[摘要]術(shù)后譫妄（postoperativedelirium，POD）是一種急性發(fā)作的認知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶減退、定向障礙和意識障礙等，該疾病會增加患者的死亡風險。研究證實，神經(jīng)炎癥反應與POD的發(fā)生密切相關(guān)，其通過介導小膠質(zhì)細胞活化、進而引起突觸重構(gòu)等一系列病理過程，誘發(fā)大腦認知功能異常。本文綜述神經(jīng)炎癥反應與POD發(fā)生的相關(guān)性研究進展，以期為POD的研究及防治提供參考。

[關(guān)鍵詞]術(shù)后譫妄；神經(jīng)炎癥反應；血-腦脊液屏障

[中圖分類號]R614[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.026

術(shù)后譫妄（postoperativedelirium，POD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重術(shù)后并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為術(shù)后意識障礙、認知功能障礙、睡眠覺醒周期受損，甚至危及患者生命[1]。POD一般發(fā)生在術(shù)后2～7d，其可使患者的平均住院時間延長2～3d，1個月死亡率增加7%～10%。既往研究發(fā)現(xiàn)，非心臟手術(shù)老年患者POD的發(fā)病率為23%[2]，而POD在接受大手術(shù)治療患者中的發(fā)病率高達50%[3]。POD嚴重影響患者預后，可導致術(shù)后恢復時間延長、并發(fā)癥加重等不良臨床結(jié)局。目前，關(guān)于POD的發(fā)病機制眾說紛紜。研究認為，神經(jīng)炎癥反應與POD密切相關(guān)，其在POD發(fā)生發(fā)展中的作用可能被低估。神經(jīng)炎癥反應可通過多種方式被激活，啟動并導致POD的發(fā)生[4]。本文將從外科手術(shù)、血-腦脊液屏障、麻醉藥物、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等神經(jīng)炎癥反應相關(guān)因素角度，闡述其與POD發(fā)生發(fā)展之間的相關(guān)性。

1POD概述

POD是一種急性認知功能障礙，嚴重影響患者預后。POD可分為高活動型、低活動型和混合型。高活動型表現(xiàn)活躍，以躁動、暴力傾向為特征；低活動型表現(xiàn)靜默，主要以沉默、嗜睡為特征；混合型涵蓋上述兩種類型的部分特征。POD的診斷包括對患者注意力和認知力的直接評估，及對家屬、醫(yī)務人員和醫(yī)療記錄的間接評估，綜合確定患者是否有急性精神和行為異常[5]。目前關(guān)于POD的治療，臨床尚無具體方法，但通過對患者進行精細化管理及綜合治療，可降低其持續(xù)時間并改善患者預后。在誘因治療方面，感染、疼痛、水電解質(zhì)紊亂等都是引發(fā)POD的危險因素，圍手術(shù)期應盡量避免上述危險因素的發(fā)生。在藥物治療方面，鎮(zhèn)靜劑和抗精神病藥物（如右美托咪定和氟哌啶醇）主要用于臨床姑息治療。在POD預防方面，術(shù)前應對患者進行認知功能和心理狀態(tài)評估，以識別高風險患者；術(shù)中應采取措施減少手術(shù)應激和疼痛，避免使用可能導致POD的藥物；術(shù)后應密切監(jiān)測患者精神狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)POD跡象，并采取相應干預措施。

