蛋白尿與估算腎小球?yàn)V過率聯(lián)合對(duì)糖尿病患者新發(fā)心血管疾病的影響

摘要：目的 觀察估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）和尿微量白蛋白與肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio， uACR）評(píng)估腎功能的一致性，探討二者聯(lián)合對(duì)糖尿病患者新發(fā)心腦血管疾?。╟ardia-cerebrovascular disease， CVD）（包括心力衰竭、心肌梗死、腦卒中）的影響。方法 選擇參加開灤第5次或第6次健康體檢且進(jìn)行尿微量白蛋白及尿肌酐、血肌酐檢測(cè)的8 791例2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）患者為研究對(duì)象。依據(jù)基線uACR和eGFR水平分組：正常組（uACR＜3 mg/mmol且eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2）、單純eGFR下降組（uACR＜3 mg/mmol且eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2）、單純uACR升高組（uACR≥3 mg/mmol且eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2）和uACR升高合并eGFR下降組（uACR≥3 mg/mmol且eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2）。觀察eGFR和uACR評(píng)估的腎功能是否一致。采用多因素Cox回歸模型分析uACR和eGFR聯(lián)合分組對(duì)CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果 （1）研究對(duì)象基線年齡為（60.97±9.99）歲，男性占79.05%，中位uACR為1.68（0.81，4.60）mg/mmol，平均eGFR為（92.14±16.52） mL·min-1·1.73 m-2，uACR升高與eGFR下降不一致者占43.59%。（2）中位隨訪時(shí)間為3.83年，共發(fā)生CVD事件694例 （7.89%），4組總CVD事件的發(fā)病密度分別為12.96/1 000人年、19.04/1 000人年、25.65/1 000人年和46.87/1 000人年。（3）與正常組相比，單純eGFR下降組、單純uACR升高組和uACR升高合并eGFR下降組新發(fā)總CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)分別升高1.06（95%CI 0.73～1.55）倍、1.99（95%CI 1.41～2.80）倍和3.00（95%CI 2.12～4.25）倍。結(jié)論 eGFR下降和uACR升高所評(píng)估的腎功能不一致現(xiàn)象較為常見，二者對(duì)CVD發(fā)病的影響存在聯(lián)合作用。

關(guān)鍵詞：心血管疾病 ；尿微量白蛋白與尿肌酐比值；估算腎小球?yàn)V過率；2型糖尿病

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.03.005

中圖分類號(hào)：R54"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號(hào)：1674490X（2024）03003109

The combined effect of albuminuria and eGFR on cardiovascular disease in population with" diabetes mellitus

TAO Jie， ZHANG Xinxin， LI Yuejun， ZHANG Ming， SANG Dasen

（Department of Cardiology， Baoding NO.1 Central Hospital， Baoding 071000， China）

Abstract： Objective To investigate whether the renal function assessed by estimated glomerular filtration rate （eGFR） and urinealbumin-to-creatinine rate （uACR） is consistent and explore the effect of the combination of the two on new-onset Cardia-cerebrovascular disease （CVD） in population with type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods We included 8 791 participants with T2DM but no CVD who were assessed with uACR and eGFR between 2014 and 2016. The participants were divided into four groups based on their baseline uACR and eGFR： normal（uACRlt;3 mg/mmol and eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2）， simple eGFR decreaed（uACRlt;3 mg/mmol and eGFRlt;90 mL·min-1·1.73 m-2）， simple uACR increased（uACR≥3 mg/mmol and eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2）， uACR increased and eGFR decreaed（uACR≥3 mg/mmol and eGFRlt;90 mL·min-1·1.73 m-2）. The relationship between uACR and eGFR and new-onset CVD was studied using Cox proportional hazard models. Results" There were 79.05% males in all participants with an average age of 60.97 years old. Their median uACR was 1.68（0.81， 4.60）mg/mmol and mean of eGFR was （92.14±16.52） mL·min-1·1.73 m-2），increased uACR and decreased eGFR were inconsistent in 43.59%. 694 new-onset CVD cases （7.89%） were recorded after a median follow-up of 3.83 years. The incidence of CVD in all four groups was 12.96/1 000 preson-years，19.04/1 000 preson-years， 25.65/1 000 preson-years and 46.87/1 000 preson-years， respectively. When compared with normal， multivariable-adjustted hazard ratios of CVD were 1.06（95%CI 0.73～1.55）， 1.99（95%CI 1.41～2.80）and 3.00（95%CI 2.12～4.25）in simple eGFR decreaed group， simple uACR increased group， uACR increased and eGFR decreaed group， respectively. Conclusion Inconsistencies in renal function assessed by decreased eGFR and increased uACR are common， there is a joint effect of the two methods on the prediction of new CVD.

