【摘要】慢性乙肝的自然史與機(jī)體免疫指標(biāo)變化密切相關(guān)。妊娠與分娩是特殊的生理過程，從妊娠至產(chǎn)后，母體的免疫環(huán)境發(fā)生變化，這些變化均會(huì)對(duì)HBV感染狀態(tài)產(chǎn)生一定影響。本文針對(duì)慢性乙肝患者妊娠期免疫指標(biāo)變化，對(duì)HBV感染預(yù)后的影響進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性乙肝；妊娠期；免疫指標(biāo)；HBV感染

【中圖分類號(hào)】R512.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.20.0115.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.20.037

HBV感染是肝硬化和肝癌的主要病因，主要特點(diǎn)是宿主不能啟動(dòng)有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答清除HBV，其自然史可根據(jù)病毒與宿主的相互作用分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動(dòng)期4個(gè)階段[1]。慢性HBV最常見的感染形式是母嬰傳播，全球約有7 500萬育齡婦女感染慢性HBV，約占慢性HBV感染的25.3%[2]。近些年，中國(guó)孕齡期女性乙肝病毒流行率約為6%，近2 300萬孕齡期女性感染HBV，且多數(shù)處于免疫耐受期[3]。

1 慢性HBV感染者的免疫指標(biāo)

HBV感染并非導(dǎo)致肝細(xì)胞病變的直接原因，而是免疫系統(tǒng)在控制感染、清除病毒時(shí)攻擊感染肝細(xì)胞，造成肝臟免疫性病理損傷[4]。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在HBV感染控制中具有核心作用，HBV的清除主要由病毒特異性CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，CD8+T淋巴細(xì)胞的功能障礙會(huì)延遲病毒的清除，從而導(dǎo)致慢性HBV持續(xù)感染。有研究表明，HBV急性感染的成年患者體內(nèi)存在大量針對(duì)乙肝表面s抗原（HBsAg）的活化CD8+T淋巴細(xì)胞，而慢性感染患者體內(nèi)則難以檢測(cè)到HBsAg特異性CD8+T淋巴細(xì)胞[5]。功能高效的CD8+T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)是由抗原量（感染的肝細(xì)胞數(shù)量和單個(gè)肝細(xì)胞表達(dá)的抗原量）驅(qū)動(dòng)，但在病毒持續(xù)存在的情況下，慢性抗原刺激會(huì)導(dǎo)致抑制性受體的持續(xù)表達(dá)，從而引起T淋巴細(xì)胞功能障礙[6]。因此，在大多數(shù)肝細(xì)胞被感染并表達(dá)高抗原水平的情況下，病毒特異性CD8+T淋巴細(xì)胞會(huì)發(fā)生功能障礙或物理性缺失。此外，在慢性感染過程中，病毒可能通過重編程免疫微環(huán)境來誘導(dǎo)免疫抑制或外周耐受，引起T淋巴細(xì)胞的抗病毒功能障礙[7]。

慢性感染是HBV的主要致病模式。調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞（Tregs）是具有顯著免疫抑制作用的CD4+T淋巴細(xì)胞，免疫耐受的維持主要表現(xiàn)為Tregs對(duì)HBV特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)起到免疫抑制作用[8]。產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的CD4+T淋巴細(xì)胞在慢性HBV感染中占據(jù)主導(dǎo)地位，參與肝損傷過程。在乙肝爆發(fā)患者中，HBV核心特異性TNF-α產(chǎn)生CD4+T淋巴細(xì)胞的頻率與患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素水平呈正相關(guān)，且該細(xì)胞的頻率與肝損傷的嚴(yán)重程度呈平行變化[9]。

