【摘要】鼻咽癌（NPC）的發(fā)病機(jī)制涉及愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感染、遺傳因素及環(huán)境等因素，其惡性程度較高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，臨床治療難度較大。大部分NPC患者在確診時(shí)已處于晚期，臨床通常采用以放療為基礎(chǔ)的綜合治療手段，但部分患者仍存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。近年來，免疫治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的研究與應(yīng)用取得顯著進(jìn)展，在多種惡性腫瘤治療中展現(xiàn)出潛在療效和廣闊的發(fā)展前景。本研究對(duì)放療聯(lián)合免疫治療在鼻咽癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】放療；免疫治療；鼻咽癌

【中圖分類號(hào)】R739.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.22.0131.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.22.044

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是常見的頭頸部惡性腫瘤，具有地域集中性、家族聚集性等特點(diǎn)，臨床采用以放療為主的綜合治療[1]。但有研究顯示，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于局部晚期階段，單純放療后仍會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[2]。免疫治療是NPC治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。免疫治療利用腫瘤免疫機(jī)制與特性，改變細(xì)胞免疫學(xué)特質(zhì)，進(jìn)而提升機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答水平，達(dá)到殺傷腫瘤的效果，具有免疫記憶持久和效果持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)[3]。放療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用是癌癥治療中新興且需進(jìn)一步研究的模式?；诖?，本研究對(duì)放療聯(lián)合免疫治療NPC相關(guān)機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 NPC的腫瘤免疫狀態(tài)

腫瘤微環(huán)境作為一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，不僅包含腫瘤細(xì)胞，還涉及多種基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞及其分泌的多種細(xì)胞因子和趨化因子。NPC患者通常存在免疫功能降低的情況，其中以細(xì)胞免疫功能降低尤為明顯。同時(shí)，在機(jī)體腫瘤微環(huán)境中，相關(guān)細(xì)胞會(huì)釋放大量免疫抑制因子，吸引、聚集免疫抑制細(xì)胞，從而抑制免疫反應(yīng)，降低抗腫瘤效果[4]。放療是治療NPC的主要方法，放射線雖能殺滅腫瘤細(xì)胞，控制病情，但也可損傷正常細(xì)胞，降低免疫功能，從而影響治療效果并增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。另有研究顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量隨放療劑量的增加而減少，CD3+、CD8+ T淋巴細(xì)胞數(shù)量則在放療早期降至較低水平，但在放療一定劑量后，又可出現(xiàn)升高，隨著放療持續(xù)進(jìn)行，患者腫瘤負(fù)荷減輕，免疫功能有所恢復(fù)[6]。

2 放療、免疫治療的作用機(jī)制

2.1 射線在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用

2.1.1 射線的促進(jìn)作用 射線抗腫瘤作用不僅可通過直接和間接方式損傷腫瘤細(xì)胞DNA，使DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞無法修復(fù)而凋亡，還能激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的水分子和其他生物分子，產(chǎn)生活性氧（ROS）和自由基。這些高反應(yīng)性分子在細(xì)胞內(nèi)游走，不斷攻擊細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)及核酸等結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步加劇細(xì)胞的損傷狀態(tài)[7]。ROS和自由基能夠干擾細(xì)胞的正常代謝過程，破壞線粒體的功能，導(dǎo)致三磷酸腺苷生成減少，使腫瘤細(xì)胞需依賴糖酵解等非效率途徑獲取能量，進(jìn)一步加劇細(xì)胞的代謝壓力和損傷程度。此外，射線還能通過影響腫瘤微環(huán)境間接殺傷腫瘤細(xì)胞，射線能夠激活腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞等），增強(qiáng)其抗腫瘤活性；同時(shí)，射線還能破壞腫瘤組織內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧和營養(yǎng)供應(yīng)不足，從而加速腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死[7]。有研究顯示，射線對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成的損傷具有增強(qiáng)腫瘤免疫功能的潛在效應(yīng)，進(jìn)而觸發(fā)一系列的附加生物學(xué)反應(yīng)。射線可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，形成微核，抑制腫瘤進(jìn)展。同時(shí)，射線經(jīng)交叉呈遞抗原機(jī)制使CD8+ T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，提高T淋巴細(xì)胞識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。此外，射線通過提高主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類（MHCⅠ類）分子的表達(dá)，加強(qiáng)抗原提呈能力，進(jìn)一步提升T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤的能力[8]。

