危重患者血漿IGF-1和IGFBP-3水平對預(yù)測ARDS和預(yù)后判斷的臨床價值

[摘要]目的探討危重患者血漿胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）-1和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-likegrowthfactorbindingprotein，IGFBP）-3水平對預(yù)測急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）和預(yù)后判斷的臨床價值。方法回顧性分析131例在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室住院的危重患者，檢測入組患者血漿IGF-1、IGFBP-3水平和血生化、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、乳酸（lacticacid，LAC）、血白蛋白等。計算入組患者60d病死率。比較ARDS患者和對照組患者及60d死亡患者和生存患者的差異。結(jié)果ARDS組患者血漿IGF-1、IGFBP-3明顯低于對照組，而PCT高于對照組。死亡組患者血漿IGF-1、IGFBP-3水平明顯低于存活組。多因素Logistic回歸分析和受試者操作特征曲線結(jié)果顯示IGF-1曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）為0.770、序貫器官衰竭評分（sequentialorganfailureassessment，SOFA）評分（AUC=0.692）和PCT（AUC=0.710）是危重患者發(fā)生ARDS的獨立危險因素，IGF-1（AUC=0.807）、IGFBP-3（AUC=0.759）和SOFA評分（AUC=0.859）是危重患者死亡發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)論危重患者血漿IGF-1、IGFBP-3水平明顯降低，血漿IGF-1和IGFBP-3水平降低是危重患者可能發(fā)生ARDS和死亡的重要因素。

[關(guān)鍵詞]急性呼吸窘迫綜合征；胰島素樣生長因子1；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3

[中圖分類號]R563.8[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.010

ClinicalvalueofserumIGF-1andIGFBP-3levelinpredictingtheriskofARDSandprognosisincriticalpatients

XIAYanhuo1，DONGYihua1，TONGQiuling2，ZHOUAiming1，QIANSongzhan1

1.DepartmentofIntensiveCareUnit，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000，Zhejiang，China;2.DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethesignificanceofplasmalevelsofinsulin-likegrowthfactor（IGF）-1andinsulin-likegrowthfactorbindingprotein（IGFBP）-3inpredictingacuterespiratorydistresssyndrome（ARDS）andprognosisincriticalpatients.MethodsAtotallyof131criticalpatientsinintensivecareunit（ICU）oftheFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversitywerereviewed.PlasmaconcentrationsofIGF-1，IGFBP-3，bloodbiochemistry，procalcitonin（PCT），lacticacid（LAC）andbloodalbuminweremeasuredinenrolledpatients.The60-dayfatalityofenrolledpatientswascalculated.ThedifferencesbetweenARDSgroupandcontrolgroup，aswellas60-daydeadgroupandsurvivalgroupwerecompared.ResultsPlasmaIGF-1andIGFBP-3inARDSgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup，whileplasmaPCTwashigherthanthatincontrolgroup.PlasmalevelsofIGF-1andIGFBP-3indeadgroupweresignificantlylowerthanthoseinsurvivalgroup.MultivariateLogisticregressionanalysisandreceiveroperatingcharacteristiccurveresultsshowedthatIGF-1areaundercurve（AUC）was0.770，sequentialorganfailureassessment（SOFA）（AUC=0.692）andPCT（AUC=0.710）wereindependentriskfactorsforARDSincriticalpatients.IGF-1（AUC=0.807），IGFBP-3（AUC=0.759）andSOFAscore（AUC=0.859）wereindependentriskfactorsfordeathincriticalpatients.ConclusionTheplasmalevelsofIGF-1andIGFBP-3incriticapatientsaresignificantlydecreased，whichmaybeanimportantfactorforARDSriskandfatalityincriticalpatients.

