彭世雄 危聰 雷靜穎 杜澤 凃晉文 丁硯兵

摘要 目的： 系統(tǒng)評價丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的有效性和安全性。 方法： 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Web of Science、和 EMbase等數據庫，收集建庫至2022年5月31日有關丹參川芎嗪聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗。采用《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》對納入的研究進行質量評價，采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。 結果： 共納入16項研究，涉及1 693例病人。Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分降低［MD＝－3.75，95%CI（－5.46，－2.05）， P ＜0.000 1］，臨 床總有效率［RR＝1.20，95%CI （1.15，1.25）， P ＜0.000 01］、 日常生活活動能力［MD＝10.39，95%CI（8.94，11.83）， P ＜0.000 01］提高，血小板聚集率［MD＝－15.31， 95%CI（－20.23，－10.40）， P ＜0.000 01］、纖維蛋白原［MD＝－0.86，95%CI（－1.39，－0.32）， P ＝0.002］、血漿黏度［MD＝－0.34，95%CI（－0.55，－0.13）， P ＝0.002］降低。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR＝1.35，95%CI（0.62，2.88）， P ＝0.44］。 結論： 現有證據表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)用丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死可提高臨床療效，但納入文獻質量不高，需更多的多中心隨機對照試驗支持。

關鍵詞 ?急性腦梗死；丹參川芎嗪注射液；隨機對照試驗；Meta分析

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.005

腦卒中是全球第二大死亡原因，具有較高的發(fā)病率、致殘率和復發(fā)率 ?［1］ 。其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部腦卒中的85%，是導致成年人致殘、致死的首要原因 ?［2］ 。急性腦梗死治療的重點在于盡早開通阻塞血管 ?［3］ 。目前，國內外指南均推薦發(fā)病3.0～4.5 h采用靜脈溶栓治療 ?［4］ ，受限于溶栓的嚴格時間窗、禁忌證及癥狀性顱內出血等不良反應，我國溶栓普及率較低，治愈率不高，實際獲益人群有限 ?［5］ 。中醫(yī)藥治療急性腦梗死歷史悠久，中醫(yī)藥具有多靶點調控、不受時間限制等優(yōu)點。近年來，隨著研究的進步，較多關于中藥注射液的隨機對照試驗（RCT） 在臨床開展 ?［6］ 。有指南提出，部分活血化瘀類中藥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可改善病人神經功能缺損 ?［7］ 。

丹參川芎嗪注射液是由鹽酸川芎嗪和丹參素組成，藥理學研究表明，兩者合用可顯著升高大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，改變腦缺血大鼠海馬非受體型酪氨酸激酶（SRC）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）.1 mRNA表達水平，保護腦細胞 ?［8.9］ 。丹參川芎嗪注射液自上市后被納入眾多指南中，廣泛用于臨床 ?［10］ 。鑒于部分病人臨床使用丹參川芎嗪注射液存在過敏反應、高質量的循證證據較少，既往文獻對聯(lián)用的西醫(yī)治療欠規(guī)范，因此，對丹參嗪注射液聯(lián)合西川芎 嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的療效和安全性進行系統(tǒng)評價是有必要的。本研究系統(tǒng)評價丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效性和安全性，根據相關指南 ?［11］ 對西醫(yī)常規(guī)治療進行規(guī)范限定（同時使用抗血小板聚集和 調脂），旨在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上對丹參川芎嗪注射液聯(lián)用西醫(yī)治療的臨床應用提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

臨床RCT，語種不限。

1.1.2 研究對象

確診為急性腦梗死的病人（發(fā)病2周以內），不限年齡、種族、國籍。腦梗死的部位和類型不限。

1.1.3 干預措施

對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療（包括抗血小板聚集、調脂穩(wěn)斑、血壓血糖常規(guī)控制、降顱腦壓、改善腦代謝等）或在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)合其他常規(guī)藥物或聯(lián)合安慰劑治療，其中西醫(yī)二級預防中的抗血小板聚集、調脂為必要措施。試驗組在對照組基礎上加用丹參川芎嗪注射液治療，干預措施、療程不受限制。兩組接受的西醫(yī)常規(guī)治療一致。