2.1.2 射線的抑制作用 相關(guān)研究顯示，放射線可誘導(dǎo)骨髓衍生抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、CD3+T淋巴細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TregT）等細(xì)胞的募集。MDSCs能將精氨酸酶Ⅰ釋放，抑制T細(xì)胞活性，進(jìn)而促使其免疫應(yīng)答能力降低；TAM的募集受集落刺激因子的影響，并在輻射后數(shù)量增加，TAM細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（IL）-10等細(xì)胞因子，抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟并促進(jìn)Treg細(xì)胞的活化，同時(shí)通過誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡配體-1（PD-L1）的表達(dá)T細(xì)胞的無應(yīng)答狀態(tài)；Treg細(xì)胞通過消耗IL-2促進(jìn)免疫抑制過程，IL-2對(duì)于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的活化、IL-10等細(xì)胞因子分泌、DC表達(dá)上調(diào)具有至關(guān)重要的作用。此外，射線還可促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的釋放。TGF-β不僅可以直接抑制效應(yīng)細(xì)胞的增殖與活化，還能通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子在T細(xì)胞上的表達(dá)，進(jìn)一步削弱T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種雙重抑制機(jī)制共同作用下，使腫瘤微環(huán)境更加傾向于免疫抑制狀態(tài)，為腫瘤細(xì)胞的生長與擴(kuò)散提供有利條件[9]。

2.2 免疫檢查點(diǎn)在抗腫瘤免疫中的作用

在機(jī)體免疫編輯中，攜帶抗原的細(xì)胞經(jīng)MHCⅠ類分子分布于細(xì)胞表面，CD8+的CTL可識(shí)別、攻擊攜帶該細(xì)胞的病毒或異常細(xì)胞。這一過程中，T細(xì)胞受體（TCR）與MHC-Ⅰ類分子上的抗原肽結(jié)合，激活CTL細(xì)胞，并啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致CTL細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶等效應(yīng)分子，破壞靶細(xì)胞的細(xì)胞膜，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。隨著機(jī)體免疫系統(tǒng)的不斷進(jìn)化，這種精細(xì)的免疫編輯過程不限于清除外來病原體和異常細(xì)胞，還涉及對(duì)自身細(xì)胞的免疫耐受。在自身免疫性疾病或腫瘤發(fā)生時(shí)，免疫系統(tǒng)可能會(huì)錯(cuò)誤地識(shí)別并攻擊自身正常細(xì)胞，機(jī)體通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等免疫抑制細(xì)胞，以及分泌抗炎因子如IL-10和TGF-β，來平衡免疫反應(yīng)，防止過度損傷。

此外，免疫編輯還涉及對(duì)免疫記憶的形成和維持。當(dāng)機(jī)體再次遭遇相同抗原時(shí)，記憶性T細(xì)胞和B細(xì)胞能夠迅速活化并產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，從而更有效地清除病原體或異常細(xì)胞，這種記憶性免疫是疫苗接種和免疫治療的重要基礎(chǔ)[10]。當(dāng)抗原被T細(xì)胞受體識(shí)別，CTL釋放有穿孔素的顆粒促使靶細(xì)胞死亡。程序性死亡受體（PD-1）結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的PD-L1，抑制T細(xì)胞的活化，減弱其抗腫瘤作用。此外，PD-L1結(jié)合PD-1可抑制T細(xì)胞的增殖，從而降低免疫反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)平衡。若腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，通過與PD-1結(jié)合，則可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，即為免疫逃逸[11]。目前針對(duì)PD-1、PD-L1的單克隆抗體在加強(qiáng)免疫殺傷腫瘤細(xì)胞作用中具有一定潛力，并于結(jié)直腸癌治療中取得進(jìn)展。而現(xiàn)有研究顯示，愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）編碼的潛伏膜蛋白1（LMP1）蛋白可提高腫瘤細(xì)胞中糖酵解基因的表達(dá)，加快糖酵解，促使炎癥因子生成，誘導(dǎo)骨髓衍生抑制細(xì)胞（MDSC）增殖，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸。LMP1可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中糖酵解基因的表達(dá)，促進(jìn)其線粒體的糖酵解過程，導(dǎo)致產(chǎn)生炎癥因子，進(jìn)而刺激微環(huán)境中MDSC的增殖，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[12]。

