【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是一種普遍的慢性關(guān)節(jié)疾病，其發(fā)病涉及關(guān)節(jié)軟骨退化、炎癥反應(yīng)及血管新生等多重因素。近年來，研究顯示關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生在骨關(guān)節(jié)炎進程中扮演關(guān)鍵角色。特別是在早期階段，軟骨下骨血管生成加速了關(guān)節(jié)軟骨鈣化和異常骨形成。相關(guān)細(xì)胞因子（如缺氧誘導(dǎo)因子1α和血管內(nèi)皮生長因子），與軟骨下骨血管生成緊密相關(guān)，能調(diào)節(jié)這一過程，并抑制異常骨重塑及血管生成。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)療法，通過調(diào)整體內(nèi)氣血流通和活血化瘀等機制，對調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生具有一定作用。綜述近年來中藥、針灸等中醫(yī)治療手段在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用，以及其調(diào)控軟骨下骨血管生成的機制和臨床療效，旨在為深入理解骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及開發(fā)更有效的治療方案提供借鑒和指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；血管新生；關(guān)節(jié)軟骨下骨；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種關(guān)節(jié)軟骨退行性炎癥疾病，隨著我國社會老齡化進程不斷加深，其發(fā)病率也在不斷攀升。據(jù)2019年數(shù)據(jù)顯示，我國OA患者已達(dá)1.33億，占國內(nèi)全因患病數(shù)的近10%，且不斷增加［1］。探索符合我國當(dāng)前國情的OA防治方案已成為緊迫任務(wù)。OA中晚期患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動范圍減小，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形［2］。處于終末期的患者通常選擇關(guān)節(jié)置換作為終極治療手段［3］。既往研究證實，早期OA關(guān)節(jié)軟骨下骨環(huán)境及軟骨內(nèi)成骨的異常［4］，以及新生血管在軟骨下骨的非鈣化區(qū)生成，加速OA的關(guān)節(jié)軟骨鈣化進展和骨贅形成［5］。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）在此過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［6］。VEGF是血管生成的標(biāo)志性調(diào)節(jié)因子，在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中產(chǎn)生，受到轉(zhuǎn)錄激活因子HIF-1α嚴(yán)格調(diào)控［7］。在OA早期階段，破骨細(xì)胞分泌大量血小板衍生生長因子BB型（PDGF-BB）誘導(dǎo)血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）信號傳導(dǎo)，以促進新血管生成［8］。因此，通過調(diào)控HIF-1α、VEGF及PDGF-BB等血管生成因子干預(yù)血管生成可能是延緩早期OA進展的重要手段。近年來，許多學(xué)者運用中醫(yī)藥治療OA并進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能夠調(diào)控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB表達(dá)，有效抑制軟骨下骨血管生成，起到治療OA的效果。本文對中醫(yī)藥調(diào)控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB延緩OA的研究進展進行綜述，旨在為OA的診療提供新的思路。

1 軟骨下骨血管生成是早期OA的重要病理因素

血管生成在維持機體功能和發(fā)展上有著重要意義［9］，同時在OA關(guān)節(jié)軟骨下骨異常骨重塑中同樣發(fā)揮著重大作用［10］，血管生成在關(guān)節(jié)軟骨下骨區(qū)的增加與OA的發(fā)展和進展密切相關(guān)。正常關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)不依靠血管供給［11］，所以正常關(guān)節(jié)軟骨中并沒有血管分布［12］。隨著關(guān)節(jié)軟骨的退化和損傷，運輸細(xì)胞轉(zhuǎn)運功能異常，軟骨下骨與軟骨下層組織物質(zhì)交換障礙。軟骨下骨區(qū)的缺血缺氧狀態(tài)加重，促使血管生成因子表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)軟骨下骨中血管生成［13］，并阻止關(guān)節(jié)纖維軟骨形成瘢痕，從而加速骨重塑，導(dǎo)致骨性物質(zhì)向關(guān)節(jié)軟骨損傷部位修復(fù)生長［14］。這些新生血管會引起軟骨下骨區(qū)的血供增加，加速骨質(zhì)的改變和關(guān)節(jié)炎癥進展。當(dāng)新生血管穿透骨軟骨，達(dá)到非鈣化軟骨層時，會引起軟骨細(xì)胞病理性肥大和軟骨內(nèi)鈣化，進而形成增厚的軟骨鈣化層及關(guān)節(jié)軟骨的放射層和鈣化軟骨之間的潮線重合的現(xiàn)象［15］。新生血管的形成使得軟骨下骨區(qū)的環(huán)境發(fā)生改變，促進骨重塑過程［16］。血管生成可導(dǎo)致軟骨下骨異常增生和鈣化，加劇關(guān)節(jié)病理性改變，例如軟骨鈣化和骨贅的形成［17］。同時，OA作為全身微炎癥特性的關(guān)節(jié)疾病，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜中產(chǎn)生促血管生成細(xì)胞因子，在一定程度上平衡關(guān)節(jié)炎癥環(huán)境，加速OA病理進展［18］。因此，血管生成導(dǎo)致OA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷。