2 孕產(chǎn)婦分娩前后免疫指標(biāo)變化

妊娠期孕婦機(jī)體不僅需要耐受父系抗原，還要保護(hù)自身和胎兒免受病原體的入侵，因此，慢性HBV感染妊娠期患者的免疫狀態(tài)與未受孕的慢性HBV感染女性的免疫指標(biāo)不同[10]。胎兒的染色體由父母雙方提供，對(duì)母體而言，受精卵是同種異體移植物，為保證胎兒正常生長(zhǎng)，需在母體中建立免疫耐受以抑制免疫排斥反應(yīng)。以下3種機(jī)制有助于實(shí)現(xiàn)這一狀態(tài)：⑴在妊娠期，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞會(huì)分泌多種細(xì)胞因子和激素，這些物質(zhì)可以調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合體或輔助型T淋巴細(xì)胞（Th）1/Th2細(xì)胞平衡，從而_{x8QKHxDVsNblZIQRbN7Y0rlts9uNnoCx2CjF84R5YSk=}維持母體處于免疫抑制狀態(tài)。⑵孕期腎上腺皮質(zhì)激素、雌二醇和黃體酮等激素的產(chǎn)生顯著增加，在一定程度上抑制母體的免疫功能。⑶母胎交界處的吲哚胺2，3-雙加氧酶、人白細(xì)胞抗原G在胎盤絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的特異性表達(dá)。這些機(jī)制共同控制胚胎著床和整個(gè)妊娠期。

多項(xiàng)研究表明，在妊娠的各個(gè)階段，母體的促炎和抗炎免疫反應(yīng)間的平衡是動(dòng)態(tài)變化的：妊娠早期以促炎為主；妊娠中期以抗炎免疫為主；妊娠晚期（分娩階段）再次以促炎為主[11-12]。

2.1 妊娠早期、中期免疫耐受 妊娠早期、中期，子宮非特異性免疫系統(tǒng)被激活，隨著妊娠進(jìn)展逐漸減弱，并在妊娠后期被重新激活。妊娠早期，自然殺傷（NK）細(xì)胞在母胎界面的數(shù)量、表型和功能發(fā)生變化，蛻膜組織中NK細(xì)胞的百分比增加，但在妊娠中期至晚期逐漸減少[13]。同時(shí)，循環(huán)單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的數(shù)量增加，蛻膜單核巨噬細(xì)胞重塑子宮血管，參與免疫耐受和抗原呈遞的調(diào)節(jié)[14]。

幼稚CD4+T淋巴細(xì)胞在樹突狀細(xì)胞呈遞的抗原刺激下可分化為Th1、Th2、Th17、Tregs。妊娠早期，Th1細(xì)胞釋放引起局部炎癥的細(xì)胞因子，并激活單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞；Th2細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，并促進(jìn)體液免疫反應(yīng)；Th17細(xì)胞具有較強(qiáng)的促炎作用，可分泌IL-17、IL-22、IL-21等細(xì)胞因子[15-16]。隨著妊娠進(jìn)展，在Th1/Th2平衡中，Th2開始占主導(dǎo)地位；在Th17/Tregs平衡中，Tregs開始占主導(dǎo)地位，母體的Tregs數(shù)量逐漸增加并遷移到母胎，從而促進(jìn)母胎免疫耐受[17]。

2.2 分娩階段免疫重建 胎兒娩出后，母體外周血中Tregs的數(shù)量減少，NK細(xì)胞數(shù)量增加，細(xì)胞毒性增加，免疫呈現(xiàn)以Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞為主，且干擾素-γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）通過增強(qiáng)宿主抗HBV免疫應(yīng)答促進(jìn)病毒清除，加快乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換[18]。母體特異性細(xì)胞免疫分娩后3～4個(gè)月內(nèi)增強(qiáng)、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加、 HBV特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)從妊娠期功能障礙中恢復(fù)、體液免疫在6個(gè)月后增強(qiáng)，這些免疫系統(tǒng)的變化會(huì)在分娩后持續(xù)約1年時(shí)間[19]。

3 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標(biāo)變化對(duì)HBV感染預(yù)后的影響

3.1 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標(biāo)變化對(duì)生化學(xué)的影響 HBV感染患者分娩后易出現(xiàn)活動(dòng)性肝炎，其病因包括促炎因子釋放、皮質(zhì)類固醇下降、妊娠及分娩加重肝臟負(fù)擔(dān)、 HBV DNA表達(dá)、細(xì)胞因子等誘導(dǎo)的HBV特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)等。這說明產(chǎn)后母體并非處于免疫耐受狀態(tài)，出現(xiàn)HBV感染免疫重建，對(duì)肝臟產(chǎn)生免疫病理損傷。