Key words： cardiovascular disease; urine albumin-to-creatinine ratio; estimated glomerular filtration rate; type 2 diabetes

隨著人口老齡化和生活方式的改變，慢性病已經(jīng)逐漸成為影響人類健康和生活質(zhì)量的突出問題，尤其是糖尿病和心腦血管疾?。╟ardia-cerebrovascular disease，CVD）。1980年全國(guó)流行病學(xué)資料顯示，糖尿病患病率為0.67%，而2015—2017年數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)18歲及以上糖尿病患病率高達(dá)11.2%［1-2］。糖尿病患者是CVD的高危人群，而CVD又是糖尿病患者致死和致殘的主要原因［1，3］。因此，篩查出糖尿病患者中的CVD高危人群，早期開展針對(duì)性防治措施非常重要。傳統(tǒng)的糖尿病患者CVD發(fā)病危險(xiǎn)因素主要包括增齡、男性、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）以及合并高血壓、冠心病等［4］。近年來(lái)，很多研究證實(shí)尿微量白蛋白與尿肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio， uACR）是糖尿病腎損傷和微血管病變的敏感指標(biāo)，蛋白尿（uACR≥300 mg/g）與CVD的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后顯著相關(guān)［5-7］。而eGFR和uACR均為反映腎功能的敏感指標(biāo)和CVD的獨(dú)立影響因素，那么，在糖尿病患者中，uACR和eGFR聯(lián)合對(duì)新發(fā)CVD的影響又如何？為此，本研究旨在利用開灤研究 （注冊(cè)號(hào)ChiCTR-TNC-11001489）資料分析2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）患者uACR和eGFR聯(lián)合對(duì)新發(fā)CVD的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇參加開灤第5次、第6次體檢且進(jìn)行尿微量白蛋白、尿肌酐、血肌酐檢測(cè)的T2DM患者為研究對(duì)象。本研究通過開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018ZX10715005）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）參加2014年度或 2016年度健康體檢；（2）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)（參考以往研究［3］）；（3）uACR、血肌酐、年齡、性別等主要研究資料完整；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）體檢前已有心力衰竭、心肌梗死、腦卒中病史；（2）患有心臟瓣膜病及先天性心臟病。

1.2 資料的收集

1.2.1 基線資料的收集

通過問卷調(diào)查獲得觀察對(duì)象的年齡、性別、患病情況、服用藥物情況。身高、體質(zhì)量、血壓的測(cè)量以及相關(guān)生化指標(biāo)的測(cè)定方法及標(biāo)準(zhǔn)參考以往研究［8］。

1.2.2 隨訪

以參加體檢時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，以新發(fā)CVD事件或死亡時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，發(fā)生2次及以上事件者取第一次發(fā)生的事件及時(shí)間，未發(fā)生CVD事件和死亡者，末次隨訪時(shí)間為2020年12月31日。每年由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱開灤集團(tuán)上述11家醫(yī)院及市醫(yī)保定點(diǎn)醫(yī)院的疾病診斷記錄，記錄終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，所有診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

研究對(duì)象體檢當(dāng)日早晨抽取5 mL空腹靜脈血用于生化指標(biāo)檢測(cè)，統(tǒng)一應(yīng)用日立7600自動(dòng)化生化分析儀檢測(cè)。同時(shí)留取中段晨尿。尿液檢查應(yīng)用尿液分析儀（N-600， 中國(guó)長(zhǎng)春迪瑞）檢測(cè)，血肌酐采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定，尿肌酐采用Jaffes kinetic法測(cè)定，尿微量白蛋白采用比濁法（DAKO kit， Denmark）檢測(cè)。

1.4 相關(guān)概念界定

（1）體質(zhì)量指數(shù)：計(jì)算公式為體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。（2）吸煙：近1年平均每天至少吸1支煙以及戒煙不足1年者。（3）發(fā)病密度：以每1 000人年發(fā)病率表示，計(jì)算公式為每1 000人年發(fā)病率=發(fā)生結(jié)局的人數(shù)/總的人年數(shù)* 1 000‰。

1.5 研究對(duì)象分組

eGFR計(jì)算采用CKD-EPI公式［9］。uACR計(jì)算公式=尿微量白蛋白/尿肌酐（mg/mmol）。uACR≥3 mg/mmol為微量白蛋白尿［10］。依據(jù)基線時(shí)的uACR及eGFR值將研究對(duì)象分為4組：正常組為uACR＜3 mg/mmol且eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2；單純eGFR下降組為uACR＜3 mg/mmol且eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2；單純uACR升高組為uACR≥3 mg/mmol且eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2；uACR升高合并eGFR下降組為uACR≥3 mg/mmol且eGFR＜90 mL·min-1·1.73 m-2。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，并進(jìn)行兩兩比較，方差齊用LSD檢驗(yàn)，方差不齊則用Dunnetts T3檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。用Cochran-Armitage 趨勢(shì)檢驗(yàn)比較CVD事件發(fā)病密度的組間差異。采用多因素Cox回歸模型分析不同uACR和eGFR分組對(duì)新發(fā)CVD事件的影響。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙側(cè)檢驗(yàn)）。