2 VEGF、HIF-1α、PDGF-BB等血管生成因子干預(yù)OA

HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上調(diào)控軟骨下血管生成，通過抑制軟骨下骨的異常骨重塑和血管生成，延緩軟骨損傷、退變，減緩OA進展，但各有所側(cè)重。

HIF-1α參與關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育和生存［19］，是VEGF的重要調(diào)控因子。缺氧環(huán)境是軟骨下骨血管生成的主要誘導(dǎo)因素之一，也是誘導(dǎo)HIF-1α過表達(dá)的主要因素［20］。臨床資料顯示，缺氧條件下HIF表達(dá)增加，OA患者HIF-1α表達(dá)上調(diào)，HIF-1α水平升高與OA發(fā)生有關(guān)［21］。在早期OA中，關(guān)節(jié)內(nèi)的微炎癥狀態(tài)可誘導(dǎo)HIF-1α集聚，并通過增強關(guān)節(jié)各組織中VEGF表達(dá)，促進關(guān)節(jié)軟骨下骨血管生成［22］。

VEGF是由成骨細(xì)胞或肥大軟骨細(xì)胞分泌的血管生成標(biāo)志性調(diào)節(jié)因子，它密切參與早期OA中異常的骨重塑和血管生成［23］，通過與其受體結(jié)合，促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從而誘導(dǎo)新血管的形成。OA關(guān)節(jié)軟骨中的肥大軟骨細(xì)胞通過分泌VEGF在骨膜軟骨內(nèi)骨化階段誘導(dǎo)血管生成細(xì)胞、破骨細(xì)胞募集，加速修復(fù)部位的軟骨吸收，并最終通過成骨細(xì)胞衍生的VEGF激活破骨細(xì)胞形成，進而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨完成骨重塑［24］。

巨噬細(xì)胞、非再吸收破骨細(xì)胞系細(xì)胞通過分泌PDGF-BB招募內(nèi)皮細(xì)胞和成骨前體細(xì)胞，使血管生成與成骨結(jié)合［25］。損傷的軟骨下骨中，參與骨重塑的破骨細(xì)胞數(shù)量激增并釋放大量的PDGF-BB，從而激活PDGFR-β信號傳導(dǎo)通路，促進軟骨下骨中新血管生成［26］。早期OA中，大量的PDGF-BB不僅促進軟骨下骨中異常血管生成，而且導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起關(guān)節(jié)軟骨應(yīng)力分布不均，使其在機械應(yīng)力下不能均衡受力，逐漸導(dǎo)致軟骨磨損并發(fā)生退變［8］。

軟骨下骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及周圍細(xì)胞之間的相互作用對于血管生成的調(diào)控至關(guān)重要［27］。細(xì)胞間信號傳導(dǎo)和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)對于血管生成的過程起到關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用［27］。總之，軟骨下骨血管生成的調(diào)控機制涉及多個信號通路和因素的復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，對于維持關(guān)節(jié)組織的健康和功能至關(guān)重要。對這些調(diào)控機制的深入了解有助于發(fā)展新的治療策略和藥物，從而更好地干預(yù)相關(guān)疾病。

