核受體共激活因子5在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

[摘要]核受體共激活因子5（nuclearreceptorcoactivator5，NCOA5）是一種在核內(nèi)發(fā)揮作用的因子，兼具共激活和輔抑制作用。最新研究表明，NCOA5與包括肝細(xì)胞癌、乳腺癌和甲狀腺癌等在內(nèi)的多種惡性腫瘤存在關(guān)聯(lián)。NCOA5在腫瘤發(fā)展中充當(dāng)原癌基因或抑癌基因角色，為腫瘤的診斷和治療提供潛在靶點(diǎn)。本文概述NCOA5的生物學(xué)特性及其在不同類型惡性腫瘤中的最新研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]核受體共激活因子5；惡性腫瘤；預(yù)后；生物標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)]R730[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.026

核受體是一種與進(jìn)化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子家族，該家族成員具有某些共同的結(jié)構(gòu)特征，可調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，參與細(xì)胞分化和細(xì)胞增殖等過(guò)程[1]。共激活因子是基因表達(dá)不可或缺的調(diào)節(jié)因子，其與序列特異性轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同，共同調(diào)控細(xì)胞功能[2]。多數(shù)共調(diào)節(jié)因子通過(guò)核受體上的激活功能-2與配體結(jié)構(gòu)域結(jié)合發(fā)揮作用。

1核受體共激活因子5概述

核受體共激活因子5（nuclearreceptorcoactivator5，NCOA5）是雌激素受體（estrogenreceptor，ER）-α、ER-β及核受體亞家族1，D組，成員2的共同調(diào)節(jié)因子，定位于人染色體20q.12～q13.12上[3]。NCOA5包含共激活因子和核抑制因子結(jié)構(gòu)域，可調(diào)節(jié)ER-α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄[4]。

2NCOA5在不同惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

研究表明，NCOA5在不同惡性腫瘤中的表達(dá)水平存在差異，這種變化與腫瘤進(jìn)展和患者預(yù)后緊密相關(guān)，其表達(dá)水平的變化可成為評(píng)估腫瘤惡性行為、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。

2.1NCOA5與乳腺癌

乳腺癌的發(fā)病率位居全球腫瘤發(fā)病率第2位。2022年，女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)占全球腫瘤新發(fā)病例總數(shù)的11.6%[5]。在新確診乳腺癌患者中，ER（+）患者占總數(shù)的80%。ER-α是一類依賴配體的核受體，其作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，與乳腺發(fā)育及乳腺癌發(fā)生相關(guān)[6]。張偉剛[7]首次發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中NCOA5的表達(dá)，且NCOA5的陽(yáng)性表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、TNM分期及ER、孕激素受體（progesteronereceptor，PR）的表達(dá)水平相關(guān)；沉默NCOA5導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的增殖及遷移能力降低，提示NCOA5可通過(guò)ER-α以外的途徑影響腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。Xia等[8]研究顯示，NCOA5在乳腺癌組織中高表達(dá)，且NCOA5的表達(dá)水平與ER、PR和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Tan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，敲低NCOA5可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附；與對(duì)照組細(xì)胞相比，敲低NCOA5可顯著降低細(xì)胞中N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)水平，顯著提高細(xì)胞中E-鈣黏蛋白的表達(dá)水平。

2.2NCOA5與甲狀腺癌

近年來(lái)，全球甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)升高且已成為內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型[10]。研究表明NCOA5在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)水平顯著低于與其臨近的非癌性甲狀腺組織，提示NCOA5可能是甲狀腺乳頭狀癌發(fā)展過(guò)程中的抑癌基因[11]。岳晚俠等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌組織中，NCOA5在Ⅲ～Ⅵ期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率低于Ⅰ～Ⅱ期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的陽(yáng)性表達(dá)率。不同病理類型的研究對(duì)象導(dǎo)致上述兩項(xiàng)研究結(jié)果存在差異。多項(xiàng)研究證實(shí)NCOA5在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[13-14]。綜上，NCOA5是甲狀腺癌進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白，其表達(dá)水平與腫瘤的臨床病理特性緊密相連，推測(cè)其可能是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

2.3NCOA5與肝細(xì)胞癌

2型糖尿病和肥胖癥是肝細(xì)胞癌（hepatocellula9qmKN6vOMrwFjjQBAVP7EQ==rcarcinoma，HCC）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的原因之一。30%非酒精性脂肪性肝炎患者的HCC發(fā)生于基質(zhì)硬度仍較低的肝硬化前期階段，這些患者血糖水平通?？刂撇患裑15]。在高加索和亞洲人群中，NCOA5基因所在的20q12～13.1區(qū)域是與2型糖尿病聯(lián)系最為一致的復(fù)制區(qū)域[16]。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種與2型糖尿病和HCC進(jìn)展密切相關(guān)的炎癥因子。研究發(fā)現(xiàn)NCOA5+/-小鼠肝臟出現(xiàn)脂肪積累、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞凋亡，肝臟中IL-6表達(dá)水平顯著增加，同時(shí)血清中的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和甲胎蛋白等肝功能指標(biāo)水平升高；NCOA5的缺失還可影響雄性小鼠肝臟中雄激素受體的表達(dá)，進(jìn)一步加劇HCC進(jìn)展。在2型糖尿病合并HCC患者的非腫瘤肝臟組織中，NCOA5基因單核苷酸變異可使蘇氨酸突變?yōu)楸彼幔M(jìn)而影響NCOA5在細(xì)胞周期中的調(diào)控功能；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠模型研究證實(shí)NCOA5可抑制HCC細(xì)胞的增殖和腫瘤生長(zhǎng)，而單核苷酸變異則可減弱這種抑制作用，推測(cè)單核苷酸變異可增加2型糖尿病患者HCC的易感性[18]。但該研究存在樣本量小、僅局限于人HCC樣本等不足。