3 NPC的放射治療

3.1 二維常規(guī)放療、三維適形放療 在NPC治療的初期階段，常規(guī)二維放射治療（2D-CRT）為標(biāo)準(zhǔn)放療方案。但因NPC患者鼻咽部周邊有腮腺等對(duì)放射治療較敏感的正常組織，2D-CRT會(huì)對(duì)其造成損傷。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，三維適形放射治療（3D-CRT）逐漸成為NPC治療的主要選擇。3D-CRT通過先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)和圖像處理軟件，能夠精準(zhǔn)定位腫瘤靶區(qū)和周圍重要器官的輪廓，實(shí)現(xiàn)放療計(jì)劃的個(gè)體化定制。在3D-CRT的治療過程中，臨床根據(jù)患者的具體情況，如腫瘤大小、形狀、位置及周圍正常組織的分布情況等，制訂個(gè)性化的放療方案。通過精確計(jì)算和優(yōu)化，確保放射線能夠高劑量地聚焦于腫瘤靶區(qū)，同時(shí)最大限度地減少對(duì)周圍正常組織的損傷。與2D-CRT相比，3D-CRT在NPC治療中具有顯著的優(yōu)勢。首先，3D-CRT可提高治療的精確度，能夠更準(zhǔn)確地照射腫瘤靶區(qū)，減少對(duì)正常組織的照射劑量，從而降低放療的不良反應(yīng)。其次，3D-CRT能夠根據(jù)腫瘤的形狀和位置進(jìn)行適形照射，使放射線的分布更加均勻，提高治療效果。最后，通過個(gè)體化的放療計(jì)劃，臨床可以針對(duì)每位患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療[13]。但值得注意的是，盡管3D-CRT在NPC治療中取得顯著的進(jìn)展，但仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在治療過程中，需要密切關(guān)注患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整放療方案，以確保治療的安全性和有效性。同時(shí)，患者也需要積極配合醫(yī)生的治療計(jì)劃，遵守放療期間的各項(xiàng)規(guī)定和注意事項(xiàng)，以獲得最佳的治療效果。

3.2 調(diào)強(qiáng)放射治療 調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）通過集成先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)和精確的劑量計(jì)算模型，確保每一束射線都精準(zhǔn)地瞄準(zhǔn)腫瘤靶區(qū)，同時(shí)最大限度減少對(duì)鄰近健康組織的損傷。在實(shí)際操作中，IMRT利用高分辨率的CT或MRI圖像，構(gòu)建三維解剖結(jié)構(gòu)模型。這一模型不僅包括腫瘤靶區(qū)的精確位置與形態(tài)，還詳細(xì)描繪周圍器官、血管及神經(jīng)等敏感結(jié)構(gòu)的分布情況。隨后，運(yùn)用復(fù)雜的算法和計(jì)算工具，對(duì)射線的入射角度、強(qiáng)度分布及照射時(shí)間進(jìn)行調(diào)整，以確保照射劑量能高度適形于腫瘤靶區(qū)的三維形狀，同時(shí)降低對(duì)放療累及器官（OAR）的劑量暴露，從而優(yōu)化治療的有效性與安全性[14]。

3.3 容積弧形調(diào)強(qiáng)放療 目前，治療NPC的放療技術(shù)仍在持續(xù)發(fā)展之中，以進(jìn)一步優(yōu)化治療過程并減少對(duì)健康組織（特別是鄰近的敏感組織OAR）的潛在損傷。其中，容積弧形調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）、螺旋斷層放療是基于螺旋的IMRT技術(shù)，均可縮短治療時(shí)間，同時(shí)保持治療的高效性和準(zhǔn)確性。相較于IMRT、螺旋斷層放療，VMAT在降低總監(jiān)視單元的同時(shí)，可減少眼睛、正常組織的輻射劑量，且能有效縮短治療時(shí)間[15]。

3.4 質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療 在NPC的治療中，質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療（IMPT）質(zhì)子束在進(jìn)入人體后，其能量釋放主要集中在射程末端，能夠更精確地控制輻射劑量在腫瘤區(qū)域的沉積，大幅減少對(duì)周圍正常組織的損傷。對(duì)于NPC患者而言，不僅可以更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，還能顯著降低腦干、顳葉、視神經(jīng)等OAR所受的輻射劑量，從而進(jìn)一步減少治療相關(guān)不良反應(yīng)，如聽力損失、視力障礙及認(rèn)知功能降低等。此外，IMPT還可減少繼發(fā)性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。由于其對(duì)正常組織的低劑量照射，相比傳統(tǒng)放療技術(shù)，IMPT能夠顯著降低患者因治療而引發(fā)其他類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