3 中醫(yī)藥調(diào)控軟骨下骨血管生成干預(yù)OA研究進展

3.1 中藥單體 方超［28］實驗發(fā)現(xiàn)，三七提取物鄰酞酸二丁酯可抑制軟骨下骨H型血管CD31hiEmcnhi的表達(dá)和軟骨下骨H型血管增生，減少軟骨下骨血管管徑、數(shù)量及密度，達(dá)到抑制OA小鼠中破骨細(xì)胞介導(dǎo)的軟骨下骨異常血管增生，緩解關(guān)節(jié)疼痛。MA等［29］實驗發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素可降低關(guān)節(jié)軟骨VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）的表達(dá)，同時通過減少白血病抑制因子降低對硬化蛋白的抑制，從而減弱異常骨重塑和抑制軟骨下骨血管生成。LI等［30］實驗發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯作為一種抗瘧疾藥物，可下調(diào)OA小鼠軟骨下骨中VEGF和血管生成素-1表達(dá)，抑制軟骨下骨CD31hiEmcnhi血管形成，調(diào)節(jié)RANKL-OPG系統(tǒng)抑制破骨細(xì)胞骨吸收，以減少異常的軟骨下骨重塑和關(guān)節(jié)軟骨退變。謝平金等［31］實驗發(fā)現(xiàn)，川芎嗪抑制VEGF、Notch1蛋白表達(dá)，改善軟骨組織空洞、雙重潮線現(xiàn)象，改善軟骨基質(zhì)流失，延緩早期OA進展。XIONG等［32］實驗發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可抑制VEGF、血管生長素-1表達(dá)和CD31hiEmcnhi血管生成，并上調(diào)骨保護素和下調(diào)RANKL表達(dá)，抑制軟骨增厚，抑制破骨細(xì)胞分化，從而延緩OA進展。WANG等［33］實驗發(fā)現(xiàn)，甜菜堿可降低VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）表達(dá)，抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制活性氧產(chǎn)生和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路抑制體外破骨細(xì)胞形成，降低小梁模式因子、鈣化軟骨厚度和增加軟骨下骨板厚度，維持OA小鼠軟骨下骨微結(jié)構(gòu)。HUANG等［34］實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可抑制OA大鼠VEGF和HIF-1α表達(dá)，促進成骨細(xì)胞增殖分化，抑制破骨細(xì)胞。同時，還可激活成骨細(xì)胞MAPK信號通路，促進成骨細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子Cbfa1表達(dá)。

上述研究表明，不同藥物（如三七提取物中的鄰酞酸二丁酯、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、川芎嗪、白藜蘆醇、甜菜堿、淫羊藿苷等）均可抑制軟骨下骨異常血管增生，治療OA小鼠模型具有潛在效果。這些研究為開發(fā)治療OA新藥提供了理論基礎(chǔ)。

3.2 中藥復(fù)方 田雪梅等［35］研究發(fā)現(xiàn)，祛寒逐風(fēng)合劑可抑制VEGF表達(dá)，抑制軟骨異常血管再生，從而抑制骨重塑，同時還可減輕IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)，減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，緩解疼痛，最終達(dá)到改善關(guān)節(jié)癥狀，防治OA的作用。許煒民［36］實驗發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)通絡(luò)湯可抑制OA小鼠關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的HIF-1α、VEGF、MMP-13表達(dá)，從而發(fā)揮延緩OA病程的發(fā)展、防治OA的作用。梅求安等［37］實驗發(fā)現(xiàn)，活血膝痹飲聯(lián)合內(nèi)熱針可降低OA患者血清中MMP-9、VEGF及血清炎性因子生長相關(guān)癌基因-1水平，抑制軟骨下骨異常血管生成、破骨細(xì)胞骨吸收能力和軟骨細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療OA的作用。陳明等［38］研究發(fā)現(xiàn)，散瘀止痛湯聯(lián)合針灸針刺患肢陽陵泉、足三里、膝陽關(guān)、內(nèi)外膝眼等穴位，可顯著降低OA患者關(guān)節(jié)滑液中VEGF和IL-1β水平，抑制軟骨下骨異常血管生成，減輕關(guān)節(jié)炎癥，改善膝關(guān)節(jié)功能障礙，防治OA。潘文俊等［39］實驗發(fā)現(xiàn)，壯骨伸筋膠囊聯(lián)合低強度脈沖超聲波可降低OA患者IL-1β和VEGF水平，達(dá)到防治OA的目的。白永生等［40］研究發(fā)現(xiàn)，補腎壯筋湯聯(lián)合X6j0/zASR2Z6pJPTfnsGSvKbdAWYkUOqnU1pdjss/JQ=溫針灸針刺OA患者外膝眼、足三里、陽陵泉等穴位，可下調(diào)VEGF、IL-8和TGF-β水平，抑制關(guān)節(jié)軟骨下骨異常血管再生，增強患肢活動能力，有效延緩OA進展。馬文等［41］研究發(fā)現(xiàn)，祖師麻片聯(lián)合針灸針刺OA患者患肢膝陽關(guān)、內(nèi)膝眼、犢鼻等穴位，可顯著下調(diào)血管生成指標(biāo)VEGF和bFG表達(dá)，抑制OA患者關(guān)節(jié)異常血管新生，同時減輕患者關(guān)節(jié)炎癥，緩解患肢疼痛，減輕患肢僵硬程度，增強患肢活動能力。

上述臨床研究表明，中藥復(fù)方結(jié)合傳統(tǒng)西藥能夠有效治療OA。祛寒逐風(fēng)合劑、溫經(jīng)通絡(luò)湯、活血膝痹飲、散瘀止痛湯等中藥復(fù)方均顯示出抑制血管生成因子（如VEGF）表達(dá)的能力，從而減少軟骨異常血管再生、炎癥反應(yīng)，緩解疼痛，并改善關(guān)節(jié)功能，延緩OA發(fā)展。這些研究為中西醫(yī)結(jié)合治療OA提供新的思路，有望在臨床上推廣應(yīng)用。

