【摘要】目的 探討托珠單抗（TCZ）治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）化療后白細胞介素-6（IL-6）增高介導的門冬酰胺酶相關重癥急性胰腺炎（SAP）的安全性與有效性。方法 分析1例16歲男性ALL患者化療后白細胞介素-6（IL-6）增高介導的SAP診療過程，患者臨床表現為劇烈腹痛、高熱、多漿膜腔積液（胸腔、腹腔、心包），淀粉酶、尿淀粉酶和IL-6水平明顯增高，影像學檢查可見胰頭水腫、胰體增大、胰尾處大量滲出，按常規(guī)重癥胰腺炎治療聯合TCZ治療，并觀察患者預后情況。結果 患者SAP后出現全身炎癥反應綜合征（SIRS）致多臟器損傷。按常規(guī)重癥胰腺炎治療聯合TCZ治療，患者IL-6水平快速下降，體溫正常，漿膜腔積液快速吸收，心、肺壓迫癥狀明顯緩解，淀粉酶、尿淀粉酶水平明顯下降，SIRS反應和其他臟器繼發(fā)損傷程度減輕。結論 ALL治療時使用培門冬酰胺酶是發(fā)生SAP的高危因素，化療后粒細胞缺乏期感染增大SAP的危險性及治療難度。TCZ可有效阻斷IL-6介導的炎性反應、減輕臟器損害，改善患者預后、縮短病程，在ALL化療后繼發(fā)的SAP治療中安全有效。

【關鍵詞】托珠單抗；急性淋巴細胞白血??；門冬酰胺酶；重癥急性胰腺炎

【中圖分類號】R725.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.21.0121.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.21.037

L-門冬酰胺酶（L-ASP）是一種大腸桿菌衍生的酶，能催化必需氨基酸天冬酰胺分解成天冬氨酸和氨。一項對白血病細胞內L-ASP活性的研究發(fā)現，其抗腫瘤作用是通過消耗腫瘤細胞的必需氨基酸天冬酰胺產生的，腫瘤細胞轉錄過程中因缺乏天冬酰胺合成酶而無法合成天冬酰胺，使DNA、 RNA和蛋白質合成受損，導致白血病細胞凋亡[1-2]。聚乙酰胺化形式的L-天冬酰胺酶（PEG-ASP）是左旋門冬酰胺酶與聚乙二醇（PEG）5 000的共軛聚合物，是一種新型的長效門冬酰胺酶類的抗腫瘤藥，是兒童急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia ， ALL）常用治療方案[3-4]。相關研究表明，雖然增加PEG-ASP的ALL治療方案可改善患者的預后，但會引發(fā)與PEG-ASP相關的獨特不良反應，包括肝毒性、高膽紅素血癥、高甘油三脂血癥、高血糖癥、高血氨癥、過敏反應、靜脈血栓、凝血異常、胰腺炎等[5-6]。相關研究報道，兒童ALL中PEG-ASP相關性胰腺炎發(fā)生率為11%～18%，成人的發(fā)病率約14%[4，7-8]。急性淋巴細胞白血病的化療過程損傷腫瘤組織的過程中也會損傷正常組織，激活免疫系統(tǒng)，進而促使免疫細胞分泌白細胞介素- 6（IL-6）等細胞因子；腫瘤組織的代謝產物或死亡裂解后釋放的物質會促進IL-6水平的升高。過量的IL-6會導致胰腺細胞發(fā)生凋亡、壞死，增加血管的通透性，導致胰腺水腫、出血和壞死，其還可激活其他炎癥細胞釋放炎性介質（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素- 1、血小板活化因子），形成炎癥級聯反應，進一步加重胰腺損傷，進而導致患者發(fā)生門冬

酰胺酶相關重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）?，F報道中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心1例使用PEG-ASP后發(fā)生SAP的患者，在治療過程中發(fā)現患者IL-6水平明顯增高，使用托珠單抗（TCZ）進行聯合治療后，有效縮短SAP療程，效果較好。