4 NPC的免疫治療

4.1 過繼性細(xì)胞免疫治療 過繼性細(xì)胞免疫治療是指從機(jī)體體內(nèi)提取免疫細(xì)胞，經(jīng)體外篩選、擴(kuò)增，增強(qiáng)抗腫瘤特異性后，回輸至體內(nèi)，以發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，由PD-1單克隆抗體、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-15誘導(dǎo)制備的新型自體T細(xì)胞免疫聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的10例晚期實(shí)體腫瘤患者，行Ⅰ期臨床研究。結(jié)果顯示，新型自體T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤安全可靠，具有一定的抗腫瘤作用，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可獲得良好的療效[18]。近年來，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療（CAR-T）已逐步得到應(yīng)用。該方法提取患者體內(nèi)T細(xì)胞，改造為能特異性識(shí)別腫瘤的嵌合抗體，擴(kuò)增后回輸至患者體內(nèi)。CAR修飾的T細(xì)胞比天然T細(xì)胞更精確地識(shí)別腫瘤抗原，增強(qiáng)靶向性、殺傷力和持久性，近年來，CAR-T在血液疾病的治療中取得較好效果[19]。而關(guān)于NPC的CAR-T治療研究尚未啟動(dòng)。

4.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)器，對(duì)于維持機(jī)體免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、范圍具有重要意義。但這些免疫檢查點(diǎn)可被腫瘤劫持并持續(xù)激活，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷免疫檢查點(diǎn)與其配體結(jié)合，并激活T細(xì)胞，加強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抗體。PD-1主要抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒性。而CTLA-4在T細(xì)胞激活過程中通過這種競爭性抑制方式，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活信號(hào)[20]。有研究顯示，PD-L1在NPC患者中過度表達(dá)，與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，是治療失敗和復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素[21]。

4.3 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗作為一種機(jī)體主動(dòng)免疫的治療手段，主要通過誘導(dǎo)NPC患者免疫T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。EBV病毒的潛伏膜蛋白2與惡性腫瘤緊密相關(guān)，在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用。該蛋白是CD8+T淋巴細(xì)胞的靶點(diǎn)，晚期NPC患者體內(nèi)表達(dá)水平較高，能激發(fā)CTL反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)[22]。此外，采用潛伏膜蛋白2構(gòu)建的樹突狀細(xì)胞疫苗，能特異性激活CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。這表明疫苗可能促進(jìn)更多CTL活化和潛伏膜蛋白2特異性T細(xì)胞，顯示其在腫瘤免疫治療中的潛力。

5 放射療法聯(lián)合免疫療法在NPC治療中的臨床探索

5.1 NPC治療中的PD-1和放療 目前臨床大多數(shù)研究主要聚焦于PD-1、放療結(jié)合治療的安全性評(píng)估。相關(guān)研究顯示，PD-1免疫與放療聯(lián)合在頭頸部腫瘤治療中展現(xiàn)出較好安全性，該臨床結(jié)果對(duì)于NPC中PD-1與放療聯(lián)合的潛在價(jià)值、安全性具有重要參考意義[23]。

5.2 NPC治療中的PD-L1和放療 有研究對(duì)NPC患者腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)水平不高，但在射線作用下，PD-L1表達(dá)顯著增加[24]。PD-L1表達(dá)水平可作為調(diào)強(qiáng)放療患者預(yù)后的指標(biāo)，但需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。高PD-L1表達(dá)與NPC患者放療后局部復(fù)發(fā)有關(guān)，可能是因?yàn)樯渚€影響PD1/PD-L1軸。這表明放療可能誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)升高，與局部復(fù)發(fā)緊密相關(guān)[25]。但因該研究對(duì)患者的分類不全面，仍需進(jìn)一步研究探討放療對(duì)PD1/PD-L1軸影響，以確定最佳聯(lián)合治療方案。

6 小結(jié)與展望

隨著放療技術(shù)和設(shè)備的持續(xù)進(jìn)步，放療可經(jīng)多種途徑、機(jī)制抑制腫瘤免疫應(yīng)答。大多數(shù)情況下，免疫檢查點(diǎn)抑制劑能強(qiáng)化放療引發(fā)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，明顯提升治療NPC的效果。而免疫治療等新型藥物的應(yīng)用與聯(lián)合，為轉(zhuǎn)移性和高危局晚期NPC患者提供新的治療路徑，有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前多項(xiàng)研究尚處于探索階段，但初步成果已展現(xiàn)出較高的參考價(jià)值，預(yù)示著NPC治療現(xiàn)狀的潛在變革，為臨床治療提供新的策略和標(biāo)準(zhǔn)。然而，關(guān)于具體的藥物劑量、治療時(shí)間及目標(biāo)患者群體的選擇等細(xì)節(jié)問題，尚需通過更多的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證與明確。

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