【摘要】年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是因光感受器受損、視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管退化導(dǎo)致的眼科疾病，會對患者視力產(chǎn)生進行性損傷。目前，臨床無AMD特異性治療方法，針對干性AMD暫無有效治療方法。氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子水平及基因在AMD的發(fā)病中起關(guān)鍵因素，而核因子κB（NF-κB）通路在細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、炎癥刺激及新生血管形成過程中均起到重要的保護作用，可啟動多種細(xì)胞保護性基因的表達(dá)，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。但目前NF-κB通路仍在深入探索中，現(xiàn)就NF-κB與AMD的關(guān)系及其通路機制的研究進展作詳細(xì)綜述。

【關(guān)鍵詞】核因子κB；年齡相關(guān)性黃斑變性；研究進展

【中圖分類號】R276.7 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.21.0032.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.21.010

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration， AMD）是眼科常見的不可逆性致盲眼病，多見于≥50歲人群，是導(dǎo)致中老年人視力喪失的常見病因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。臨床將AMD分為干性和濕性兩類，其中干性AMD是臨床最常見的類型。調(diào)查研究顯示， 干性AMD在2020年影響人數(shù)約1.96億，預(yù)計在2040年的影響人數(shù)將高達(dá)2.88億，隨著中國人口老齡化加劇， 干性AMD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。 AMD病理過程包括脂褐素積累、玻璃膜疣形成、視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）地圖樣萎縮、光感受器功能障礙和變性、脈絡(luò)膜新生血管生成等[3]。核因子κB（NF-κB）是一種可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長、細(xì)胞生存、細(xì)胞分化和免疫應(yīng)答的基因表達(dá)。近年來， NF-κB的活化機制是許多疾病病理研究的關(guān)鍵，現(xiàn)就NF-κB與AMD的關(guān)系及其通路機制的研究進展作如下綜述。

1 NF-κB的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 NF-κB的結(jié)構(gòu) NF-κB的亞基可通過同二聚或異二聚形成NF-κB的活性分子， NF-κB的典型結(jié)構(gòu)是p50-p65二聚體[4]。二聚體的形成參與DNA結(jié)合，其N端區(qū)域負(fù)責(zé)與特定的DNA接觸， C端區(qū)域負(fù)責(zé)二聚化并與非特異性DNA磷酸接觸[5]。

1.2 NF-κB家族 NF-κB家族成員與逆轉(zhuǎn)錄病毒癌蛋白具有結(jié)構(gòu)同源性，因此被稱為Rel蛋白家族。哺乳動物中的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族由5種蛋白質(zhì)組成，包括p65、 RelB、淋巴細(xì)胞增強因子κB（c-Rel）、 NF-κB1和NF-κB2。這5種蛋白質(zhì)相互結(jié)合并形成不同的轉(zhuǎn)錄活性同源二聚體復(fù)合物、異源二聚體復(fù)合物[6]，且均位于長度為300氨基酸的共同保守的Rel同源域（RHD）。這些RHD結(jié)構(gòu)域具有多種功能，如二聚化、與DNA結(jié)合、與NF-κB抑制劑（IκB）蛋白的抑制亞基（IκBα、 IκBβ及IκBε）相互作用和核轉(zhuǎn)位等[7]。 NF-κB蛋白家族成員可形成p50-p65二聚體等多種復(fù)合物，且這些復(fù)合物均位于長度為300 aa的共同保守的RHD。

1.3 NF-κB信號通路 NF-κB蛋白二聚體作為核轉(zhuǎn)錄因子，需要遷移到細(xì)胞核與DNA結(jié)合才能發(fā)揮作用。在多數(shù)正常細(xì)胞中， NF-κB處于失活狀態(tài)并保留在細(xì)胞質(zhì)中。其與IκB蛋白的特定抑制劑結(jié)合，該抑制劑可與NF-κB的RHD結(jié)合并干擾其核定位序列（NLS）功能。當(dāng)IκB蛋白受到體內(nèi)或體外的刺激時， IκB蛋白發(fā)生泛素化和降解，隨后NF-κB復(fù)合物被釋放進入細(xì)胞核并開啟特定基因（具有NF-κB的DNA結(jié)合位點）的表達(dá)。 NF-κB激活這些基因并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞存活反應(yīng)或細(xì)胞增殖等生理反應(yīng)，此外， NF-κB還會激活其自身阻遏物IκBα的表達(dá)[8]。新合成的IκBα又可重新抑制NF-κB，進而導(dǎo)致NF-κB活性水平的波動[9]。