1 資料與方法

1.1 病例資料 男性患者， 16歲，無既往病史，因雙下肢劇烈疼痛于2020年9月在中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心就診，行雙腿X線片檢查，結果未見異常。經血常規(guī)、骨髓細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學分型檢查明確診斷為ALL（B細胞型，高危）。頭顱MRI及腦脊液免疫殘留檢查未見異常。予VDLD方案（柔紅霉素+長春新堿+PEG-ASP+地塞米松）誘導化療，療程中共使用2次PEG-ASP（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090015，規(guī)格：5 mL∶3 750 IU），化療過程中予低糖低脂飲食，并每周監(jiān)測血常規(guī)及生化指標

3次，結果均顯示各臟器功能正常?；純河诨煹?9天出現左腎區(qū)疼痛，行肝膽胰脾超聲、雙腎輸尿管超聲檢查未見異常，后自行緩解。第2天晨起再次主訴左側腰部疼痛，腎區(qū)疼痛明顯，伴有左肋下放射痛；腹部CT提示胰腺周邊欠光滑可見少量滲出；生化指標檢查結果：淀粉酶升至1 354 U/L（參考值25～125 U/L），提示起病時淀粉酶水平快速升高，且升高幅度明顯，遠大于參考值上限，見圖1；超聲檢查結果：肝實質密度減低，不排除肝損傷，胃及腹部腸腔內容物多，胰腺后方、脾下方脂肪密度增高，伴條索影，考慮滲出性改變。結合臨床癥狀及影像學、血液學檢查結果，明確診斷為SAP。

1.2 診斷標準 SAP的診斷標準：符合以下特征指標中至少2項，且符合急性胰腺炎中重度的診斷標準。特征：⑴腹痛癥狀；⑵淀粉酶水平高出參考值上限3倍；⑶CT、核磁共振或腹部超聲提示急性胰腺炎表現；⑷最后1次注射PEG-ASP后4周內發(fā)病[5]。急性胰腺炎嚴重程度：輕度為無器官衰竭及局部或全身并發(fā)癥，通常1周可痊愈；中度為短暫的器官衰竭（<48 h）或存在局部或全身并發(fā)癥；重度為器官衰竭持續(xù)時間>48 h，局部并發(fā)癥包括胰周液積聚、胰腺和胰周壞死、假性囊腫和包裹性壞死[9]。

1.3 治療方法 因患兒處于化療后骨髓抑制期，確診SAP當天血常規(guī)顯示：白細胞0.46×109/L， 血紅蛋白濃度86 g/L，血小板32×109/L?；颊唧w溫最高39.2 ℃。予亞胺培南、西司他汀、萬古霉素、伏立康唑聯合抗感染治療后，患兒出現進行性呼吸困難、心率增快。胸腔超聲示：雙側胸腔中見無回聲區(qū)，右側深約13.1 cm，距體表約1.8 cm；左側深約9.8 cm，距體表約2.5 cm。行胸腔穿刺引流，引流量1 000～1 200 mL/d，為深褐色水樣液體。體液檢查示：體液白細胞248×106/L，體液單個核細胞25.8%，體液多個核細胞74.2%，李凡他試驗（-），體液培養(yǎng)結果（-）。生化檢查提示輕度肝功能異常及黃疸。血細胞因子檢查結果： IL-6水平明顯增高，最高

7 844.77 ng/L（參考值0.37～0.46 ng/L），考慮存在細胞因子釋放綜合征。為抑制劇烈炎癥反應，予托珠單抗注射液阻斷炎性鏈式反應， IL-6水平快速下降，見圖2。轉氨酶和總膽紅素較治療前下降，但谷丙轉氨酶因藥物因素再次上升，見圖3；肌酐、尿素氮逐漸下降至正常，見

