慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)因素分析及列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

摘要：目的"" 通過(guò)分析啟東市慢性乙型肝炎（CHB）臨床隊(duì)列患者肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)CHB患者肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖模型。方法" 選取2016年1月1日—12月31日于啟東市第三人民醫(yī)院肝病門(mén)診就診的年齡≥18周歲的CHB患者，均采用結(jié)構(gòu)式問(wèn)卷進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。將肝癌發(fā)病作為主要研究結(jié)局，通過(guò)啟東市癌癥登記處獲取隊(duì)列研究結(jié)局。比較肝癌發(fā)病組與未發(fā)病組的基線(xiàn)臨床特征。計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用單因素Cox回歸模型探索CHB患者肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI），將單因素Cox回歸模型中有意義的變量納入LASSO回歸進(jìn)行篩選，所得特征變量納入多因素Cox回歸以建立預(yù)測(cè)模型。采用列線(xiàn)圖使復(fù)雜模型可視化，通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC曲線(xiàn)）、一致性指數(shù)（C-index）和校準(zhǔn)曲線(xiàn)評(píng)估列線(xiàn)圖的預(yù)測(cè)效能，應(yīng)用決策曲線(xiàn)評(píng)估列線(xiàn)圖的臨床實(shí)用性。結(jié)果"" 共選取CHB患者1 479例，排除已確診為肝癌者58例，檢驗(yàn)指標(biāo)缺失者15例及基線(xiàn)問(wèn)卷重要信息缺失者164例，最終納入研究對(duì)象1 242例。截至2023年12月31日，中位隨訪時(shí)間7.71年，共67例肝癌新發(fā)病例，肝癌發(fā)病密度為729.78/10萬(wàn)人年。肝癌組與非肝癌組患者比較，年齡、性別、受教育程度、肝硬化情況、肝硬化患病時(shí)間、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、AST、ALT、GGT、ALP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，年齡增長(zhǎng)（HR=1.07，95%CI：1.05～1.10，Plt;0.001）、較高的TBil水平（HR=1.98，95%CI：1.15～3.42，P=0.014）、較高的GGT水平（HR=2.41，95% CI：1.43～4.08，P=0.001）及較長(zhǎng)的肝硬化患病時(shí)間（HR=1.09，95%CI：1.02～1.15，P=0.009）是CHB患者肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于上述4項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建列線(xiàn)圖，預(yù)測(cè)CHB患者在1、3、5年時(shí)肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.790、0.845和0.829，并經(jīng)bootstrap重抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證（C-index=0.778），校準(zhǔn)曲線(xiàn)提示預(yù)測(cè)模型具有良好穩(wěn)定性；決策曲線(xiàn)分析提示預(yù)測(cè)模型具有臨床實(shí)用性。結(jié)論年齡增長(zhǎng)、較高的TBil和GGT水平及較長(zhǎng)的肝硬化患病時(shí)間是CHB患者肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立的列線(xiàn)圖模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，該模型可用于臨床實(shí)踐，以幫助制訂肝癌的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)策略。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎，慢性；肝腫瘤；危險(xiǎn)因素；列線(xiàn)圖

HBV感染是全球最常見(jiàn)的慢性病毒感染，同時(shí)也是原發(fā)性肝癌最主要的危險(xiǎn)因素，50%的原發(fā)性肝癌病例可歸因于HBV感染[1-3]。我國(guó)慢性乙型肝炎（CHB）疾病負(fù)擔(dān)較重[4]，盡管隨著乙型肝炎疫苗接種的普及，接種人群HBsAg攜帶率顯著下降，CHB所致肝癌發(fā)病率顯著降低，但是HBV相關(guān)肝癌防控仍是一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[5-6]。既往研究[7-9]已經(jīng)明確HBV相關(guān)肝癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素包括：患者因素（男性、高齡）；病毒學(xué)因素（HBeAg陽(yáng)性、較高的血清HBV DNA水平、基因型C、HBV前核心區(qū)及核心啟動(dòng)子區(qū)突變）；疾病因素（ALT水平、是否存在肝硬化）。