[Keywords]Acuterespiratorydistresssyndrome;Insulin-likegrowthfactor-1;Insulin-likegrowthfactorbindingproteins-3

急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）的病死率較高，對ARDS的研究一直是熱點，目前重癥ARDS的病死率仍高達(dá)40%～60%[1]。近年來發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）-1胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-likegrowthfactorbindingproteins，IGFBP）3軸與ARDS關(guān)系緊密[2-3]。IGF-1被證實為促有絲分裂和抗凋亡作用的強促纖維化肽，已被確定為纖維化肺疾病如結(jié)節(jié)病和特發(fā)性肺纖維化的潛在介質(zhì)[4-5]。ARDS的本質(zhì)是炎癥介質(zhì)對肺部的炎性損傷，這種炎性損傷可進(jìn)展為纖維增生和纖維化的持續(xù)過程。目前的臨床研究較少報道血漿IGF-1、IGFBP-3水平與ARDS的關(guān)系，本研究通過對重癥患者血漿IGF-1、IGFBP-3水平的測定，探討重癥患者血漿IGF-1、IGFBP-3水平的變化和ARDS發(fā)生的關(guān)系及對患者預(yù)后判斷的意義。

1對象與方法

1.1研究對象

回顧性分析2016年5月至2022年6月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的重癥患者131例包括急性彌漫性腹膜炎25例，創(chuàng)傷46例，其他60例其中男81例，女50例，入組患者中33例合并急性腎功能損傷（acutekidneyinjury，AKI）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室ICU患者；②急性生理與慢性健康評估（acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHE）Ⅱ評分≥8分。排除標(biāo)準(zhǔn)；①年齡≥80歲；②格拉斯哥評分（Glasgowcomascale，GCS）≤3分；③長期血液透析患者；④入院24h內(nèi)出院或死亡。所有入組患者根據(jù)是否符合2012年柏林定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為ARDS組（n=69）和對照組（n=62）[6]。入組患者按60d是否存活分為死亡組（n=29）和存活組（n=102）。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床研究倫理審查委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：KY2022-R216）。

1.2研究方法

所有患者收住ICU后第1天6∶00am采血，放

射免疫法測定IGF-1、IGFBP-3水平。所有患者入科24h內(nèi)取動脈或靜脈血檢測血生化、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、乳酸（lacticacid，LAC）、白蛋白和血氣分析。以上檢測指標(biāo)均由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗中心完成。對所有患者入科第1個24h內(nèi)評估APACHEⅡ評分和序貫器官衰竭評分（sequentialorganfailureassessment，SOFA）評分；根據(jù)60d內(nèi)是否存活計算病死率。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析篩選出對ARDS預(yù)測和死亡判斷的危險因素；繪制受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線，分析各項變量預(yù)測ARDS或患者死亡的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的臨床資料比較

與對照組比較，ARDS組患者的性別、年齡、創(chuàng)傷、血乳酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。ARDS組急性腹膜炎患者比例明顯高于對照組。ARDS組患者AKI發(fā)生率明顯高于對照組，AKI患者更易發(fā)生ARDS。ARDS組患者APACHEⅡ評分和SOFA評分明顯高于對照組，60d病死率明顯高于對照組。血漿IGF-1、IGFBP-3水平明顯低于對照組，而PCT高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.260d存活組和死亡組患者的臨床資料比較

與存活組比較，死亡組患者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），APACHEⅡ評分、SOFA評分和LAC明顯高于存活組，血漿IGF-1、

IGFBP-3明顯低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。死亡組患者的血白蛋白低于存活組，PCT高于存活組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3危重患者發(fā)生ARDS的危險因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血漿IGF-1水平、PCT和SOFA評分是發(fā)生ARDS的危險因素，血漿IGF-1水平越低、PCT越高更易發(fā)生ARDS，患者SOFA評分越高越易發(fā)生ARDS。并發(fā)AKI患者更易患ARDS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4IGF-1、PCT、SOFA評分預(yù)測危重患者發(fā)生ARDS的ROC曲線分析

IGF-1[曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）=0.770，P<0.001]、SOFA評分（AUC=0.692，P<0.001）和PCT（AUC=0.710，P<0.001）對診斷ARDS發(fā)生都有較好的預(yù)測價值，三者中IGF-1預(yù)測效能更好，三者診斷患者ARDS發(fā)生的診斷效率見表4。

2.5危重患者死亡的危險因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者血漿IGF-1、IGFBP-3水平和SOFA評分是患者60d死亡發(fā)生的危險因素，血漿IGF-1、IGFBP-3水平越低，SOFA評分越高患者越容易發(fā)生死亡，見表5。