圖4。按重癥胰腺炎治療，同時予以抗感染、促進造血干細胞功能恢復、抑制炎癥反應聯合對癥治療后患者腹痛明顯緩解，漿膜腔積液吸收，臟器功能逐漸恢復。病情恢復后為患者行空腸管留置術進行腸內營養(yǎng)，避免刺激胰腺，經4個月空腸管腸內營養(yǎng)治療后改為經口進食?，F患者化療結束2年，癥狀完全緩解。

2 討論

本病例顯示青少年ALL患者在使用PEG-ASP化療后4周內出現重癥胰腺炎，伴有多漿膜腔積液、骨髓抑制、多臟器功能損害等并發(fā)癥。由此可見門冬酰胺酶類誘發(fā)的胰腺炎起病急、進展快，可能導致多臟器損傷，危及患者生命。

多項臨床研究結果顯示，兒童ALL治療方案中使用PEG-ASP可提高ALL兒童的生存率[3-9]。但會增加相關并發(fā)癥，且兒童與成人患者在使用PEG-ASP時并發(fā)癥發(fā)生率存在差異[10-11]。不同的并發(fā)癥需給予相應的治療建議，

見表1。

目前， SAP的發(fā)病機制尚未明確。 1988年Rinderknecht提出的胰腺炎發(fā)病的“白細胞過度激活”學說和后來的“第二次打擊”理論（即炎癥因子的產生及其級聯“瀑布”效應），認為急性胰腺炎是由多重因素導致的胰腺泡細胞損傷，損傷的細胞釋放活性胰酶，激活單核巨噬細胞和中性粒細胞，釋放大量細胞因子，腸道菌群易位導致內毒素血癥，并再次激活巨噬細胞、中性粒細胞，再次釋放大量炎性因子，導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[12-13]。SIRS是機體應對感染、創(chuàng)傷、燒傷、手術以及缺血-再灌注等感染性或非感染性因素的嚴重損傷所產生的全身性的非特異性炎癥反應，最終導致機體對炎癥反應失控所表現的一組臨床癥狀。與這一病理過程密切相關，IL-6水平增高程度是胰腺炎嚴重程度和預后的重要指標。

IL-6主要由兩類細胞產生，一類是免疫細胞，包括單核細胞、中性粒細胞及T、B、NK淋巴細胞；另一類是其他細胞，包括角質細胞、纖維細胞、內皮細胞及肌細胞等。IL-6增高程度是胰腺炎嚴重程度和預后的重要指標，其比快速C反應蛋白、降鈣素原反應更靈敏，約在誘因出現3 h后開始升高[14-18]。一項選擇27個研究進行Meta分析的報道（包括896例輕度急性胰腺炎、700例重度急性胰腺炎及312例健康對照）發(fā)現，IL-6水平可作為判斷胰腺病變及炎癥反應程度的有效指標，IL-6水平與胰腺炎的嚴重程度密切相關[19]。一項胰腺炎介導的急性肺損傷的小鼠模型試驗中發(fā)現，與野生型急性胰腺炎小鼠相比，IL-6缺陷小鼠的死亡率較低，而注射IL-6的小鼠更有可能發(fā)展成急性肺損傷[20]。炎癥相關的核因子κB能誘導髓細胞分泌IL-6，IL-6與可溶性IL-6受體進行絡合，這個過程被稱為反式信號轉導。IL-6反轉錄信號刺激胰腺腺泡細胞中信號轉導及轉錄激活因子3的磷酸化和中性粒細胞吸引物趨化因子配體1的產生，IL-6聯合可溶性IL-6受體的表達是SAP和SAP介導的急性肺損傷的可靠預測因子[21-22]。由此可見IL-6水平升高會增加急性胰腺炎的發(fā)生風險，進而導致臟器發(fā)生損害。