1.1.4 結局指標

納入研究至少包含以下結局指標的1種，1）神經功能缺損指標：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分。2）總有效率：根據NIHSS評分進行評定，基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少及增加18%以內；惡化：NIHSS評分增加18%以上及死亡；基本痊愈、顯著進步、進步為總有效，無變化、死亡為無效。3）日常生活活動能力：采用Barthel指數量表進行評定。4）血液流變學指標（包括纖維蛋白原、血小板聚集率、血漿黏度）。5）不良反應。

1.1.5 排除標準

無法獲取全文的文獻；采用靜脈溶栓或機械取栓的病人；對照組未使用抗血小板聚集和調脂治療；重復發(fā)表的文章，以公開發(fā)表的第一項研究為主；數據缺失或數據有嚴重錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索

對中國知網（CNKI）、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Web of Science和EMbase等數據庫進行計算機檢索。檢索時限從建庫至2022年5月31日，對丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的臨床RCT進行檢索。采用自由詞和主題詞結合進行全面檢索，中文檢索詞包括丹參川芎嗪注射液、腦梗死、急性腦梗死、缺血性腦中風、缺血性腦卒中、缺血性中風、RCT、隨機對照等22個關鍵詞；英文檢索詞包括salvia ligustrazine injection， Danshen Chuanxiongqin injection，cerebral infarction， cerebral stroke，random等20個關鍵詞。

1.3 文獻篩選與資料提取

應用NoteExpress進行文獻管理和查重，再由2名循證醫(yī)學研究員嚴格按照納入與排除標準，獨立完成文獻篩選和提取，匯總結果，確定最終納入的文獻。若在篩選和提取過程中出現分歧，與第3方協(xié)商解決。提取資料的條目包括作者與發(fā)表年份、發(fā)病時間、研究對象的特點（各組例數、性別比例、年齡等）、川芎嗪注射液用法、頻次、療程、結局指標及影響偏倚風險的要素（隨機方法、有無盲法、有無脫落等）。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名研究員根據《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》評估納入臨床RCT的方法學質量，根據“是否隨機、是否隱藏分配方法、是否采取雙盲、結局數據有無缺失、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源”7個方面對文獻進行評估；根據 “是（低風險）”“否（高風險）” “不清楚（缺乏相關信息或偏倚風險不確定）”評估納入研究的偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量以均方差（MD）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；二分類資料以相對危險度（risk ratio，RR）及95%CI表示。異質性使用Cochrane ?Q 法及 I ?2法進行分析， P ＞0.1、 I ?2≤50%，認為各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行分析；反之，認為各研究間異質性較大，采用敏感性分析或亞組分析確定異質性來源，若無法確認異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。對結局指標＞10項的研究繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果

檢索數據庫獲得相關文獻872篇，經Note Express 3.4軟件查重后刪除499篇，閱讀題目和摘要后刪除277篇，閱讀全文后再刪除74篇，最終納入16篇文獻 ?［12.27］ 。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的16項研究 ?［12.27］ 均為在我國進行的雙臂RCT，涉及1 693例病人，其中對照組843例，試驗組850例。1項研究 ?［26］ 未提及對照組和試驗組男女比例，其余15項研究男女比例為1.375∶1。關于急性腦梗死的診斷標準，10項研究 ?［14.16，18.20，22，24，26.27］ 采用腦血管病診斷標準，4項研究 ?［12.13，21，25］ 采用腦卒中指南中的診斷標準，1項研究 ?［17］ 采用《神經病學》標準，1項研究 ?［23］ 未提及診斷標準。由于對照組治療急性腦梗死的干預措施復雜，故將抗血小板聚集、調脂穩(wěn)斑、控制血壓、降糖、脫水降顱腦壓、改善腦代謝等對癥治療等作為西醫(yī)常規(guī)治療便于提取信息。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價