2 結(jié)果

參加開灤第5次和/或第6次體檢并進(jìn)行尿微量白蛋白與尿肌酐檢測(cè)，且滿足T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的分別為1 820例和8 827例，參加2次體檢均者（1005例）以參加第5次體檢為基線，共9 642例進(jìn)入研究隊(duì)列，排除尿微量白蛋白及尿肌酐、血肌酐等主要研究資料不完整者210例，排除體檢前有CVD病史者641例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析8 791例。

2.1 研究對(duì)象基線資料

研究對(duì)象基線時(shí)平均年齡為（60.97±9.99）歲；其中男性6 949例（79.05%），女性1 842例（20.95%），中位uACR為1.68（0.81，4.60）mg/mmol，平均eGFR為（92.14±16.52 ）mL/（min·1.73 m2）。其中，3 351例（42.47 %）eGFR下降，3 011例（34.25 %）uACR升高。uACR升高與eGFR下降“不匹配”者占43.59 %。見表1。

2.2 uACR和eGFR分組CVD事件發(fā)病情況

中位隨訪時(shí)間為3.83（3.36，4.22）年，其間共發(fā)生總CVD事件694例 （7.89%），其中心肌梗死113例（1.29%）、心力衰竭206例（2.34%）、腦卒中444例（5.05%）。發(fā)生全因死亡633例（7.20%）?？傃芯繉?duì)象中心肌梗死發(fā)病密度為3.64/1 000人年，心力衰竭發(fā)病密度為6.15/1 000人年，腦卒中發(fā)病密度為13.46/1 000人年，總CVD事件發(fā)病密度為21.27/1 000人年。在不同uACR和eGFR分組中，心力衰竭、腦卒中和總CVD事件發(fā)病密度均隨著uACR升高和eGFR下降而升高，發(fā)病密度最高均出現(xiàn)在uACR升高合并eGFR下降組（趨勢(shì)P均lt;0.05）。見表2。

2.3 新發(fā)CVD事件的影響因素分析

2.3.1 新發(fā)CVD事件的單因素Cox分析

分別以心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和總CVD事件為因變量，以年齡、性別、SBP、DBP、心率、BMI等為自變量行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、SBP、HbA1c、TC、HDLC、eGFR、 是否蛋白尿、是否降糖藥、是否降壓藥對(duì)心肌梗死有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、SBP、心率、HDLC、是否降糖藥、是否降壓藥、是否房顫對(duì)心力衰竭有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別、年齡、SBP、心率、HbA1c、是否高血壓、是否降糖藥、是否降壓藥對(duì)于腦卒中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、SBP、心率、TC、HbA1c、是否降糖藥、是否降壓藥對(duì)總CVD事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.3.2 Cox回歸分析

分別以是否發(fā)生心肌梗死、心力衰竭、腦卒中及總CVD事件為因變量，以u(píng)ACR聯(lián)合eGFR分組為自變量，模型1校正各事件單因素回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，模型1顯示，在控制相關(guān)協(xié)變量后，uACR升高合并eGFR下降組發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)是正常組的3倍（95%CI 2.12～4.25），發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是正常組的2.22倍（95%CI 1.22～4.04），發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是正常組的5.73倍（95%CI 3.52～9.33），發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是正常組的1.44倍（95%CI 1.06～1.97）。見表4。

3 討論

本研究在對(duì)一大型前瞻性隊(duì)列中8 791例T2DM患者進(jìn)行平均3.83年的隨訪后得出，uACR升高與eGFR下降均是CVD事件發(fā)病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且二者對(duì)CVD發(fā)病的影響具有聯(lián)合促進(jìn)作用。在該類患者中，uACR升高與eGFR下降所評(píng)估的腎功能“不一致”現(xiàn)象并不少見。

uACR升高與eGFR下降均是早期腎損傷的敏感指標(biāo)，尤其是在T2DM患者中，uACR與eGFR同時(shí)被推薦用于T2DM患者早期腎功能的評(píng)估［3］，研究已經(jīng)證實(shí)二者均是CVD事件發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［11-13］。因此，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)建議T2DM患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)尿微量白蛋白和計(jì)算eGFR以評(píng)估CVD風(fēng)險(xiǎn)。而既往研究多傾向于單獨(dú)分析二者對(duì)CVD的影響，少有二者聯(lián)合研究。Nowak等［10］曾在一般人群中發(fā)現(xiàn)與eGFR和uACR均正常組相比，新發(fā)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)最高出現(xiàn)在微量白蛋白尿合并eGFR 15～30 mL·min-1·1.73 m-2組（HR 1.77～12.62，Plt;0.05）。SPRINT研究［14］在無(wú)糖尿病的CVD高危患者（eGFRlt;60 mL·min-1·1.73 m-2者占28.4%，uACRgt;300 mg/g者占2.8%）中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭和CVD死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著eGFR下降和uACR升高而升高，單純uACR升高組事件風(fēng)險(xiǎn)（HR 2.75～4.67，均Plt;0.01）高于單純eGFR下降組（HR 1.83，Plt;0.01），風(fēng)險(xiǎn)值最高出現(xiàn)在eGFR最低合并uACR最高組（HR 7.16，Plt;0.01）。