2POD的發(fā)病機制

目前國際上有多種理論闡述POD的發(fā)病機制，主要包括神經(jīng)炎癥反應、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)細胞衰老、氧化應激、腦電爆發(fā)抑制、腸道菌群失調(diào)。神經(jīng)炎癥反應基于無菌性炎癥、星形膠質(zhì)細胞功能障礙、血-腦脊液屏障損傷等病理生理改變，引起大腦神經(jīng)元功能異常。神經(jīng)遞質(zhì)失衡學說認為，乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)及其相互作用與POD的發(fā)展有關(guān)；某些抗膽堿藥物（如阿托品）及多巴胺能藥物（如左旋多巴、卡比多巴等）可能會破壞大腦內(nèi)部神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)定狀態(tài)，從而使膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量降低或多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量增多，最終引發(fā)POD。神經(jīng)細胞衰老機制則認為，隨著神經(jīng)細胞的衰老，腦血流量也會相應減少，因大腦供血供氧不足，神經(jīng)系統(tǒng)信號傳導出現(xiàn)異常，最終引起認知功能障礙。氧化應激學說認為，術(shù)中或長期灌注不足導致氧氣輸送和消耗不匹配，形成過量的自由基活性氧和活性氮，引起細胞鈣穩(wěn)態(tài)受損，導致細胞損傷和細胞凋亡。腦電爆發(fā)抑制學說認為，POD的發(fā)生概率與患者術(shù)中麻醉深度關(guān)系密切，麻醉過深會增加腦電爆發(fā)抑制，更易誘發(fā)患者術(shù)后認知異常。腸道菌群失調(diào)學說認為，腸道細菌通過腸-腦軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接，影響大腦神經(jīng)和行為，腸道細菌可通過激活腸上皮細胞表面Toll-樣受體，同時增強腸道通透性，誘導促炎因子的釋放，最終導致大腦功能異常。

3神經(jīng)炎癥反應概述

神經(jīng)炎癥反應是指由手術(shù)、創(chuàng)傷或感染引發(fā)的一系列外周炎癥反應。在神經(jīng)炎癥反應中，白細胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）及趨化因子通過血-腦脊液屏障，誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[6]。在正常生理條件下，血-腦脊液屏障可保護腦細胞不受刺激性有害物質(zhì)的傷害；當手術(shù)、應激、創(chuàng)傷、疼痛等發(fā)生后，血-腦脊液屏障被破壞，兒茶酚胺類物質(zhì)及炎癥因子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷神經(jīng)細胞[7]。神經(jīng)炎癥反應的發(fā)生與血-腦脊液屏障受損密切相關(guān)。T細胞活化可促進IL-17A的釋放，而血-腦脊液屏障的破壞與POD的發(fā)生密切相關(guān)[8]。當機體受到創(chuàng)傷、手術(shù)等刺激后，小膠質(zhì)細胞被激活，在單核細胞的共同作用下，產(chǎn)生一系列促炎因子和神經(jīng)毒性因子，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應及神經(jīng)元損傷[9-10]。在全身炎癥反應的刺激下，星形膠質(zhì)細胞可分泌趨化因子配體11，這會引起小膠質(zhì)細胞遷移及活性氧的產(chǎn)生，導致海馬神經(jīng)元損傷、人體行為改變和記憶障礙[11]。綜上，手術(shù)、應激、創(chuàng)傷等刺激可促進炎癥因子的釋放，通過血-腦脊液屏障進入大腦中樞，引起神經(jīng)炎癥反應，最終導致神經(jīng)細胞損傷及譫妄的發(fā)生。

4神經(jīng)炎癥反應與POD

4.1外科手術(shù)

外科手術(shù)會導致機體產(chǎn)生無菌性創(chuàng)傷，這種創(chuàng)傷觸發(fā)的細胞損傷稱為損傷相關(guān)分子模式。在外科手術(shù)刺激下，先天免疫系統(tǒng)以核因子κB依賴性方式被激活，導致多種促炎因子的釋放，并促進單核細胞源性巨噬細胞遷移至腦實質(zhì)中，引起大腦神經(jīng)元損傷。此外研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1是一種典型的損傷相關(guān)分子模式，其既可作為核因子，也可作為分泌蛋白，參與調(diào)節(jié)各種炎癥過程[12]。在創(chuàng)傷性腦損傷模型中，高遷移率族蛋白B1水平的升高及NLRP3炎癥小體的持續(xù)激活被認為是創(chuàng)傷性腦損傷引起POD的關(guān)鍵原因[13]。術(shù)中失血量>500ml和手術(shù)時間>3h也被認為是POD的危險因素，因此術(shù)中控制手術(shù)時長及減少出血量是預防POD的重要策略。