納入的16項研究中，7項研究 ?［13，21.25，27］ 采用隨機數字表法，1項研究 ?［26］ 采用單雙號法，均評為“低風險”，8項研究 ?［12，14.20］ 未提及隨機方法，評為“不確定”；所有研究均未詳細描述分配隱藏方法，均評為“不確定”；1項研究 ?［14］ 采用雙盲法，評為“低風險”，其余研究均未提及盲法，評為“不確定”；所有研究均報道方案指標，無缺失數據，無部分報告情況，均評為“低風險”；所有研究未提及其他偏倚，均評為“低風險”。納入研究的質量評價見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NIHSS評分

共14項研究 ?［12.18，20，22.27］ 報道了NIHSS評分，涉及1 50 9例病人。異質性檢驗結果， I ?2＝97%， P ＜0.000 01， 提示各研究間異質性較大，采用敏感性分析法逐項剔除14項研究，未發(fā)現明顯的異質性來源。14項研究中，7項研究 ?［12.15，22.23，27］ 采用5%葡萄糖注射液作為溶液，另外7項研究 ?［16.18，20，24.26］ 采用生理鹽水作為溶液，考慮溶液不同可能是異質性來源， 故根據丹參川芎嗪注射液配伍溶液的不同進行亞組分析。結果顯示，應用葡萄糖注射液配伍時， I ?2＝94%， P ＜0.000 01，Meta分析結果顯示，試驗組NIHSS評分低于對照組［MD＝－3.03， 95%CI（－4.50，－1.56）， P ＜0.000 1］；應用生理鹽水配伍時， I ?2＝96%， P ＜0.000 01，Meta分析結果顯示，試驗組NIHSS評分低于對照組［MD＝－4.49，95%CI （－7.60，－1.39）， P ＝0.005］，提示各研究間異質性較大，故溶液無法解釋異質性來源。考慮病人年齡、病程及既往史可能為異質性來源。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組NIHSS評分 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－3.75，95%CI（－5.46，－2.05）， ?P ＜0.000 1］。詳見圖3。

2.4.2 總有效率

共14項研究 ?［13.15，17.27］ 報道了臨床總有效率，涉及 1 521例病人。異 質性檢驗結果顯示， I ?2＝0%， P ＝0.99， 提示異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［RR＝1.20， 95%CI（1.15，1.25）， P ＜0.000 01］。 詳見圖4。

2.4.3 Barthel指數

共5項研究 ?［14.15，20，22，26］ 報道了Barthel指數，涉及 653例病人。異質性檢驗結果顯示， I ?2＝94%， P ＜ 0.000 01，提示各研究間異質性較大，詳見圖5。逐一剔除文獻后發(fā)現，刪除文獻 ?［20］ 后異質性變小， I ?2＝17%， P ＝0.30，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示， 試驗組Barthel指數高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝10.39， ?95%CI（8.94，11.83）， P ＜0.000 01］。 詳見圖6。

2.4.4 血液流變學

共2項研究 ?［14，21］ 報道了血小板聚集率，涉及307例病人。異質性檢驗結果顯示， I ?2＝59%， P ＝0.12，采用隨機效應模型 進行Meta分析，結果顯示，試驗組血小板聚集率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－15.31， 95%CI（－20.23，－10.40）， P ＜0.000 01］。共4項研究 ?［14，23，25.26］ 報道了纖維蛋白原含量，涉及527例病人。異質性檢驗結果顯示， I ?2＝97%， P ＜0.000 01，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試 驗組纖維蛋白原含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 ［MD＝－0.86，95%CI（－1.39，－0.32）， P ＝0.002］。共4項研究 ?［14，23，25.26］ 報道了血漿黏度，涉及527例病人。異質性檢驗結果顯示， I ?2＝83%， P ＝0.004，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－0.34，95%CI（－0.55，－0.13）， P ＝0.002］。

2.4.5 不良反應

共7項研究 ?［14.15，17，20.21，23，25］ 報道了不良反應，其中1項研究 ?［15］ 報道無不良反應，其余6項研究 ?［14，17，20.21，23，25］ 均有不良反應。其中試驗組10例病人出現皮疹，2例皮疹無特殊處理后自行消退；1例病人出現一過性頭痛，調慢滴速后癥狀緩解；2例病人出現惡心嘔吐，1例病人出現血壓偏低，1例病人出現噯氣；對照組出現8例皮疹，8例胃腸道反應（惡心、嘔吐、食欲減退等） ，1例轉氨酶升高，未經特殊處理于停藥10 d 后自 行恢復。異質性檢驗結果顯示， I ?2＝0%， P ＝0.73， 異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，試驗組和對照組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR＝1.35，95%CI（0.63，2.88）， P ＝0.44］。詳見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對NIHSS評分及總有效率進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示較對稱，在無效線兩邊，提示存在發(fā)表偏倚的可能。詳見圖8、圖9。其余結局指標不足10項研究，故未進行發(fā)表偏倚分析。