He等[19]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)敲除NCOA5可抑制HCC細(xì)胞的增殖和遷移能力，抑制其上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。研究證實(shí)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21WAF1/CIP1過(guò)表達(dá)在NCOA5缺乏誘導(dǎo)的HCC進(jìn)展中起重要作用，二甲雙胍可通過(guò)抑制p21WAF1/CIP1過(guò)表達(dá)阻止HCC進(jìn)展[20]。在構(gòu)建的NCOA5單等位基因缺失遺傳小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NCOA5基因在髓系細(xì)胞中的單等位基因缺失與非酒精性脂肪性肝炎和HCC進(jìn)展有關(guān)，血小板因子4在NCOA5缺失的巨噬細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，推測(cè)其可能參與非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生過(guò)程[21]。Zhang等[22]研究表明超極化激活環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道3可促進(jìn)女性HCC進(jìn)展，該離子通道的過(guò)表達(dá)與HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而敲除該離子通道可抑制HCC進(jìn)展。

2.4NCOA5與消化道腫瘤

2.4.1NCOA5與食管鱗癌Chen等[23]檢測(cè)NCOA5在食管鱗狀細(xì)胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）患者癌組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)低水平和高水平表達(dá)兩種情況。NCOA5的低水平表達(dá)可能與ESCC患者預(yù)后不良相關(guān)。王興邦等[24]在ESCC組織中發(fā)現(xiàn)，NCOA5表達(dá)水平較低，且其低表達(dá)水平與ESCC的惡性進(jìn)展及患者較差的預(yù)后密切相關(guān)。

2.4.2NCOA5與胃癌劉松杰等[25]對(duì)72例胃癌患者的胃癌組織及癌旁正常組織中NCOA5的信使RNA（messengerRNA，mRNA）和蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示胃癌組織中NCOA5的mRNA表達(dá)水平降低，而癌旁正常組織中NCOA5的蛋白表達(dá)水平未顯著減少，故認(rèn)為NCOA5在胃癌中發(fā)揮抑癌基因作用。張旭[26]研究發(fā)現(xiàn)NCOA5的表達(dá)水平與細(xì)胞侵襲能力的增強(qiáng)有關(guān)，且與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度和TNM分期呈正相關(guān)，其可能通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又稱Akt）信號(hào)通路促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）-2和MMP-9等蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。

2.4.3NCOA5與結(jié)直腸癌Sun等[27]分析NCOA5在70對(duì)結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）組織和癌旁組織樣本中的表達(dá)水平，檢測(cè)PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NCOA5在CRC中表達(dá)水平顯著升高，且NCOA5通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

2.5NCOA5與婦科腫瘤

2.5.1NCOA5與宮頸癌Liang等[28]對(duì)宮頸癌患者的臨床樣本進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NCOA5在宮頸癌組織中的表達(dá)水平顯著升高，且NCOA5的過(guò)表達(dá)可提高宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力，但本研究只觀察NCOA5的表達(dá)水平，NCOA5調(diào)節(jié)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍有待明確。

2.5.2NCOA5與卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)相關(guān)惡性腫瘤中，卵巢癌的惡性程度較高，患者預(yù)后較差[29]。劉俊等[30]研究發(fā)現(xiàn)，NCOA5在卵巢癌細(xì)胞系中高表達(dá)，并有促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)。

2.6NCOA5與腎癌

腎癌是常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。朱亞軍[32]研究顯示，人腎癌組織中NCOA5呈高水平表達(dá)，且NCOA5的表達(dá)與腎癌患者的腫瘤大小、年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、核分化等級(jí)有關(guān)，且高表達(dá)NCOA5可抑制腎癌細(xì)胞株的侵襲與增殖。

3小結(jié)與展望

NCOA5在不同腫瘤中的作用表現(xiàn)出多樣性，如在甲狀腺乳頭狀癌、食管鱗癌、宮頸癌及腎癌中發(fā)揮抑癌因子的作用，而在乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌中發(fā)揮促癌因子的作用。而在胃癌的相關(guān)研究中，兩項(xiàng)研究的結(jié)論出現(xiàn)相反的結(jié)果，考慮這可能與樣本量不足且胃癌具有多種病理分型相關(guān)。這些研究揭示NCOA5在腫瘤惡性進(jìn)程中的雙面效應(yīng)。NCOA5在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值已得到證實(shí)。然而，對(duì)于NCOA5與惡性腫瘤之間的具體作用關(guān)系，當(dāng)前研究仍不夠深入，有必要進(jìn)行更深入的探索以理解其背后的發(fā)生機(jī)制，這將為相關(guān)腫瘤的預(yù)防、治療和個(gè)體化管理方案的制定提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] LIF，SONGC，ZHANGY，etal.Structuraloverviewandperspectivesofthenuclearreceptors，amajorfamilyasthedirecttargetsforsmall-moleculedrugs[J].ActaBiochimBiophysSin（Shanghai），2022，54（1）：12–24.

