【摘要】目的 分析鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯(lián)合常規(guī)血液灌流治療急性重度有機磷中毒患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年10月至2023年10月臨沂東山醫(yī)院收治的82例急性重度有機磷中毒患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據(jù)治療方式不同分為常規(guī)組（41例，采用常規(guī)血液灌流、阿托品治療）和聯(lián)合組（41例，在常規(guī)組患者基礎上聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入治療）。比較兩組患者臨床相關指標、生化指標[總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）]水平、炎癥因子[白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）]水平、并發(fā)癥發(fā)生情況。結果 聯(lián)合組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間均短于常規(guī)組（均P<0.05）。治療72 h后，兩組患者TBIL、ALT、AST、IL-1β、TNF-α、IL-17水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組（均P<0.05）。兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯(lián)合常規(guī)療法能快速改善急性重度有機磷中毒患者臨床癥狀，保護肝功能，抑制炎癥反應，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】鹽酸戊乙奎醚；咪達唑侖；急性重度有機磷中毒

【中圖分類號】R595.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.20.0048.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.20.016

急性重度有機磷中毒常見于誤服或接觸有機磷類農(nóng)藥、殺蟲劑等情況。該病癥會導致乙酰膽堿在突觸間隙積聚，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，進而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和器官功能障礙，嚴重威脅患者生命安全[1]。傳統(tǒng)的治療方法主要包括對癥治療及排除有機磷殘留，如采用血液灌流和阿托品進行治療。其中，血液灌流能加快有機磷的清除速度，但僅能解決有害物質清除的問題，無法修復受損的器官功能；阿托品通過阻斷乙酰膽堿受體緩解臨床癥狀，但使用大劑量阿托品可能導致阿托品中毒[2-3]。因此，探索更有效的治療方案具有重要意義。鹽酸戊乙奎醚作為一種麻醉類藥物，具有抑制神經(jīng)系統(tǒng)興奮的作用，能減輕有機磷中毒患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷[4]。咪達唑侖是一種膽堿能受體拮抗劑，能對抗有機磷引起的膽堿能過度興奮，通過增強γ-氨基丁酸（GABA）受體的作用產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果[5]。基于此，本研究分析鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯(lián)合常規(guī)血液灌流治療急性重度有機磷中毒患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2023年10月臨沂東山醫(yī)院收治的82例急性重度有機磷中毒患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據(jù)治療方式不同分為常規(guī)組和聯(lián)合組，各41例。常規(guī)組患者中男性24例，女性17例；年齡32～52歲，平均年齡（42.96±6.89）歲；中毒至就診時間1～3 h，平均中毒至就診時間（2.12±0.69）h。聯(lián)合組患者中男性26例，女性15例；年齡32～52歲，平均年齡（42.78±6.77）歲；中毒至就診時間1～3 h，平均中毒至就診時間（2.19±0.71）h。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)臨沂東山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《急性有機磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識（2016）》[6]中急性重度有機磷中毒的診斷標準，且經(jīng)臨床檢查確診；⑵出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)癥狀（如意識模糊、呼吸困難、心搏過速等）者；⑶中毒至就診時間≤4 h。排除標準：⑴合并其他嚴重器官功能障礙或感染性疾病者；⑵存在鹽酸戊乙奎醚、咪達唑侖或血液灌流等相關治療史者；⑶妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 常規(guī)組患者采用血液灌流聯(lián)合阿托品治療：治療前，采用0.9% NaCl溶液（濟民健康管理股份有限公司，國藥準字H20046424，規(guī)格：3 000 mL∶27 g）對空心纖維血液透析濾過器[費森尤斯醫(yī)藥用品（上海）有限公司，國械注進20153101695，型號： Ultraflux AV 600S]進行管路沖洗和超濾沖洗，沖洗完成后開啟體外循環(huán)模式，向機器注入肝素鈉注射液（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字 H34020440，規(guī)格：2 mL∶1.25萬U）。根據(jù)患者癥狀嚴重程度，設置首次劑量為1 875～2 500 U，之后視具體情況追加625～1 250 U/h，在治療結束前30 min停止追加。根據(jù)患者情況及耐受程度設置血流量為50～200 mL/min、灌流治療時間為90～120 min/次，兩次治療間隔12～24 h，共治療3 d。在血液灌流治療的同時，靜脈注射硫酸阿托品注射液（安徽長江藥業(yè)有限公司，國藥準字H34021900，規(guī)格：1 mL∶1 mg），根據(jù)患者癥狀嚴重程度注射0.5～1 mg/次、每2～4 h注射1次，中毒情況好轉后減量至停用。

聯(lián)合組患者在常規(guī)組基礎上聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入治療：血液灌流治療的同時，靜脈泵入鹽酸戊乙奎醚（重慶華森制藥股份有限公司，國藥準字H20193271，規(guī)格：1 mL∶1 mg）、咪達唑侖（江蘇九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20153019，規(guī)格：3 mL∶15 mg）。鹽酸戊乙奎醚初始劑量為8 mg/24 h， 24 h后調整為4 mg/24 h，微量泵持續(xù)泵入；咪達唑侖最初劑量為0.05～0.1 mg（kg·h）；若患者躁動癥狀未控制，則每10～30 min以0.05 mg/（kg·h）的幅度加量直至癥狀完全控制；躁動停止后12～24 h下調咪達唑侖劑量至0.05 mg/（kg·h），2～4 h/次，單日累計最大劑量≤40 mg。

