【摘要】目的 探討結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺?。–TD-ILD）的發(fā)生和發(fā)展，與血清腫瘤標志物、25-羥維生素D [25-（OH）D]的表達水平之間的相關性，為提高CTD-ILD患者的治療效果提供依據(jù)。方法 選取2021年5月至2022年8月期間于麻城市人民醫(yī)院收治的80例結(jié)締組織病患者開展前瞻性研究，根據(jù)是否合并間質(zhì)性肺疾病，劃分為CTD-noILD組（40例，結(jié)締組織病不合并相關間質(zhì)性肺病）和CTD-ILD組（40例，結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺?。涣硗?，選取30例同期在院內(nèi)進行健康體檢的健康志愿者作為對照組。所有研究對象均實施血清腫瘤標志物、25-（OH）D及血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）檢查。比較3組研究對象的血清腫瘤標志物、25-（OH）D及ESR、CRP水平；分析血清腫瘤標志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP的相關性。結(jié)果 與對照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原199（CA199）及ESR、CRP水平均較高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組；25-（OH）D水平均降低，且CTD-ILD組低于CTD-noILD組；經(jīng)Pearson相關性分析顯示，血清CEA、CA153、CA125、CA199與ESR、CRP均呈正相關性；25-（OH）D與ESR、CRP均呈負相關（均P<0.05）。結(jié)論 相較于CTD-noILD，CTD-ILD患者血清腫瘤標志物水平升高，25-（OH）D水平降低，且血清CEA、CYFRA21-1、CA153、CA125、CA199與ESR、CRP均呈正相關，25-（OH）D與ESR、CRP均呈負相關。

【關鍵詞】結(jié)締組織病 ; 間質(zhì)性肺病 ; 腫瘤標志物 ; 25-羥維生素D

【中圖分類號】R563.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.12.0110.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.035

結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺?。╟onnective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD）是一組以特定的結(jié)締組織病為基礎的肺部疾病，種類多且發(fā)病機制較為復雜，涉及免疫系統(tǒng)的異常激活，主要侵犯包括肺泡和小支氣管周圍的間質(zhì)，可破壞肺間質(zhì)的炎癥、纖維化及肺泡結(jié)構(gòu)。CTD-ILD患者可能表現(xiàn)為呼吸急促、乏力、干咳、胸痛等癥狀，嚴重時可影響肺功能，甚至危及生命?？茖W有效的輔助診斷方法，對疾病診治至關重要，血清腫瘤標志物是一種可以在血液中檢測到的特定蛋白或物質(zhì)，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療過程中呈現(xiàn)不同的異常表達形式。有研究指出，CTD-ILD患者雖然無惡性腫瘤，但也存在血清腫瘤標志物的高表達，檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）等腫瘤標志物的水平可能為臨床診斷提供有價值的依據(jù)[1]。維生素D作為一種激素，具有調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝的作用，25-羥維生素D [25-（OH）D]是維生素D的體內(nèi)主要存在形式，臨床可通過檢測25-（OH）D的水平，了解患者維生素D的水平。近年來，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的低表達與肺功能損傷、炎癥等有一定的關系，而CTD-ILD患者的肺功能受損、炎癥反應，25-（OH）D也存在異常[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接懷迥[瘤標志物、25-（OH）D水平與CTD-ILD的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年5月至2022年8月期間于麻城市人民醫(yī)院收治的80例結(jié)締組織病患者開展前瞻性研究，根據(jù)是否合并間質(zhì)性肺疾病，劃分為CTD-noILD組（40例，結(jié)締組織病不合并相關間質(zhì)性肺病）與CTD-ILD組（40例，結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺病），另外，選取30例同期在院內(nèi)進行健康體檢的健康志愿者作為對照組。對照組研究對象中男性15例，女性15例；年齡28～78歲，平均（58.65±3.54）歲。CTD-nILD組患者中男性25例，女性15例；年齡28～78歲，平均（59.96±3.64）歲。CTD-ILD組患者中男性22例，女性18例；年齡27～79歲，平均（61.54±3.88）歲。3組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴所有患者符合《混合性結(jié)締組織病的診治》 [3]中結(jié)締組織病的診斷標準，且CTD-ILD組同時符合《2018中國結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識》 [4]中間質(zhì)性肺病的相關診斷標準；⑵CTD-ILD組和CTD-noILD患者行肺部影像學檢查，明確合并ILD或者單純CTD；⑶對照組志愿者身體健康，體檢結(jié)果正常；⑷意識、精神狀態(tài)良好，可正常溝通。排除標準：⑴有確切病原學依據(jù)的感染性肺部病變；⑵合并有嚴重臟器功能不全；⑶由職業(yè)、環(huán)境及藥物因素等原因造成的肺部病變。麻城市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準此研究實施，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 ⑴血清腫瘤標志物水平：抽取所有研究對象晨起空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，以化學發(fā)光免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，型號：cobas e411型]檢測血清CEA、CA125、CA153、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原199（CA199）水平。⑵血清25-（OH）D水平及臨床指標：采血和制備血清方法同⑴，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清25-（OH）D、C-反應蛋白（CRP）水平，采用血細胞分析儀（深圳市帝邁生物技術有限公司，型號：D1-CRP）檢測血沉（ESR）水平。⑶相關性分析：采用Pearson相關性分析法分析血清腫瘤標志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP的相關性。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；采用Pearson相關性分析法分析血清腫瘤標志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象血清腫瘤標志物水平比較 與對照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1、CA199水平均較高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 3組研究對象血清25-（OH）D及ESR、CRP水平比較 與對照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清25-（OH）D水平均更低，CTD-ILD組低于CTD-noILD組；CTD-noILD組和CTD-ILD組患者ESR、血清CRP水平均升高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 血清腫瘤標志物、25-（OH）D水平與ESR、CRP水平的相關性分析 經(jīng)Pearson相關性分析顯示，血清CEA、CA153、CA125、CA199水平與ESR、CRP水平均呈正相關性；25-（OH）D水平與ESR、CRP水平均呈負相關，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