[2] TALUKDARPD，CHATTERJIU.Transcriptionalco-activators：Emergingrolesinsignalingpathwaysandpotentialtherapeutictargetsfordiseases[J].SignalTransductTargetTher，2023，8（1）：427.

[3] ZERVOUMI，GOULIELMOSGN，CASTRO-GINERF，etal.ACD40andanNCOA5genepolymorphismconfersusceptibilitytopsoriasisinaSouthernEuropeanpopulation：Acase-controlstudy[J].HumImmunol，2011，72（9）：761–765.

[4] SAUVéF，MCBROOMLD，GALLANTJ，etal.CIA，anovelestrogenreceptorcoactivatorwithabifunctionalnuclearreceptorinteractingdeterminant[J].MolCellBiol，2001，21（1）：343–353.

[5] BRAYF，&uD36UuWne/TY9dzEp1RxeUZ2xUvGxajHTdwylvv808M=nbsp;LAVERSANNEM，SUNGH，etal.Globalcancerstatistics2022：GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin，2024，74（3）：229–263.

[6] MAXIMOVPY，LECLERCQG.Editorial：Underlyingmolecularinterconnectionsoftheestrogenreceptoralphaandassociatedfactorsinvolvedinbreastcancerdevelopment：Thewaytonewtherapeuticapproaches，volumeⅡ[J].FrontEndocrinol（Lausanne），2024，15：1427468.

[7] 張偉剛.核受體共激活因子NCOA5單克隆抗體的制備及其在乳腺癌中的表達(dá)研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2015.

[8] XIAE，HUW，BHANDARIA，etal.Nuclearreceptorcoactivator5iscorrelatedwithprogressioninbreastcarcinoma[J].AnticancerAgentsMedChem，2021，21（18）：2520–2524.

[9] TANY，LIUF，XUP.KnockdownofNCOA5suppressesviability，migrationandepithelial-mesenchymaltransition，andinducesadhesionofbreastcancercells[J].OncolLett，2021，22（4）：694.

[10] 吳華杰，張楠，李磊，等.甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素及預(yù)防策略研究進(jìn)展[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，43（5）：162–167.

[11] ZHENGZC，WANGQX，ZHANGW，etal.AnoveltumorsuppressorgeneNCOA5iscorrelatedwithprogressioninpapillarythyroidcarcinoma[J].OncoTargetsTher，2018，11：307–311.

[12] 岳晚俠，蒙樹(shù)勇，康博.甲狀腺癌組織中核受體輔激活蛋白5表達(dá)情況及其與臨床病理特征的關(guān)系[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2019，4（27）：109–110.

[13] 季曉亮，楊國(guó)建，王旭文，等.甲狀腺乳頭狀癌組織NCOA5表達(dá)及臨床意義[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，31（1）：47–49.

[14] 李軍，王宏坤，萬(wàn)海玉，等.COX-2和NCOA5在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)及應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2021，50（10）：133–137，21.

[15] KRAMERJR，NATARAJANY，DAIJ，etal.Effectofdiabetesmedicationsandglycemiccontrolonriskofhepatocellularcancerinpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease[J].Hepatology，2022，75（6）：1420–1428.

[16] LEWISJP，PALMERND，ELLINGTONJB， etal.Analysisofcandidategenesonchromosome20q12-13.1revealsevidenceforBMImediatedassociationofPREX1withtype2diabetesinEuropeanAmericans[J].Genomics，2010，96（4）：211–219.

[17] GAOS，LIA，LIUF，etal.NCOA5haplo-insufficiencyresultsinglucoseintoleranceandsubsequenthepatocellularcarcinoma[J].CancerCell，2013，24（6）：725–737.

[18] LIUX，LIUF，GAOS，etal.Asinglenon-synonymousNCOA5variationintype2diabeticpatientswithhepatocellularcarcinomaimpairsthefunctionofNCOA5incellcycleregulation[J].CancerLett，2017，391：152–161.

[19] HEJ，ZHANGW，LIA，etal.KnockoutofNCOA5impairsproliferationandmigrationofhepatocellularcarcinomacellsbysuppressingepithelial-to-mesenchymaltransition[J].BiochemBiophysResCommun，2018，500（2）：177–183.

[20] WILLIAMSM，LIUX，ZHANGY，etal.NCOA5deficiencypromotesauniqueliverprotumorigenicmicroenvironmentthroughp21WAF1/CIP1overexpression，whichisreversedbymetformin[J].Oncogene，2020，39（19）：3821–3836.