2.6IGF-1、IGFBP-3、SOFA評分預(yù)測危重患者發(fā)生死亡的診斷效率

IGF-1（AUC=0.807，P<0.001）、IGFBP-3（AUC=0.759，P<0.001）和SOFA評分（AUC=0.859，P<0.001）對危重患者診斷發(fā)生死亡的可能性均有較好預(yù)測價值，三者對患者死亡發(fā)生的診斷效率見表6。

3討論

ARDS病死率高，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療ARDS方面有很大進(jìn)步，但目前ARDS仍是重癥患者死亡的主要病因之一。本研究的ARDS群體中APACHEⅡ評分和SOFA評分明顯高于對照組，ARDS組患者AKI發(fā)生率明顯高于對照組，這也符合危重患者器官功能損傷具有序貫性的病情變化規(guī)律[7]。急性彌散性腹膜炎患者中的88%出現(xiàn)ARDS，這說明重癥患者Eb/6+ZfFZoI7SoMI5Rfk5w==臨床治療過程中，如能早期預(yù)警ARDS并早期治療，可明顯改善患者預(yù)后，降低患者病死率[8]。

近年來IGF-1對ARDS預(yù)測獲得重大進(jìn)展[9]。生長激素是由腺垂體分泌的多肽類激素，可直接作用于各種外周組織的生長激素受體，刺激肝臟產(chǎn)生IGF-1。IGF-1的生物利用度受到至少6種IGFBP的嚴(yán)格調(diào)控，它們直接修飾IGF-1的細(xì)胞作用。IGFBP-3在血清中含量最多，且已被證明可增加體外成纖維細(xì)胞的膠原和纖維連接蛋白合成，甚至獨立于IGF-1[10]。研究證實IGF通道起到活化纖維細(xì)胞的作用，同時也起到促進(jìn)膠原蛋白合成的作用。Lynn等[11]報道在ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)IGFBP-3水平升高。本研究ARDS組患者血IGF-1和IGFBP-3明顯低于對照組，這與既往研究結(jié)果一致[2]。進(jìn)一步分析ARDS組和對照組存在明顯差異的不同因素表明血IGF-1和PCT是患者發(fā)生ARDS的獨立危險因素。IGF-1水平診斷ARDS的效果較好（AUC為0.770，敏感度為58.0%，特異性為83.9%），但I(xiàn)GFBP-3在多因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，沒有被納入下一步的分析。

本研究中PCT和SOFA評分也表現(xiàn)出較好預(yù)測ARDS的診斷價值。PCT是機體炎癥反應(yīng)指標(biāo)，正常人體內(nèi)PCT含量極低，但在創(chuàng)傷、感染和膿毒癥患者中PCT含量明顯增多，對嚴(yán)重感染的診斷判斷有重要價值[12-13]。研究表明抗炎-促炎動態(tài)平衡被打破機體炎性因子釋放失控，進(jìn)而導(dǎo)致ARDS和急性肺損傷的發(fā)生[14]。本研究中ARDS患者的血PCT明顯高于對照組，是發(fā)生ARDS的獨立危險影響因素，對ARDS的預(yù)測價值較好。

本研究死亡組患者的血IGF-1、IGFBP-3水平明顯低于存活組，提示IGF-1、IGFBP-3水平降低可能與患者死亡有相關(guān)性。已有研究證實重癥患者的血IGF-1水平降低。重度燒傷患者使用合成IGF-1/IGFBP-3制劑可降低促炎/抗炎比例、改善器官功能穩(wěn)態(tài)[15]。動物實驗表明在肝硬化大鼠的肝臟組織中導(dǎo)入IGF-1基因，可改善已確診肝硬化的肝臟組織學(xué)和功能，血IGF-1水平的降低與肝細(xì)胞功能紊亂程度有關(guān)[16]。研究證實IGF-1、IGFBP-3和SOFA評分均為患者死亡的危險因素，IGF-1和IGFBP-3水平降低患者的死亡風(fēng)險明顯上升[2，17]。

危重患者ARDS發(fā)生比例高，病死率高。本研究中危重患者的血IGF-1和IGFBP-3水平降低可能導(dǎo)致ARDS發(fā)生，這與SOFA評分預(yù)測ARDS的診斷價值相似。但將IGF-1和IGFBP-3用于預(yù)測ARDS發(fā)生或作為患者死亡預(yù)警指標(biāo)，還需更大樣本的臨床研究提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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