3.3 針刺療法 謝林林等［42］實驗發(fā)現(xiàn)，溫針灸針刺穴位（犢鼻、梁丘、血海）、謝氏點穴（犢鼻、梁丘、血海）及其聯(lián)合治療均可下調(diào)VEGF水平，抑制OA關(guān)節(jié)異常血管新生及骨重塑，同時下調(diào)關(guān)節(jié)滑液中TNF-α及MMP-1、MMP-13水平，減輕軟骨炎癥細(xì)胞的浸潤，減輕關(guān)節(jié)炎癥、疼痛，增加患肢活動范圍，提高生活質(zhì)量。林如意等［43］研究發(fā)現(xiàn)，溫針灸針刺內(nèi)膝眼、外膝眼、陽陵泉、陰陵泉、梁丘等穴位，可下調(diào)血管生成指標(biāo)因子VEGF、Ang-1、成纖維細(xì)胞生長因子-2表達(dá)，抑制關(guān)節(jié)軟骨中異常血管新生，減輕骨重塑，同時下調(diào)MMP-3、血清骨保護素、骨鈣素，減輕關(guān)節(jié)炎癥、改善骨代謝，達(dá)到提高關(guān)節(jié)痛閾值，減輕關(guān)節(jié)軟骨及滑膜炎癥水平、骨吸收的作用。

中醫(yī)針刺特定穴位可有效調(diào)節(jié)血管生成因子（如VEGF）水平，從而抑制關(guān)節(jié)炎癥和異常血管新生，減輕骨重塑，降低關(guān)節(jié)炎痛，擴大關(guān)節(jié)活動范圍，提升患者的生活質(zhì)量。這些研究為中醫(yī)針刺治療OA提供有益的證據(jù)支持。

4 小結(jié)與展望

綜上，血管生成細(xì)胞因子HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上調(diào)控軟骨下血管生成，抑制軟骨下骨的異常骨重塑和血管生成，延緩軟骨損傷、退變，減緩OA進展，但各有所側(cè)重和不同。HIF-1α作為VEGF上游調(diào)控因子，側(cè)重于通過增強下游VEGF的表達(dá)達(dá)到促進關(guān)節(jié)軟骨下骨血管生成的作用；VEGF側(cè)重于誘導(dǎo)血管生成細(xì)胞、破骨細(xì)胞募集，加速修復(fù)部位的軟骨吸收，并激活破骨細(xì)胞，加速完成骨重塑；PDGF-BB側(cè)重于通過激活PDGFR-β信號通路，募集內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞，使血管生成與成骨結(jié)合，同時增加破骨細(xì)胞數(shù)量，參與骨重塑。

OA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇，中醫(yī)藥作為OA綜合治療方案的一部分，與西醫(yī)治療相結(jié)合，起到協(xié)同作用。對于某些無法耐受西藥治療或?qū)κ中g(shù)不適應(yīng)的患者，中醫(yī)藥提供了一種可供選擇的治療途徑，滿足了患者個性化治療需求。同時，中醫(yī)藥強調(diào)整體調(diào)理和預(yù)防，通過調(diào)整體質(zhì)、增強體質(zhì)抵抗力等方法，可以延緩疾病的進展，提高患者的生活質(zhì)量。但在臨床治療OA過程中并未發(fā)現(xiàn)可有效逆轉(zhuǎn)病理進展的方式，這與OA發(fā)病機制尚不明確有關(guān)。盡管當(dāng)前許多研究表明，中醫(yī)藥治療OA具有潛力，但大多數(shù)研究仍停留在動物模型或臨床小樣本研究階段，缺乏大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量、隨機對照的臨床試驗支持。此外，盡管有一些研究探索了中醫(yī)藥干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生的可能機制，但關(guān)于中醫(yī)藥對血管生成途徑的具體影響機制尚不清楚，需要進一步深入的基礎(chǔ)研究來闡明。未來應(yīng)加強在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下開展相關(guān)大樣本、高質(zhì)量、多中心的研究，加強中醫(yī)藥對OA相關(guān)作用機制研究，進一步研究中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)血管生成、抑制骨重塑、減輕關(guān)節(jié)炎癥等方面的作用機制，并充分利用分子生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理組學(xué)等新興技術(shù)，與當(dāng)前腸道微生態(tài)、鐵死亡等相關(guān)熱點理論相結(jié)合，積極探索闡明OA相關(guān)的生理病理機制，有助于深刻認(rèn)識OA，從而尋找逆轉(zhuǎn)OA進程的有效途徑。

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收稿日期：2024-03-15；修回日期：2024-05-08