4.2麻醉藥物

苯二氮類藥物可產(chǎn)生強效的抗焦慮、抗驚厥及鎮(zhèn)靜作用，但其在POD中的作用仍存在爭議。一項非心臟手術(shù)前瞻性研究表明，術(shù)前給予咪達唑侖與POD的發(fā)生率無關(guān)[14]。雖然咪達唑侖對POD的影響似乎不是由炎癥信號通路介導的，但其可能與膽堿酯酶基因有關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，新型苯二氮類藥物瑞馬唑侖可能有助于心臟手術(shù)患者POD發(fā)生率的降低。瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮類藥物，可改善小鼠脂多糖介導的外周血膿毒反應，降低小鼠死亡數(shù)量，并減少巨噬細胞中炎癥因子的產(chǎn)生[16]。右美托咪定是目前預防POD的主要藥物[17]。一項關(guān)于老年患者行髖部骨折手術(shù)術(shù)后認知功能改變的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低POD的發(fā)生率[18]。目前，吸入麻醉藥物與POD的關(guān)系尚不明確。

4.3血-腦脊液屏障

血-腦脊液屏障是由腦毛細血管內(nèi)壁微血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成的特殊結(jié)構(gòu)單元。血-腦脊液屏障是一種選擇性滲透屏障，其屏障功能的誘導和維持主要取決于微血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞足突（約占腦毛細血管外壁表面積的99%）和周細胞之間的相互作用。在病理性炎癥發(fā)生時，內(nèi)皮細胞之間的連接被破壞，進而導致血-腦脊液屏障的通透性增加[19]。這種通透性的增加可引起外周血源性單核細胞炎癥細胞因子或巨噬細胞通過受損血-腦脊液屏障動擴散至大腦中，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應，導致突觸功能失常和神經(jīng)元死亡，損傷機體認知功能[20]。POD的發(fā)生與血-腦脊液屏障破壞和神經(jīng)炎癥反應密切相關(guān)。一項病例對照研究證實，圍手術(shù)期腦脊液和血漿白蛋白比值及血漿腦損傷生物標志物S100B水平與POD的嚴重程度、發(fā)生率相關(guān)[21]。綜上，血-腦脊液屏障的完整性對于維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要，其病理狀態(tài)下的變化與神經(jīng)認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4.4神經(jīng)膠質(zhì)細胞

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細胞。當嚴重神經(jīng)反應發(fā)生后，小膠質(zhì)細胞通過多種途徑被激活，并迅速轉(zhuǎn)化為具有擴大形態(tài)的促炎表型，增強促炎因子的釋放。這些促炎因子不僅能夠促進炎癥反應的擴散，還可將星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)毒性的A反應亞型，導致其失去正常的突觸結(jié)構(gòu)和吞噬功能，從而加速神經(jīng)元細胞和少突膠質(zhì)細胞的死亡[22]。盡管小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)炎癥反應中表現(xiàn)為促炎特性，但其也具有保護神經(jīng)系統(tǒng)的潛力。在局部腦損傷中，小膠質(zhì)細胞可清理受損的腦組織碎片，并通過維持神經(jīng)膠質(zhì)細胞邊界的完整性發(fā)揮腦保護作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞中含有高水平的IL-17A，這是一種具有顯著神經(jīng)保護功能的細胞因子，其能夠促進腦組織的修復，減輕神經(jīng)損傷帶來的不良影響[24]。

5小結(jié)與展望

神經(jīng)炎癥反應在POD發(fā)展中起重要作用。測量血液和腦脊液中相關(guān)炎癥因子水平對預測POD的發(fā)生有重要意義。血-腦脊液屏障的破壞是神經(jīng)炎癥反應的關(guān)鍵步驟之一，但炎癥對血-腦脊液屏障通透性的影響及其機制仍有待進一步研究。神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化是神經(jīng)炎癥反應的特征標志，目前所涉及的分子途徑仍不清楚，其他機制研究可能有助于明確神經(jīng)炎癥反應介導的POD發(fā)生，但仍需進一步研究。POD作為老年患者圍手術(shù)期嚴重并發(fā)癥之一，危險因素復雜多樣，嚴重影響老年患者預后，因此在未來較長一段時間內(nèi)，針對POD發(fā)生機制的深入研究將為POD的防治提供重要策略，這也依賴于多學科聯(lián)合研究及全方位探索。對于POD的高危人群，應綜合評估患者情況，制定個體化圍手術(shù)期管理方案，采用多元化的綜合干預措施，改善老年患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] MALDONADOJR.Deliriumpathophysiology：Anupdatedhypothesisoftheetiologyofacutebrainfailure[J].IntJGeriatrPsychiatry，2018，33（11）：1428–1457.