有研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染的母體具有T淋巴細(xì)胞免疫特征，對(duì)產(chǎn)后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的異常升高發(fā)揮重要作用[20]。Tregs頻率較低、促炎性細(xì)胞因子與抗炎性細(xì)胞因子比值較高的母體產(chǎn)后更易出現(xiàn)ALT異常。相關(guān)研究表明，HBV感染患者產(chǎn)后的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平相對(duì)較低，這意味著其病毒復(fù)制活動(dòng)較低；同時(shí)，HBV感染患者產(chǎn)后表現(xiàn)出明顯的CD8+T淋巴細(xì)胞、終末效應(yīng)記憶性再活化T淋巴細(xì)胞（TEMRA）亞群和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TEM）亞群活化，這可能更有利于打破慢性乙肝的免疫耐受狀態(tài)[21]。相關(guān)研究顯示，HBV感染免疫耐受期母體分娩后，部分患者ALT水平明顯升高，結(jié)合分娩前后細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化，提示分娩后可能出現(xiàn)免疫功能增強(qiáng)并打破機(jī)體對(duì)HBV的免疫耐受[22]。

母體產(chǎn)后乙肝發(fā)作可能會(huì)加速免疫耐受期到免疫清除期的進(jìn)程，因此，臨床應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)慢性HBV感染母體產(chǎn)后ALT水平變化。

3.2 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標(biāo)變化對(duì)HBV血清學(xué)的影響 HBeAg和HBsAg是HBV重要的兩個(gè)分泌蛋白，會(huì)影響宿主的免疫功能，使得HBV持續(xù)感染。多數(shù)孕齡期慢性HBV感染患者在孕前處于免疫耐受期，此時(shí)患者肝功能正常、 HBsAg滴度高、 HBeAg陽性、 HBV DNA高載量、肝臟病理炎癥非常輕微。有研究表明，年齡是影響慢性乙肝患者免疫耐受期的重要因素[23]。對(duì)比慢性HBV感染的青年組、中年組、老年組3組不同年齡段的相關(guān)指標(biāo)，隨著慢性乙型肝炎病程進(jìn)展， HBV DNA、 HBsAg、HBeAg水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[24]。

HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換預(yù)示著患者將從免疫活動(dòng)期向非活動(dòng)期攜帶者階段轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)為肝臟炎癥活動(dòng)度的減弱、ALT水平的復(fù)常和癥狀的緩解。少部分患者產(chǎn)后可自發(fā)清除血清HBsAg，較多患者產(chǎn)后出現(xiàn)不同程度的ALT水平升高或伴有自發(fā)的HBeAg清除或轉(zhuǎn)換[25-28]。HBeAg作為免疫耐受因素，也是產(chǎn)后肝炎的危險(xiǎn)因素。相比HBeAg陰性的母體，HBeAg陽性的母體產(chǎn)后肝炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。產(chǎn)后免疫再激活可導(dǎo)致ALT水平升高，而HBeAg陽性且HBV DNA滴度低的母體可能會(huì)轉(zhuǎn)入免疫清除期，HBsAg、HBeAg水平下降，甚至分娩后出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化[29]。相關(guān)研究認(rèn)為，妊娠及產(chǎn)后的免疫狀態(tài)的變化和重建，有助于HBeAg的清除，有12.5%～16.6%感染母體在產(chǎn)后1年內(nèi)自發(fā)清除HBeAg，較非妊娠人群的清除率高[30]。因此，慢性乙肝患者分娩后免疫指標(biāo)變化或有助于HBeAg、HBsAg的清除，從而實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的治愈。

3.3 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標(biāo)變化對(duì)HBV病毒學(xué)的影響 目前，關(guān)于妊娠對(duì)HBV復(fù)制影響的結(jié)論不一，這可能與慢性HBV的自然病程、 HBeAg狀態(tài)、孕前的HBV DNA水平等因素相關(guān)。 Chang等[31]在基線病毒載量低的慢性HBV感染孕婦中發(fā)現(xiàn)，約有9%患者的HBV DNA水平在妊娠期間升高。 Nguyen等[32]對(duì)18例慢性HBV感染孕婦進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察，也發(fā)現(xiàn)44%的患者在妊娠過程中出現(xiàn)了HBV DNA載量增高的情況。 Liu等[33]研究顯示，從未接受抗病毒治療且HBsAg呈陽性的母體，在妊娠期間和產(chǎn)后HBV DNA、病毒抗原水平呈動(dòng)態(tài)變化，無論HBeAg狀態(tài)和ALT水平如何， HBsAg陽性母體的血清HBV DNA、病毒抗原水平在妊娠期間和產(chǎn)后高度穩(wěn)定。