3 討論

CTD-ILD是一類影響結(jié)締組織的自身免疫性疾病，患者肺間質(zhì)呈現(xiàn)不同程度損傷，臨床可有呼吸困難、胸痛等表現(xiàn)，其癥狀和嚴重程度因患者的結(jié)締組織病種類、病情進展而異。CTD-ILD是一種臨床表現(xiàn)復雜、病因多樣的疾病，疾病常伴隨著免疫功能的異常，以及炎癥和纖維化等病理生理過程的發(fā)生，在診斷過程中，通常基于臨床表現(xiàn)、影像學分析、生化指標檢測及肺功能等相結(jié)合。CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1、CA199、25-（OH）D等指標通常被用來評估腫瘤、炎癥及免疫功能等方面的情況[5]，雖然其主要被應用于癌癥的診斷和監(jiān)測，但在一些研究中也發(fā)現(xiàn)，這些指標可能反映了機體免疫功能的狀態(tài)，對于評估疾病的活動性和嚴重程度具有一定的指導意義，其在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的水平可能發(fā)生改變；且這些指標在炎癥和纖維化過程中可能發(fā)生變化，因此可能作為評估CTD-ILD病情的輔助指標[6-7]。本研究通過對這些指標進行分析，可以更全面地評估患者的病情和預后。