TCE是競爭性抑制IL-6受體的單克隆抗體，可有效阻斷由B、T細胞活化介導的炎癥反應的信號轉導通路受體，從而抑制炎性因子分泌[23]。因此，近年來，TCE作為IL-6抑制劑在自身免疫性疾病、炎癥性疾病中的應用較為廣泛[24]。現在有學者嘗試使用托珠單抗治療重癥胰腺炎導致的全身炎癥反應綜合征。有研究報道了1例38歲男性胰腺炎患者因感染冠狀病毒病致重癥胰腺炎，后經使用托珠單抗后病情好轉，冠狀病毒病核酸轉陰，隨訪3個月胸腔積液、腹腔積液完全消失[25]。有研究發(fā)現，2 mg/kg的TCE對重癥胰腺炎小鼠血清學指標及組織學指標的改善最有效，給藥后小鼠血清趨化因子配體1下調，胰腺核因子κB、信號轉導因子和轉錄激活因子3失活，從而抑制胰腺炎介導的炎癥反應，改善胰腺炎導致的其他臟器免疫損傷[26]。而另1項研究表明，在急性胰腺炎小鼠模型中，認為TCE是治療胰腺炎的有效藥物，且8 mg/kg比4 mg/kg組更利于急性胰腺炎的治療[27]。

目前，臨床對于TCE治療急性重癥胰腺炎的報道并不多見，部分基礎研究發(fā)現TCE對于急性胰腺炎導致的

SIRS有改善作用，但TCE的副作用可能提高胰腺分泌功能。在本例病例中，使用TCE后患者治療效果較好，并未見到明顯的TCE相關不良反應，且患者快速度過臟器損傷期，白細胞水平快速恢復，未發(fā)生嚴重感染等繼發(fā)不良反應，提示在部分IL-6明顯增高的繼發(fā)性胰腺炎中，TCE是有效的、安全的治療藥物。

參考文獻

TAHIRA B， ESSAM A M， MUNA J， et al. A comprehensive review on L-asparaginase and its applications a comprehensive review on l-asparaginase and its applications[J]. Appl Biochem Biotechnol ， 2016， 178（5）： 900-923.

SUSAN L K， SUZANNE E D， DONNA E L， et al. Clinical course and outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-associated pancreatitis[J]. Pediatr Blood Cancer， 2009， 53（2）： 162–167.

CECILUE U R， BENJAMIN O W， KATHRINE G， et al. Asparaginase-associated pancreatitis in acute lymphoblastic leukemia： Results from the NOPHO all 2008 treatment of patients 1～45 years of age[J]. J Clin Oncol， 2020， 38（2）： 145-154.

WENDY S， SELINA M L， ANIJALI S A ， et al. A pediatric regimen for older adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia： Results of CALGB 10403[J]. Blood， 2019， 133（14）： 1548-1559.

KRISHNA R J， CHLOE S， RYAN D C. Asparaginase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults： Current evidence and place in therapy[J]. Blood Lymphat Cancer， 2022， 30（12）： 55-79.

YOUNG A H， YAHIYA Y S， SUSAN J K. Pegaspargase： A review in acute lymphoblastic leukaemia[J]. Drugs， 2019， 79（7）： 767-777.

WOLTHERS B O， FRANDSEN T L， ABRAHAMSSON J， et al. Asparaginase-associated pancreatitis： A study on phenotype and genotype in the NOPHO ALL 2008 protocol[J]. Leukemia， 2017， 31（2）： 325-332.

LIU C， YANG W， DEVIDAS M， et al. Clinical and genetic risk factors for acute pancreatitis in patients with acute lymphoblastic leukemia[J]. J Clin Oncol， 2016， 34（18）： 2133-2140.

李云，鐘文，楊帆，等. 兒童門冬酰胺酶相關胰腺炎的臨床特點及風險因素分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志 ，2022，26（12）：65-68.

TODD W M J， ASHLEY D F， MARK G， et al. Case report： Hyperosmolar hyperglycemic syndrome secondary to PEG-asparaginase-induced hypertriglyceridemia and pancreatitis[J]. Front Oncol， 2023， 19（12）： 1094964.

KJELD S， ANDISHE A， SHLOMIT B， et al. Consensus definitions of 14 severe acute toxic effects for childhood lymphoblastic leukaemia treatment： A delphi consensus[J]. Lancet Oncol， 2016， 17（6）： e231–e239.