1972年以來(lái)，江蘇省啟東市的系列流行病學(xué)研究證實(shí)了我國(guó)原發(fā)性肝癌的兩大危險(xiǎn)因素為HBV感染和食物黃曲霉毒素污染，后續(xù)通過(guò)新生兒乙型肝炎疫苗接種及改糧防霉等政府主導(dǎo)實(shí)施的一級(jí)預(yù)防舉措，上述肝癌高發(fā)兩大病因得到了有效控制，肝癌發(fā)病率也在青年人群中呈現(xiàn)一定的下降趨勢(shì)[10]。近年來(lái)，原發(fā)性肝癌的代謝病因，如2型糖尿病、脂肪肝等逐漸受到重視，但目前HBV感染仍然是江蘇省啟東市乃至全國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病的首要病因。

2015年以前啟東市建立的HBV慢性感染者隊(duì)列，研究對(duì)象主要是基于社區(qū)的HBsAg篩查人群，缺乏以醫(yī)院CHB患者為研究對(duì)象的前瞻性隊(duì)列，因此2016年1月1日開(kāi)始，啟東市第三人民醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)基于門(mén)診CHB患者的前瞻性隊(duì)列研究，即啟東慢性乙型肝炎臨床隊(duì)列（Qidong chronic hepatitis B cohort，QCHBC）[11]。截至2023年12月，QCHBC隨訪已7年余，可用于HBV相關(guān)肝癌的危險(xiǎn)因素分析及肝癌預(yù)測(cè)模型構(gòu)建，為后續(xù)精準(zhǔn)防控HBV相關(guān)肝癌提供依據(jù)。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對(duì)象"""""" 選取2016年1月1日—12月31日于啟東市第三人民醫(yī)院肝病門(mén)診就診的年齡≥18周歲的CHB患者，均采用結(jié)構(gòu)式問(wèn)卷進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，同時(shí)采集血液樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

1.2" 研究資料收集""""" 研究資料包括流行病學(xué)問(wèn)卷調(diào)查、臨床指標(biāo)檢測(cè)及隨訪資料。隊(duì)列基線(xiàn)調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容包括：個(gè)人基本信息（年齡、性別、受教育程度、婚姻狀態(tài)等）；生活習(xí)慣（吸煙、飲酒、飲茶、體育鍛煉等）；既往史（乙型肝炎疫苗接種情況、合并其他相關(guān)疾病情況等）；家族史（CHB及肝癌家族史）。為確保數(shù)據(jù)質(zhì)量，由經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行面對(duì)面問(wèn)卷調(diào)查，問(wèn)卷信息與臨床檢測(cè)結(jié)果錄入Epidata 3.1軟件，由不同調(diào)查人員進(jìn)行雙錄入。所有問(wèn)卷資料錄入后掃描為電子版存檔。臨床檢測(cè)指標(biāo)包括：（1）肝功能（ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、總蛋白、白蛋白等）；（2）HBV血清學(xué)標(biāo)志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBe及抗-HBc）以及血清HBV DNA載量。