通常情況下，腫瘤標志物的升高可能與腫瘤的存在或進展相關，而炎癥指標的增加可能反映了機體對疾病狀態(tài)的反應，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地理解CTD-ILD患者的疾病特征及其與腫瘤和炎癥之間的關系[8]。結(jié)締組織病患者普遍存在25-（OH）D水平降低情況，25-（OH）D水平降低與ESR、肺功能障礙密切相關[9]。主要原因是，維生素D水平的下降，會造成金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)失去平衡，導致肺部纖維化的發(fā)生。CRP是一種可作為全身性炎癥反應的標志物，結(jié)締組織病患者機體免疫系統(tǒng)可發(fā)生異常變化，常伴隨炎癥反應的發(fā)生，同時ESR可大致推測疾病的發(fā)展，CTD-ILD患者CRP及ESR水平較健康人群呈明顯升高趨勢[10]。本研究中，與對照組比，CTD-noILD組和CTD-ILD組患者血清CEA、CA125、CA153、CYFRA21-1、CA199及ESR、CRP水平均較高，且CTD-ILD組均高于CTD-noILD組；25-（OH）D水平均降低，且CTD-ILD組低于CTD-noILD組，這提示血清腫瘤標志物水平、25-（OH）D及ESR、CRP可作為CTD-ILD診斷和評估的指標。

進一步相關性分析顯示，血清CEA、CA153、CA125、CA199水平與ESR、CRP均呈正相關，25-（OH）D與ESR、CRP均呈負相關，這表明這些腫瘤標志物的升高可能與疾病的炎癥程度有關。究其原因，CEA是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其水平不但在惡性腫瘤中有所上升，在肺部疾病、肝炎等炎癥性疾病中也有明顯的高表達。CA153在肺炎性結(jié)節(jié)和肺癌組織中呈高表達。CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，來自體腔上皮細胞，一般作為卵巢上皮癌的腫瘤標志物，有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型間質(zhì)性肺疾病中，CA125水平在間質(zhì)性肺疾病患者血清表達水平高于社區(qū)獲得性肺炎[11]。CA199是一種低聚糖腫瘤相關抗原，在血清中以唾液黏蛋白的形式存在，在不同類型間質(zhì)性肺疾病中可出現(xiàn)明顯地升高，有研究顯示，類風濕關節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病中血清CA199水平高于析類風濕關節(jié)炎組[12]，提示CA199可作為結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺病診斷的研究指標。CTD-ILD患者中的肺組織存在著的炎癥，故CRP、ESR等明顯上升，因此，上述腫瘤標志物與炎癥因子呈正相關。CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，雖然能在肺癌的診斷中具有明顯的意義，但在肺炎、支氣管炎等炎癥疾病中，指標水平處于正常的范圍內(nèi)，其指標與ESR、CRP未表現(xiàn)出明顯的相關性。

此外，本研究中，25-（OH）D水平與ESR、CRP均呈負相關，這表明維生素D的缺乏可能與彌漫性間質(zhì)性肺疾病的炎癥反應密切相關。維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用可能是25-（OH）D與ESR、CRP負相關的關鍵，維生素D能夠抑制促炎癥細胞因子的產(chǎn)生，這些細胞因子是促進炎癥反應和提高ESR、CRP水平的重要因素。因此，較高的

25-（OH）D水平可能通過減少這些促炎因子的產(chǎn)生，降低炎癥反應，從而導致ESR和CRP水平降低。此外，維生素D不足可能導致調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）功能下降，從而無法有效抑制自體免疫反應，導致持續(xù)的炎癥和組織損傷，反映在ESR和CRP的升高上。由此可見，25-（OH）D水平與ESR、CRP的負相關關系在CTD-ILD中可能通過其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用來解釋。維生素D通過抑制促炎癥細胞因子、改善Tregs功能和減少肺部炎癥與纖維化，減輕結(jié)締組織病相關的間質(zhì)性肺病的炎癥和組織損傷，最終反映為ESR、CRP水平的下降[13]。

綜上，相較于CTD-noILD，CTD-ILD患者血清腫瘤標志物水平升高，25-（OH）D水平降低，且血清CEA、CA153、CA125、CA199與ESR、CRP均呈正相關，25-（OH）D水平與ESR、CRP均呈負相關，提示上述指標可作為彌漫性間質(zhì)性肺疾病的早期診斷標志物和治療靶點。

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作者簡介：喻艷，大學本科，主管技師，研究方向：免疫、生化檢驗。

通信作者：姚霏，大學本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸與危重癥醫(yī)學科。E-mail：460937576@qq.com