3 討 論

3.1 本研究選題依據及臨床意義

腦卒中已成為我國第一大死因。目前，靜脈溶栓 ?［28］ 和機械取栓 ?［29］ 為首選措施，受限于其嚴格時間窗 ?［30］ 、嚴重不良反應 ?［31］ ，我國溶栓率僅為2.4%。有共識提出，錯過靜脈溶栓或有禁忌證的急性腦梗死病人，中醫(yī)早期干預可提高臨床療效 ?［32］ 。丹參川芎嗪注射液作為活血化瘀類中藥廣泛用于急性腦梗死病人的治療中，其有效成分丹參素可穿過血腦屏障 ?［33］ ，改善微循環(huán)，減緩神經元凋亡 ?［34］ ，緩解腦缺血大鼠的腦組織損傷，對腦梗死急性期挽救缺血半暗帶發(fā)揮多靶點 ?［35］ 協(xié)同作用。丹參川芎嗪注射液作為多靶點調控的中藥，引起的藥物不良反應 ?［9］ 較多，如皮疹、消化道癥狀等。丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)的有效性和安全性值得深入探討。查閱相關文獻發(fā)現，關于丹參川芎嗪注射液與西藥聯(lián)用的循證醫(yī)學僅2項研究 ?［36.37］ 。既往相關Meta檢索時間最晚為2019年 ?［36］ ，本研究將檢索時間更新至2022年5月，增補近3年的空白，將發(fā)病時間擴展到14 d，根據指南對西醫(yī)治療進行規(guī)范限定（同時運用抗血小板聚集、調脂），旨在提高相關納入文獻的質量，探討丹參川芎嗪注射液聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療的有效性和安全性。

3.2 本研究結果分析

本研究納入16項研究，與對照組比較，試驗組NIHSS評分降低［MD＝－3.75 ，95%CI（－5.46，－2.05）， ?P ＜0.000 1］，臨床總有效率［RR＝1.20，95%CI（1.15，1.25）， P ＜0.000 01］、日常生活能力［MD＝10.39，95%CI（8.94，11.83）， P ＜0.000 01］提高，血小板聚集 率［MD＝－15.31，95%CI（－20.23，－10.40）， P ＜ ?0.000 01］、纖維蛋白原［MD＝－0.86，95%CI（－1.39，－0.32）， ??P ＝0.002］、血漿黏度［MD＝－0.34，95%CI（－0.55，－0.13） ， P ＝0.002］降低。兩組不良反應發(fā)生率比 較，差異無統(tǒng)計學意義［RR＝1.35，95%CI（0.62，2.88）， P ＝0.44］。 故丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)治療可提高急性腦梗死病人的臨床療效，不良反應較少。

3.3 本研究的不足與建議

本研究存在的不足：1）納入文獻質量不高，結局可靠性的應用需謹慎對待；2）納入研究的部分結局指標，如NIHSS評分異質性較高，采用敏感性分析及亞組分析未降低異質性，考慮可能由病人的年齡、發(fā)病時間、病情嚴重程度及西藥不同造成的，今后需開展更多設計嚴謹、方法科學的RCT，明確年齡范圍、發(fā)病時長、合理運用盲法等；3）報道不良反應的文獻僅為納入文章的50%，可見部分納入文獻在結局指標方面存在不足，今后應豐富完善有關不良反應的結局指標；4）部分結局指標的相關文獻較少，結果可靠性的應用需謹慎對待。

現有證據表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死可提高臨床療效，有較高的安全性。今后仍需更多的多中心RCT支持。

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（收稿日期：2023.01.05）

（本文編輯 薛妮）