2 NF-κB在AMD中的作用機制

2.1 NF-κB與炎癥反應(yīng)的關(guān)系 NF-κB與機體免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其可通過引起氧化應(yīng)激信號級聯(lián)反應(yīng)，激活NF-κB通路。 RPE是位于光感受器和帶血管化脈絡(luò)膜之間的單層細(xì)胞，是視覺系統(tǒng)重要組成部分，負(fù)責(zé)支配多項眼部生理功能[10]。 RPE細(xì)胞損傷是干性AMD病理改變的始動環(huán)節(jié)， RPE慢性炎癥與干性AMD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明， RPE的線粒體損傷與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[11]。當(dāng)RPE細(xì)胞受到腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等炎癥介質(zhì)的刺激時，會產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，進而刺激炎癥反應(yīng)加重。因此， RPE慢性炎癥是進行性眼病發(fā)病機制中的關(guān)鍵，也是產(chǎn)生AMD的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，補體旁路通路（AP）、 NF-κB通路均參與RPE炎癥反應(yīng)[12]。 IL-1β刺激人視網(wǎng)膜色素上皮（ARPE）-19細(xì)胞產(chǎn)生炎癥信號，隨后產(chǎn)生磷酸化的IκB激酶α/β，并激活NF-κB，

被激活的NF-κB從細(xì)胞質(zhì)進入細(xì)胞核，導(dǎo)致炎癥基因的過度表達(dá)[13]。

因此，NF-κB通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的基因和蛋白表達(dá)，影響炎癥反應(yīng)過程。NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞生存中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。

2.1.1 NF-κB通過β淀粉樣蛋白（Aβ）誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥作用 Aβ是AMD經(jīng)典補體途徑的已知激活劑，也是視網(wǎng)膜色素的成分之一，與RPE細(xì)胞的促炎相關(guān)[14]。視網(wǎng)膜下和玻璃體內(nèi)注射Aβ均可上調(diào)RPE細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的表達(dá)，并引發(fā)AMD樣病理改變。 Aβ1-40的沉積通過激活NF-κB通路，觸發(fā)視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)。受Aβ1-40刺激后， RPE細(xì)胞NF-κB/RelA的激活增強[15]。有研究表明， 4苯硫基丁2酮（4-PSB-2）可通過NF-κB信號通路降低氧化型Aβ1-42處理的視網(wǎng)膜色素上皮-19細(xì)胞中TNF-α、過環(huán)氧化酶-2（COX-2）和一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)[16]。NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，也是COX-2和iNOS的上游介質(zhì)[17]。在氧化型Aβ1-42誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞中，抑制NF-κB信號通路可降低Aβ1-42誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞中的炎癥表達(dá)[18]。另外，有研究指出， Aβ是玻璃膜疣中的一種生理肽，也是體內(nèi)外NF-κB活化的有效引發(fā)信號，會激活RPE中NF-κB[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠RPE、脈絡(luò)膜中， Aβ、膜攻擊復(fù)合物（MAC）及NF-κB均具有年齡依賴性，隨著年齡增長，在RPE慢性炎癥狀態(tài)下，通過靶向易位的NF-κB的磷酸化p65亞基的抗體增加RPE核百分比的同時，也增加MAC和Aβ水平[20]。

綜上所述，NF-κB是一個重要的轉(zhuǎn)錄因子，其能參與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞生存和細(xì)胞增殖，可參與AMD病情的發(fā)生。因此，臨床可將NF-κB作為AMD發(fā)病機制的潛在關(guān)鍵因素。

2.1.2 NF-κB激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體產(chǎn)生炎癥作用 NLRP3炎性小體是一種結(jié)節(jié)樣受體（NLR）家族的細(xì)胞內(nèi)模式識別受體（PRR），可形成炎性體的大型多蛋白復(fù)合物。 NF-κB是NLRP3炎癥小體激活的前提啟動機制。 NF-κB通路能介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、 NLRP3炎癥小體激活相關(guān)的蛋白表達(dá)，在AMD病理中發(fā)揮重要作用。 NLRP3多蛋白支架的合成受到各種促炎信號通路整合的影響，這些促炎途徑通過NF-κB介導(dǎo)的NLRP3和白細(xì)胞介素-1（IL-1）水平的誘導(dǎo)，啟動炎癥小體。 Toll樣受體（TLR）激動劑能通過NF-κB激活啟動NLRP3炎癥小體[21]。長春西汀是抑制NF-κB激活的核因子卡光鏈增強子，具有抗炎特性。有研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀能抑制NLRP3炎癥小體的活性，通過抑制NF-κB，干擾NLRP3炎性小體的生成，從而產(chǎn)生抑制炎癥的作用[14]。

