久性、增殖性、效應(yīng)分化和抗腫瘤功能，亦消除了TGF-β抑制作用[35]。另外，CAR-T聯(lián)合抗凋亡蛋白抑制劑FL118也能有效克服BMSCs介導(dǎo)的治療阻力[36]。

3.4 提高CAR-T產(chǎn)品可及性

長期免疫抑制腫瘤微環(huán)境及前期多重療法使部分RRMM患者自體T細(xì)胞耗竭、衰老、功能缺陷，導(dǎo)致制備CAR-T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量下降，嚴(yán)重影響療效。因此提前淋巴細(xì)胞采集時(shí)機(jī)以富集早期記憶T細(xì)胞用于制造CAR-T，利于改善其抗腫瘤效應(yīng)。此外，利用健康供體或iPSC來源的細(xì)胞開發(fā)“通用現(xiàn)貨型”同種異體CAR-T，有望克服時(shí)間、成本、療效等方面的不足，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但其移植物抗宿主病和宿主免疫系統(tǒng)排斥反應(yīng)問題及持續(xù)時(shí)間較短值得關(guān)注。P-BCMA-ALLO1是目前正在開發(fā)的靶向BCMA同種異體CAR-T產(chǎn)品，1期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出較自體CAR-T療法相似或更好的抗腫瘤作用，可供評(píng)估的6位RRMM患者中ORR為50%，既往接受過BCMA靶向治療患者中ORR為66%?？焖貱AR-T細(xì)胞制造平臺(tái)的發(fā)展不容忽視，T-ChargeTM平臺(tái)作為一種新的快速制造工藝，可將制造時(shí)間縮短至<2 d，且能保存T細(xì)胞自我更新和成熟能力，輸注所需劑量較傳統(tǒng)CAR-T療法可減少10～50倍，治療效果顯著持久且嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低[37]。如PHE885在已發(fā)布1期臨床試驗(yàn)早期結(jié)果中治療RRMM最佳ORR達(dá)100%，且緩解率隨時(shí)間推移升高[38]。目前積極探索的非病毒轉(zhuǎn)染方法——轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，也顯示出穩(wěn)定基因轉(zhuǎn)移效率，且可供自動(dòng)化工藝平臺(tái)使用，將進(jìn)一步促進(jìn)CAR-T規(guī)?；a(chǎn)。

3.5 靶向BCMA CAR-T治療前后的策略優(yōu)化

靶向BCMA CAR-T治療前的橋接療法對(duì)于防止生產(chǎn)期間疾病快速進(jìn)展并降低基線腫瘤負(fù)荷至關(guān)重要，可供選擇的療法有化療、靶向治療、自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）、局部放療及冷凍消融，應(yīng)根據(jù)既往治療和疾病特征個(gè)體化選擇。但值得注意，靶向BCMA藥物可能導(dǎo)致BCMA表達(dá)下降通常被排除在橋接療法之外[3]。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，T細(xì)胞銜接療法（雙抗或另一種CAR-T）、干細(xì)胞移植（包括auto和allo SCT）和新型抗骨髓瘤藥物（如卡非佐米、維奈托克等）均被證明是有效的挽救治療，可使RRMM患者獲得有效緩解[39]。

4 總結(jié)

近年來靶向BCMA CAR-T治療RRMM取得可喜結(jié)果，但耐藥復(fù)發(fā)和產(chǎn)品可及性等問題仍是其面臨的挑戰(zhàn)?？傮w來講，CAR-T療法在腫瘤靶向免疫治療中仍呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展態(tài)勢(shì)，隨著各種機(jī)制和優(yōu)化策略的深入研究及臨床數(shù)據(jù)的不斷更新完善，相信未來將為RRMM患者帶去更多治療機(jī)會(huì)和希望。

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（收稿日期：2024-02-21） （本文編輯：占匯娟）