1.3" 研究結(jié)局定義""""" 本研究主要結(jié)局為肝癌發(fā)病，其資料來(lái)源于啟東市癌癥登記處，由ICD-10編碼確定。主要結(jié)局信息包括ICD-10編碼以及發(fā)病日期（年、月、日），研究對(duì)象如有死亡，則同時(shí)提供死因及死亡日期。本研究的隨訪包括主動(dòng)隨訪（電話(huà)隨訪）及被動(dòng)隨訪（通過(guò)癌癥登記處獲取研究對(duì)象的結(jié)局）。在隨訪過(guò)程中，研究對(duì)象發(fā)生肝癌或死亡時(shí)（以先出現(xiàn)的情況為準(zhǔn)）則其隨訪終止。未發(fā)生肝癌或死亡事件的研究對(duì)象隨訪時(shí)間至2023年12月31日。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"" 應(yīng)用R 4.3.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用R語(yǔ)言survival包中pyears函數(shù)計(jì)算發(fā)病密度，發(fā)病密度=新發(fā)肝癌病例數(shù)/研究對(duì)象總隨訪人年（總隨訪人年為每個(gè)研究對(duì)象隨訪年數(shù)之和）。正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用單因素Cox回歸模型探索各因素與肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI），將單因素Cox回歸模型中有意義的變量納入LASSO回歸進(jìn)行篩選，所得特征變量納入多因素Cox回歸以建立預(yù)測(cè)模型。采用列線(xiàn)圖使復(fù)雜模型可視化，通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC曲線(xiàn)）、bootstrap重抽樣法內(nèi)部驗(yàn)證、一致性指數(shù)（C-index）和校準(zhǔn)曲線(xiàn)評(píng)估列線(xiàn)圖的預(yù)測(cè)效能，應(yīng)用決策曲線(xiàn)評(píng)估列線(xiàn)圖的臨床實(shí)用性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 肝癌發(fā)病情況""""" 共選取CHB患者1 479例，排除已確診為肝癌者58例，檢驗(yàn)指標(biāo)缺失者15例及基線(xiàn)問(wèn)卷重要信息缺失者164例，最終納入研究對(duì)象1 242例。本研究中，除了因肝癌相關(guān)原因隨訪終止的研究對(duì)象，還有24例因其他原因死亡而終止隨訪。未發(fā)生肝癌或死亡事件的研究對(duì)象直至本研究隨訪結(jié)束均未失訪。截至2023年12月31日，共67例肝癌新發(fā)病例，中位隨訪時(shí)間為7.71年?？傠S訪人年為9 180.85人年，隨訪期間總?cè)巳旱母伟┌l(fā)病密度為729.78/10萬(wàn)人年，其中女性發(fā)病密度為480.81/10萬(wàn)人年，男性發(fā)病密度為901.20/10萬(wàn)人年；年齡＜60歲人群發(fā)病密度為526.49/10萬(wàn)人年，年齡≥60歲人群發(fā)病密度為1 705.25/10萬(wàn)人年。

2.2" 研究對(duì)象的基線(xiàn)特征"" 肝癌組與非肝癌組的基線(xiàn)特征比較結(jié)果顯示，兩組在年齡、性別、受教育程度、肝硬化情況、肝硬化患病時(shí)間、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、GGT、ALP、ALT、AST方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.3" Cox回歸分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、肝硬化情況、肝硬化患病時(shí)間、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平是肝癌發(fā)病的影響因素（P值均＜0.05）（表2）。對(duì)單因素Cox回歸中有意義的變量進(jìn)行LASSO回歸分析，選取平均誤差在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以?xún)?nèi)的最大λ值，此時(shí)篩選得到的變量為年齡、TBil、GGT、肝硬化和肝硬化患病時(shí)間，進(jìn)一步行多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡增長(zhǎng)、較高的TBil和GGT水平及肝硬化患病時(shí)間長(zhǎng)是CHB患者肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）（表2）。

2.4" 列線(xiàn)圖的構(gòu)建及評(píng)價(jià)"" 根據(jù)多因素Cox回歸分析結(jié)果構(gòu)建列線(xiàn)圖，如圖1所示。該列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)CHB患者在1年、3年和5年時(shí)肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.790、0.845和0.829（圖2）。模型C- index為0.778（95%CI：0.721～0.835）。校準(zhǔn)曲線(xiàn)（圖3）顯示，列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)CHB患者肝癌發(fā)病與實(shí)際肝癌發(fā)病有較高的一致性和穩(wěn)定性。決策曲線(xiàn)（圖4）顯示模型具有良好的臨床實(shí)用性。

3"""" 討論

本研究單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CHB患者肝癌發(fā)病的影響因素包括年齡、性別、肝硬化情況、肝硬化患病時(shí)間、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平。經(jīng)LASSO回歸及多因素Cox回歸篩選后，最終納入的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、TBil、GGT和肝硬化患病時(shí)間，并據(jù)此構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型。該模型的C-indexgt;0.70，表明其對(duì)預(yù)測(cè)CHB患者肝癌的發(fā)生有較高的準(zhǔn)確性。通過(guò)校準(zhǔn)曲線(xiàn)證實(shí)了此列線(xiàn)圖的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有較好的一致性，決策曲線(xiàn)證實(shí)其具有良好的臨床實(shí)用性。