兩組患者均治療至中毒癥狀消失，后進行常規(guī)對癥治療。

1.3 觀察指標 ⑴臨床相關指標。統(tǒng)計兩組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間。膽堿酯酶恢復時間：于治療期間，每天采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 200 r/min的轉速（離心半徑10 cm）離心15 min，取血清，采用酶標儀（山東時真生物科技有限公司，魯械注準20242220822，型號： Emisean 01）檢測膽堿酯酶水平，統(tǒng)計患者膽堿酯酶恢復到正常水平所需的時間，正常水平范圍為130～310 U/L。⑵生化指標水平。于治療前、治療72 h后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速（離心半徑10 cm）離心15 min，取血清，采用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準20172221214，型號： BS-830S）測定總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。⑶炎癥因子水平。于治療前、治療72 h后，與⑵同樣方法獲取血清，置于-80 ℃冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定患者白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）水平。⑷并發(fā)癥發(fā)生情況。觀察并記錄患者住院期間肺部感染、呼吸衰竭、上消化道出血、中間期肌無力綜合征（IMS）的發(fā)生情況。并發(fā)癥總發(fā)生率=并發(fā)癥總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床相關指標比較 聯(lián)合組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間均短于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者生化指標水平比較 治療前，兩組患者TBIL、 ALT、 AST水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療72 h后，兩組患者TBIL、 ALT、 AST水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者

IL-1β、 TNF-α、 IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療72 h后，兩組患者IL-1β、 TNF-α、 IL-17水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

急性重度有機磷中毒常見于農(nóng)業(yè)和工業(yè)生產(chǎn)中，主要由接觸含有有機磷化合物的農(nóng)藥、殺蟲劑或其他化學制劑而引起[7]。有機磷化合物能夠抑制膽堿酯酶活性，導致乙酰膽堿在突觸間隙內累積，進而引發(fā)神經(jīng)肌肉信號傳導障礙，嚴重時可導致呼吸肌麻痹甚至死亡。血液灌流是治療急性重度有機磷中毒的常規(guī)療法，可通過濾器或吸附劑去除毒性物質、調節(jié)代謝平衡，能清除有機磷成分，緩解器官損傷，維持內環(huán)境穩(wěn)定，提升治愈率[8]。但血液灌流選擇性低，無法緩解所有中毒癥狀和并發(fā)癥。常規(guī)解毒劑阿托品效果顯著，但會引起心律失常等不良反應[9]。因此，在急性重度有機磷中毒治療領域，尋求更為有效且安全的治療手段已成為當前研究的重要課題。

本研究結果顯示，聯(lián)合組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間均短于常規(guī)組；治療72 h后，兩組患者TBIL、ALT、AST、IL-1β、TNF-α、IL-17水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組；兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。這提示鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖經(jīng)靜脈泵入結合常規(guī)血液灌流用于急性重度有機磷中毒患者，可迅速改善臨床癥狀、保護肝功能、抑制炎癥反應，且安全性較高。分析原因為如下：⑴鹽酸戊乙奎醚作為一種新型抗膽堿藥，能選擇性地作用于M1、M3受體和N1、N2受體。其對心臟M2受體作用較弱，可有效對抗有機磷中毒引起的毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀，對心臟的影響較小，還可避免因心率過快等不良反應而加重病情[10]。同時，鹽酸戊乙奎醚能迅速緩解平滑肌痙攣、減少腺體分泌，從而改善惡心、嘔吐、腹痛、呼吸困難等臨床癥狀。咪達唑侖具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛作用。有機磷中毒引起的神經(jīng)系統(tǒng)興奮和焦慮狀態(tài)會加重患者的不適感并導致病情惡化。咪達唑侖的鎮(zhèn)靜效果，使患者處于相對安靜的狀態(tài)，減少機體的應激反應，有助于緩解中毒癥狀，如抽搐、煩躁不安等。⑵有機磷中毒會導致機體發(fā)生一系列的病理生理變化，包括肝臟的代謝負擔加重等。鹽酸戊乙奎醚和咪達唑侖的聯(lián)合使用，能快速緩解中毒癥狀，減輕機體的應激反應和炎癥反應，從而減輕肝臟在解毒、代謝等方面的負擔[11]。另外，中毒狀態(tài)下肝臟的微循環(huán)可能受到影響，導致肝細胞缺血缺氧。這兩種藥物可通過調節(jié)血管張力、改善微循環(huán)等機制，為肝臟提供相對良好的血液供應和氧氣供應，有利于肝細胞的功能恢復，維持其正常代謝。⑶有機磷中毒會激活機體的免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應。鹽酸戊乙奎醚和咪達唑侖可通過調節(jié)免疫細胞的活性、抑制炎癥介質的釋放等方式，調節(jié)機體的免疫反應，減輕過度的炎癥反應對機體的損傷[12]。同時，中毒過程中機體會產(chǎn)生大量的氧化自由基，加重炎癥反應和組織損傷。這兩種藥物具有一定的抗氧化作用，減少氧化應激對肝臟和其他器官的損害，從而間接抑制炎癥反應。⑷鹽酸戊乙奎醚對不同受體具有選擇性作用，可減少對心臟等重要器官的不良影響。咪達唑侖的作用相對較為溫和，且可根據(jù)患者的具體情況調整劑量，在發(fā)揮治療作用的同時降低藥物不良反應的發(fā)生風險[13]。此外，靜脈泵入的方式給藥可精確控制藥物的劑量和注射速度，避免因藥物劑量過大或注射過快導致的不良反應。結合常規(guī)療法可綜合考慮患者的整體情況，及時調整治療方案，提高治療的安全性。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯(lián)合常規(guī)血液灌流能快速改善急性重度有機磷中毒患者臨床癥狀，保護肝功能，抑制炎癥反應，且安全性較高，值得臨床應用。

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