在本研究中，近半數(shù)（43.59%）T2DM患者uACR和eGFR所評(píng)估的腎功能“不一致”，在校正相關(guān)影響因素后，單純uACR升高組和單純eGFR下降組新發(fā)總CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.99倍和1.06倍，但后者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常組相比，uACR升高合并eGFR下降組總CVD事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高（HR 3.00），且心肌梗死、心力衰竭和腦卒中結(jié)果均與上述趨勢(shì)類似，但在心肌梗死事件中，僅uACR升高合并eGFR下降組風(fēng)險(xiǎn)增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，關(guān)于uACR與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論尚不一致。一項(xiàng)Meta分析顯示，uACR升高與出血性腦卒中和缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加均有關(guān)，uACR可以作為非高血壓非糖尿病患者腦卒中發(fā)病的預(yù)測(cè)因子，而在糖尿病亞組和高血壓亞組中uACR升高與腦卒中高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。而在本研究的T2DM患者中，由于出血性腦卒中事件數(shù)量較少，故與缺血性腦卒中合并為腦卒中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示單純eGFR下降組腦卒中風(fēng)險(xiǎn)未見增加，而單純uACR升高和uACR升高合并eGFR下降組腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均升高，分別是正常組的1.41倍和1.44倍。

這些結(jié)果支持uACR升高和eGFR下降所評(píng)估的腎功能損害可能代表不同的病理生理過程。eGFR代表腎小球的濾過功能，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)，腎血流量減少、腎小球有效濾過壓降低和腎小球?yàn)V過膜通透性增加均可以導(dǎo)致eGFR下降，導(dǎo)致血管容量負(fù)荷過重和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活，進(jìn)一步介導(dǎo)高血壓的發(fā)生和血管重構(gòu)可能是eGFR下降與CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的主要共同機(jī)制［16］。其次，腎功能受損導(dǎo)致的凝血/纖溶系統(tǒng)異常、炎癥和血脂代謝異常、貧血等是影響心功能和血管病變的重要原因［17-19］。此外，eGFR下降是動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也是CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的原因［20］。尿微量白蛋白是腎小球電荷屏障損傷的標(biāo)志性蛋白，蛋白尿可能是涉及全身小血管和大血管廣泛性血管壁病變的生物標(biāo)志物。微量白蛋白尿增加，血管內(nèi)皮功能障礙和低度慢性炎癥相互關(guān)聯(lián)，共同啟動(dòng)T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化病程［21］。也有研究證實(shí)，蛋白尿與高同型半胱氨酸血癥、凝血功能障礙、炎癥因子升高和氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)［22-24］。eGFR的變化可能是由于真實(shí)腎小球?yàn)V過率的變化或者血清肌酐濃度的變化，但在血壓恒定時(shí)，蛋白尿的變化主要反映腎小球血流動(dòng)力學(xué)變化和腎臟結(jié)構(gòu)損傷。

本研究的優(yōu)勢(shì)：本研究隊(duì)列穩(wěn)定、樣本量大、結(jié)局終點(diǎn)事件準(zhǔn)確，且首次在以社區(qū)為基礎(chǔ)的T2DM患者中觀察uACR和eGFR評(píng)估腎功能的分布情況，并依據(jù)uACR和eGFR聯(lián)合分組分析二者對(duì)糖尿病患者發(fā)生CVD事件的影響。本研究不足：首先，本研究隨訪時(shí)間可能相對(duì)較短，部分CVD事件不能完全暴露；其次，由于本研究中出血性腦卒中事件較少，故將出血性和缺血性腦卒中合并為腦卒中進(jìn)行分析。

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（責(zé)任編輯：高艷華）

本文引用：陶杰，張欣欣，李躍軍，等.蛋白尿與估算腎小球?yàn)V過率聯(lián)合對(duì)糖尿病患者新發(fā)心血管疾病的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究與教育，2024，41（3）：3139.DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.03.005.

基金項(xiàng)目：保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2241ZF249）

第一作者：陶杰 （ 1987—） ，女，河北唐山人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病診治。E-mail： 529942140@qq.com

通信作者：桑大森 （ 1985—） ，男，河北保定人，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病診治。E-mail： drtaoj@126.com