既往CHB患者肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究[12-14]中，所納入的危險(xiǎn)因素有所不同，但年齡常為肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究中，年齡增長(zhǎng)亦是CHB患者肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，一些預(yù)測(cè)模型納入了肝功能臨床指標(biāo)作為預(yù)測(cè)因子。例如，一項(xiàng)針對(duì)35～69歲HBsAg陽(yáng)性男性的研究[15]發(fā)現(xiàn)，GGT水平是肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并將其納入預(yù)測(cè)模型；一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)香港肝病專(zhuān)科門(mén)診患者的臨床隊(duì)列研究[16]發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平為肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一項(xiàng)選取全球17 374例患者的研究[17]也將膽紅素水平納入了肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。本研究也顯示類(lèi)似結(jié)果。與部分肝癌預(yù)測(cè)模型不同的是，本研究中血清白蛋白、ALT水平在預(yù)測(cè)模型中所占權(quán)重較低，因而并未被納入作為預(yù)測(cè)因子[16，18-19]。

既往有較多的研究[7，16，20-21]發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA水平是肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并將其納入預(yù)測(cè)模型，然而，本研究未能證明HBV DNA水平是CHB患者肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與近50%的研究對(duì)象接受過(guò)抗病毒治療有關(guān)，研究[22-23]表明，抗病毒治療可以明顯減少CHB患者的肝癌發(fā)病。此外，本研究未證實(shí)肝癌家族史是肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究的問(wèn)卷調(diào)查為患者自述肝癌家族史，存在一定的信息偏倚有關(guān)。既往鮮有探討肝硬化患病時(shí)間與CHB患者肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患病時(shí)間為CHB患者肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故肝硬化患病時(shí)間較長(zhǎng)的患者需接受更密集的篩查干預(yù)手段。

本研究具有如下優(yōu)勢(shì)：（1）預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來(lái)自于啟東市第三人民醫(yī)院所建隊(duì)歹列，是啟東現(xiàn)場(chǎng)的首個(gè)基于CHB門(mén)診患者群體的前瞻性隊(duì)列，包括人口社會(huì)學(xué)特征和常見(jiàn)臨床指標(biāo)。（2）樣本量較大，達(dá)千人以上，所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型較為準(zhǔn)確。（3）隊(duì)歹的中位隨訪時(shí)間約8年，可用于估計(jì)長(zhǎng)期隨訪期間的肝癌風(fēng)險(xiǎn)。（4）基線(xiàn)時(shí)收集了參與者的肝硬化患病情況及患病時(shí)間，可用于研究肝硬化疾病負(fù)擔(dān)與HBV相關(guān)肝癌的關(guān)聯(lián)性。本研究也存在一些局限性，例如在基線(xiàn)時(shí)并未收集血清腫瘤標(biāo)志物、肝癌相關(guān)指標(biāo)及血常規(guī)指標(biāo)，無(wú)法與既往的CHB患者肝癌預(yù)測(cè)模型進(jìn)行比較。此外，本研究中預(yù)測(cè)模型是基于QCHBC整體進(jìn)行開(kāi)發(fā)的，鑒于接受過(guò)抗病毒治療與未接受過(guò)抗病毒治療的患者在人口社會(huì)學(xué)特征、生活方式、臨床指標(biāo)等方面存在差異，且抗病毒相關(guān)信息僅在基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行收集，動(dòng)態(tài)信息的獲取及分析有一定難度，故后續(xù)將進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，本研究基于QCHBC數(shù)據(jù)分析CHB患者肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，據(jù)此構(gòu)建了列線(xiàn)圖模型，其具有較好的預(yù)測(cè)性能及臨床實(shí)用性，可為臨床上CHB患者的肝癌篩查提供參考價(jià)值，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

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