[2] SUX，MENGZT，WUXH，etal.Dexmedetomidineforpreventionofdeliriuminelderlypatientsafternon-cardiacsurgery：Arandomised，double-blind，placebo-controlledtrial[J].Lancet，2016，388（10054）：1893–1902.

[3] HUGHESCG，BONCYKCS，CULLEYDJ，etal.AmericanSocietyforEnhancedRecoveryandPerioperativeQualityInitiativeJointconsensusstatementonpostoperativedeliriumprevention[J].AnesthAnalg，2020，130（6）：1572–1590.

[4] SAXENAS，MAZEM.Impactonthebrainoftheinflammatoryresponsetosurgery[J].PresseMed，2018，47（4Pt2）：e73–e81.

[5] WILSONJE，MARTMF，CUNNINGHAMC，etal.Delirium[J].NatRevDisPrimers，2020，6（1）：94.

[6] ALAMA，HANAZ，JINZ，etal.Surgery，neuroinflammationandcognitiveimpairment[J].EBioMedicine，2018，37：?;547–556.

[7] YANGS，GUC，MANDEVILLEET，etal.Anesthesiaandsurgeryimpairblood-brainbarrierandcognitivefunctioninmice[J].FrontImmunol，2017，8：902.

[8] NIP，DONGH，WANGY，etal.IL-17Acontributestoperioperativeneurocognitivedisordersthroughblood-brainbarrierdisruptioninagedmice[J].JNeuroinflammation，2018，15（1）：332.

[9] PANS，LVZ，WANGR，etal.Sepsis-inducedbraindysfunction：Pathogenesis，diagnosis，andtreatment[J].OxidMedCellLongev，2022，2022：1328729.

[10] LUOA，YANJ，TANGX，etal.Postoperativecognitivedysfunction intheaged：Thecollisionofneuroinflammagingwithperioperativeneuroinflammation[J].Inflammopharmacology，2019，27（1）：27–37.

[11] HASEGAWA-ISHIIS，INABAM，UMEGAKIH，etal.Endotoxemia-inducedcytokine-mediatedresponsesofhippocampalastrocytestransmittedbycellsofthebrain-immuneinterface[J].SciRep，2016，6：25457.

[12] XUEJ，SUAREZJS，MINAAIM，etal.HMGB1asatherapeutictargetindisease[J].JCellPhysiol，2021，236（5）：3406–3419.

[13] TANSW，ZHAOY，LIP，etal.HMGB1mediatescognitiveimpairmentcausedbytheNLRP3inflammasomeinthelatestageoftraumaticbraininjury[J].JNeuroinflammation，2021，18（1）：241.

[14] WANGML，MINJ，SANDSLP，etal.Midazolampremedicationimmediatelybeforesurgeryisnotassociatedwithearlypostoperativedelirium[J].AnesthAnalg，2021，133（3）：765–771.

[15] RUMPK，HOLTKAMPC，BERGMANNL，etal.Midazolamimpactsacetyl-andbutyrylcholinesterasegenes：Anepigeneticexplanationforpostoperativedelirium？[J].PLoSOne，2022，17（7）：e0271119.

[16] LIUX，LINS，ZHONGY，etal.RemimazolamprotectsagainstLPS-inducedendotoxicityimprovingsurvivalofendotoxemiamice[J].FrontPharmacol，2021，12：739603.

[17] XIONGX，CHEND，SHIJ.Isperioperativedexmedetomidineassociatedwithareducedriskofperioperativeneurocognitivedisordersfollowingcardiacsurgery？AsystematicreviewandMeta-analysiswithtrialsequentialanalysisofrandomizedcontrolledtrials[J].FrontMed（Lausanne），2021，8：645975.

[18] MEIB，MENGG，XUG，etal.Intraoperativesedationwithdexmedetomidineissuperiortopropofolforelderlypatientsundergoinghiparthroplasty：Aprospectiverandomizedcontrolledstudy[J].ClinJPain，2018，34（9）：811–817.

[19] KADRYH，NOORANIB，CUCULLOL.Ablood-brainbarrieroverviewonstructure，function，impairment，andbiomarkersofintegrity[J].FluidsBarriersCNS，2020，17（1）：69.

[20] MATSUDAM，HUHY，JIRR.Rolesofinflammation，neurogenicinflammation，andneuroinflammationinpain[J].JAnesth，2019，33（1）：131–139.