綜上所述，啟動NF-κB通路可激活NLRP3炎癥小體的相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制NF-κB通路可干擾NLRP3的生成達(dá)到抗炎的作用。

2.1.3 抑制NF-κB可在AMD中產(chǎn)生抗炎作用 ω-3脂肪酸可抑制NF-κB的促炎活性，其通過ω-3脂肪酸代謝產(chǎn)物分解蛋白、保護素調(diào)節(jié)NF-κB活性，調(diào)節(jié)參與急性和慢性促炎基因的表達(dá)水平[22]。 ω-3脂肪酸會阻斷配體-受體的相互作用，包括TLR4和TNF受體，通過阻止IκB激酶的磷酸化典型NF-κB途徑，減弱NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性[22]。 ω-3脂肪酸通過抑制NF-κB信號的輸入，緩解視網(wǎng)膜的RPE的慢性炎癥，從而防止AMD發(fā)展。番茄紅素具有抗氧化作用，可降低巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，其可通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路降低多個基因的表達(dá)[23]。 TNF-α是黏附分子轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵，可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。相關(guān)研究表明，番茄紅素可通過阻斷NF-κB的激活抑制黏附分子的表達(dá)，對TNF-α誘導(dǎo)的IκBα降解有輕微的抑制作用，還對p65易位有顯著的抑制作用[24]。 NF-κB和絲裂原活化蛋白酶（MAPKs）信號通路被認(rèn)為是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的典型信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)，黃酮型化合物（Nepetin）通過介導(dǎo)NF-κB和MAPKs失活，抑制IL-1β誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞蛋白分泌、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）mRNA的表達(dá)[11]。

綜上所述，NF-κB可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的基因和蛋白表達(dá)影響炎癥過程，抑制NF-κB通路可抑制炎癥基因的表達(dá)，因此Nepetin有望成為治療AMD的一種新的研究方向。

2.2 NF-κB與新生血管形成 脈絡(luò)膜新生血管（CNV）是導(dǎo)致AMD患者失明的主要原因。 NF-κB參與新生血管生成的各個環(huán)節(jié)，相關(guān)生長因子參與血管生成的控制，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子。視網(wǎng)膜細(xì)胞中VEGF的誘導(dǎo)可由年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥引起。 NF-κB作為血管生成的調(diào)節(jié)因子，上調(diào)血管生成因子如白細(xì)胞介素-8（IL-8）、 CC趨化因子（CCL2）、 VEGF水平，促進新生血管生長。 VEGF的產(chǎn)生及多種促炎基因產(chǎn)物（如CCL2、 ICAM-1、 IL-1β、 IL-8）的激活，均受NF-κB的調(diào)控。

2.2.1 NF-κB在AMD中促進新生血管形成 NF-κB通路參與CNV的形成， VEGF的表達(dá)受NF-κB調(diào)控。在缺氧狀態(tài)下，活化的NF-κB可使VEGF mRN A呈高表達(dá)，為新生血管的生長提供有利條件[25]。有研究指出，血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）已被證實為受NF-κB通路調(diào)控的下游靶基因， NF-κB能直接結(jié)合VEGFR2上游啟動子并激活其轉(zhuǎn)錄[26]。 NF-κB還可在TNF-α的刺激下，中度上調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)，進而在人微血管細(xì)胞中形成血管樣結(jié)構(gòu)。 NF-κB在低氧的情況下，可誘導(dǎo)IL-8高表達(dá)，從而參與新生血管的形成。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）可通過NF-κB通路誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，形成非灌注區(qū)，進而誘導(dǎo)血管代償性增殖，增加新生血管形成[27]。膽固醇晶體可通過激活NF-κB途徑誘導(dǎo)前IL-1β、 IL-6、IL-8的表達(dá)，促進CNV的發(fā)展。