626fd3beb62cd61abcbc02a809bd1289XU P， LOU X L， CHEN C. Apoptotic mechanisms of peroxisome proliferator-activated receptor-γ activation in acinar cells during acute pancreatitis[J]. Pancreas， 2016， 45（2）： 179-186.

MATTHIAS S， FRANK U W， JANNINE G， et al. Cathepsin B-mediated activation of trypsinogen in endocytosing macrophages increases severity of pancreatitis in mice[J]. Gastroenterology， 2018， 154（3）： 704-718， e10.

MARIOLA S M， GRZEGORZ M， ZYGMUNT G， et al. Relationship between somatostatin and interleukin-6： A cross-sectional study in patients with acute pancreatitis[J]. Pancreatology， 2018， 18（8）： 885-891.

GARIPATI S， PRAMOD K G， HK P， et al. Elevated level of interleukin-6 predicts organ failure and severe disease in patients with acute pancreatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2007， 22（4）： 550-554.

GOU N，YAN C J，ZHANG G C. Changes of serum procalcitonin （PCT）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-17 （IL-17）， interleukin-6 （IL-6）， high mobility group protein-B1 （HMGB1） and D-dimer in patients with severe acute pancreatitis treated with continuous renal replacement therapy （CRRT） and its clinical significance[J]. Med Sci Monit， 2018， 24： 5881-5886.

GAO J W， ZHANG A Q， PAN W， et al. Association between IL-6-174G/C polymorphism and the risk of sepsis and mortality： A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One， 2015， 10（3）： e0118843.

CHRISTOPHER A H， SIMON A J. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J]. Nature Immunology， 2015， 16（5）： 448–457.

LI N， WANG B M， CAI S， et al. The role of serum high mobility group box 1 and interleukin-6 levels in acute pancreatitis： a meta-analysis[J]. J Cell Biochem， 2018， 119（1）： 616-624.

ZHANG H， PATRICK N， SONG L， et al. IL-6 trans-signaling promotes pancreatitis-associated lung injury and lethality[J]. J Clin Invest， 2013， 123（3）： 1019-1031.

ZHOU Y G， FU B Q， ZHENG X H， et al. Aberrant pathogenic GM-CSF+T cells and inflammatory CD14+CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus[J]. BioRxiv， 2020， 20： 945576.

熊慧敏，許小凡，段麗芳，等.白細胞介素-6在胰腺炎癥和腫瘤中的作用機制研究進展[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報， 2019， 36（12）： 1191-1196.

SEBBA A. Tocilizumab： The first interleukin-6-receptor inhibitor[J]. Am J Health Syst Pharm， 2008， 65（15）： 1413-1418.

ROBERT Q L， LO L， YUAN W T， et al. FDA approval summary： Tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome[J]. Oncologist， 2018， 23（8）： 943-947.

PIOTR Z， MAGDALENA K， MARIUSZ F， et al. Effective treatment of severe acute pancreatitis and COV44554e04d4ac5d1ba6f2cb4aaebd9c3af581c96dd93449ea178cff93f0fbb224ID-19 pneumonia with tocilizumab [J]. Prz Gastroenterol， 2020， 15（3）： 267-272.

CHEN K L， LV Z Y， YANG H W， et al. Effects of tocilizumab on experimental severe acute pancreatitis and associated acute lung injury[J]. Crit Care Med， 2016， 44（8）： e664-677.

YUSUF H， MUSTAFA K， ALPASLAN T， et al. Efficacy of tocilizumab treatment in cerulein-induced experimental acute pancreatitis model in rats[J]. Turk J Gastroenterol， 2017， 28（6）： 485-491.

1基金項目：吳階平基金會臨床科研專項資助基金（編號：320.6750.20-11-30）

作者簡介：杜振蘭，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：兒童血液病的診療及異基因造血干細胞移植。

通信作者：陳鵬，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：良惡性血液病及異基因造血干細胞移植后病毒感染的診療。E-mail：chenp 1@163.com