有研究表明，大多數(shù)慢性HBV患者分娩后早期觀察到ALT水平輕度升高， HBV DNA沒有變化；產(chǎn)后Th1細(xì)胞因子有所升高， HBV DNA表達(dá)也沒有明顯變化[34]。

HBV DNA表達(dá)還受到孕期多種激素的影響，如雌激素水平升高被證明可以減少HBV復(fù)制、孕期高水平的腎上腺皮質(zhì)激素可能會(huì)增加HBV復(fù)制[35]。妊娠期母體復(fù)雜免疫系統(tǒng)變化，如產(chǎn)前的免疫耐受、產(chǎn)后的免疫重建及激素水平等，對(duì)于病毒HBV DNA表達(dá)的影響仍存在爭(zhēng)議，有待未來進(jìn)一步的研究明確。

4 慢性乙肝患者妊娠期免疫指標(biāo)變化對(duì)產(chǎn)后抗病毒治療的影響

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[36]中指出對(duì)免疫耐受期高病毒載量的孕產(chǎn)婦進(jìn)行母嬰阻斷，母體于可分娩即刻或分娩后1～3個(gè)月時(shí)停用抗病毒藥。由于慢性乙肝患者妊娠期復(fù)雜的生理狀態(tài)變化，其特定的免疫指標(biāo)變化可能有利于HBV清除。相關(guān)研究指出，產(chǎn)后患者的CD8+T在免疫細(xì)胞增殖和活化中起主要作用，HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞可通分泌IFN-γ，抑制HBV的復(fù)制，降低肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉環(huán)狀DNA（cccDNA），使部分患者實(shí)現(xiàn)HBV的治愈[37]。有研究表明，在孕期HBV感染的患者中，對(duì)比分娩時(shí)即刻停藥患者和分娩后4周停藥患者的HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT水平，發(fā)現(xiàn)兩組患者的HBeAg、HBV DNA水平對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）[38]。對(duì)于產(chǎn)后肝炎發(fā)作的患者，采用以IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案效果顯著，且效果優(yōu)于一般慢性乙型肝炎人群[39-40]。妊娠期免疫指標(biāo)變化對(duì)慢性乙肝患者HBV病毒感染狀態(tài)產(chǎn)生重要的影響。因此，臨床需進(jìn)一步優(yōu)化慢性HBV感染患者產(chǎn)后抗病毒治療方案，以獲得更好的治療結(jié)果，實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

5 小結(jié)與展望

孕產(chǎn)婦在分娩前后的生理變化復(fù)雜，其中免疫狀態(tài)的改變尤為顯著。妊娠后，孕產(chǎn)婦免疫系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，可能會(huì)促使機(jī)體對(duì)乙肝病毒發(fā)起更強(qiáng)烈的免疫攻擊，從而提高病毒清除的可能性。關(guān)于孕產(chǎn)婦分娩前后免疫狀態(tài)變化對(duì)HBV感染免疫狀態(tài)以及自然史影響的研究目前相對(duì)較少。妊娠期患者的特殊免疫狀態(tài)，尤其是產(chǎn)后免疫生理變化能否提高乙肝病毒清除甚至臨床治愈的可能性、孕產(chǎn)婦是否為乙肝臨床治愈特殊群體，尚需多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。系統(tǒng)性研究HBV感染患者妊娠期及產(chǎn)后的免疫學(xué)特征，闡明潛在的臨床影響意義，有利于進(jìn)一步完善與調(diào)整現(xiàn)有的孕產(chǎn)婦抗病毒治療方案。同時(shí)，對(duì)孕齡女性實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和深遠(yuǎn)的社會(huì)意義。此外，通過比較不同治療方案的有效性和安全性，可以制定出更適合孕產(chǎn)婦的個(gè)性化治療方案，提高乙肝臨床治愈的成功率。

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