2.2.2 抑制NF-κB可抑制新生血管形成 NF-κB是COX-2的上游介質(zhì)，可促進人脈絡(luò)膜新生血管膜中的COX-2表達(dá)，而抑制NF-κB信號通路可降低Aβ1-42誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞中的COX-2表達(dá)[18]。有研究表明，雙氫青蒿素（DHA）能特異性地降低VEGFR2的表達(dá)，而VEGFR2的下調(diào)是通過NF-κB通路介導(dǎo)[28]。 DHA可增加內(nèi)皮細(xì)胞中IκB-α，抑制NF-κB的p65核易位，從而抑制NF-κB的激活。此外， DHA可通過NFκB結(jié)合基序降低VEGFR2啟動子活性。有研究指出， NFκB抑制劑吡咯二硫代氨基甲酸乙酯（PDTC）能抑制NFκB并使VEGFR2下調(diào)[29]。有研究指出，機體處于缺氧狀態(tài)可以激活NF-κB通路，從而誘導(dǎo)新生血管的參與因子IL-8的表達(dá)； PDTC可降低IL-8的表達(dá)，提示抑制NF-κB的激活，可抑制新生血管的形成[29]。

綜上所述，NF-κB的活化會引起VEGF的高表達(dá)，增加新生血管形成。因此，通過抑制NF-κB通路，可能為預(yù)防CNV開辟新途徑。

2.3 NF-κB與AMD中氧化應(yīng)激的關(guān)系 氧化應(yīng)激是機體活性氧成分與抗氧化系統(tǒng)之間平衡失調(diào)引起的適應(yīng)性反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧（ROS）超過其抗氧化能力承受范圍時，會導(dǎo)致機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。 NF-κB通路能反映機體外部和內(nèi)部細(xì)胞危險信號，如氧化應(yīng)激和免疫激活[30]。 NF-κB通路具有抗氧化和促氧化的作用。 NF-κB蛋白復(fù)合物通過與抑制蛋白（如IκBα、 IκBβ等）結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)中保持非活性狀態(tài)。當(dāng)機體發(fā)生應(yīng)激刺激（如氧化應(yīng)激）時， IκB激酶被激活，進而使磷酸化IκB蛋白受泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解。氧化應(yīng)激相關(guān)的病原體、氧化劑、細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子會觸發(fā)特定的受體，引起氧化應(yīng)激信號級聯(lián)反應(yīng)，進而導(dǎo)致NF-κB的激活，故NF-κB被認(rèn)為是一種氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子[31]。 p50/RelA異源二聚體作為最典型的NF-κB二聚體，與AMD中氧化應(yīng)激和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)。有研究指出， VEGF的表達(dá)受NF-κB調(diào)控，視網(wǎng)膜細(xì)胞中VEGF的誘導(dǎo)可由年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥引起[25]。核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子

2（NRF2）作為基本的亮氨酸拉鏈蛋白，可調(diào)節(jié)抗氧化蛋白的表達(dá)，進而防止損傷和炎癥引發(fā)的氧化損傷。有研究證明， NRF2與NF-κB p65蛋白谷胱甘肽化誘導(dǎo)相關(guān)的抗炎機制關(guān)系密切，通過NRF2保護RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，可為治療AMD提供治療靶點[32]。

相關(guān)研究表明，衰老過程可能是由NF-κB信號驅(qū)動的熵變過程，NF-κB基序是小鼠組織中與衰老相關(guān)性最強的模塊[33]。長壽基因SIRT1是NF-κB轉(zhuǎn)錄的有效胞內(nèi)抑制劑，能有效抑制炎癥反應(yīng)[34]。

3 小結(jié)

綜上所述，NF-κB通路在AMD發(fā)生、發(fā)展的病理過程中起重要作用，但其作用機制尚未被完全證明。NF-κB通路在AMD的炎癥牽涉的上下游通路具有較多細(xì)胞因子，且NF-κB、IκB家族成員復(fù)雜，這均增加該通路在AMD研究領(lǐng)域的困難。未來臨床對于NF-κB通路的研究，可聚焦在NF-κB通路抑制劑的研發(fā)，通過阻斷NF-κB通路的活性抑制AMD的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和細(xì)胞凋亡過程，從而達(dá)到治療AMD的目的。

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1基金項目：廣東省中醫(yī)藥局科研課題（編號：20221182）

作者簡介：袁遠(yuǎn)，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：眼科疾病的診療。

通信作者：王燕，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：眼科疾病的診療。E-mail：drwang321@qq.com