晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的挑戰(zhàn)與思考

通信作者：盧實(shí)春，lsc620213@aliyun.com（ORCID：0000-0003-3278-0534）

摘要：近年伴隨生物治療藥物不斷涌現(xiàn)，晚期肝癌系統(tǒng)治療取得了巨大進(jìn)展。免疫阻斷點(diǎn)抑制劑抗體聯(lián)合抗血管生成靶向藥物已成為晚期肝癌治療的一線推薦方案并取得明確的腫瘤學(xué)獲益與生存獲益；免疫靶向聯(lián)合局部治療研究方案不斷涌現(xiàn)，明確提高了客觀反應(yīng)率；靶免轉(zhuǎn)化序貫外科治療方案正在重塑晚期肝癌治療格局，最終提高了根治性手術(shù)切除率與遠(yuǎn)期生存率。這場由免疫治療±靶向治療為基本架構(gòu)引導(dǎo)的治療新變局中，注定挑戰(zhàn)不斷，思考亦須隨行。以免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科方案探索為例來看，任一適用方案在被廣泛、成熟地應(yīng)用于常規(guī)診療之前，均應(yīng)包括藥物聯(lián)用方案的選擇、療效的評估、毒副反應(yīng)的處理、手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與時機(jī)、術(shù)后輔助治療方案、長期生存獲益驗(yàn)證、原發(fā)與繼發(fā)耐藥的后線治療方案的選擇等一系列新問題與挑戰(zhàn)。本文將擇其部分要點(diǎn)提供一些建議與思考。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；血管生成抑制劑；轉(zhuǎn)化治療

Challenges and reflections on conversion therapy for advanced hepatocellular carcinoma

LUShichun.（Department of Hepatopancreatobiliary Surgery，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100089，China）Corresponding author：LUShichun，lsc620213@aliyun.com（ORCID：0000-0003-3278-0534）

Abstract：With the continuous emergence of biotherapy drugs in recent years，great progress has been made in the systemic therapy for advanced liver cancer.Immune checkpoint inhibitors combined with anti-angiogenic targeted drugs has become the first-line regimen recommended for the treatment of advanced liver cancer and has achieved clear oncology benefits and survival benefits.The regimens for immunotherapy combined with local treatment continue to emerge and have clearly improved objective response rate，and targeted and immune therapeutic regimens combined with sequential surgical treatment are reshaping the treatment pattern of advanced liver cancer and have finally improved radical surgical resection rate and long-term survival rate.Such changes in treatment guided by immunotherapy with or without targeted therapy have brought great challenges and thus require meticulous thoughts.With exploration of immune and targeted therapies combined with sequential surgical regimen as an example，there is a series of new problems and challenges before they are widely applied in routine diagnosis and treatment，including the selection of drug combination regimens，the evaluation of therapeutic efficacy，the treatment of toxic and side effects，surgical standards and timing，postoperative adjuvant treatment regimens，the validation of long-term survival benefits，and the selection of second-line treatment regimens for primary and secondary drug resistance.This article puts forward some suggestions and thoughts for several key aspects.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Immune Checkpoint Inhibitors；Angiogenesis Inhibitors；Conversion Therapy

1概述

縱觀現(xiàn)代肝臟腫瘤外科發(fā)展史，不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）轉(zhuǎn)化治療正逐漸顯現(xiàn)出從“個案、經(jīng)驗(yàn)性轉(zhuǎn)化”向“系統(tǒng)性轉(zhuǎn)化”發(fā)展的特征。對于中晚期不可切除HCC患者而言，傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療和包括經(jīng)動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等在內(nèi)的局部治療是目前常用的治療方式。但無論是單一的局部治療或系統(tǒng)治療，抑或兩者的聯(lián)用，本質(zhì)上都不是根治性治療。既往資料［1］顯示，部分中晚期可切除HCC患者直接行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)率也比較高，整體預(yù)后不佳。因此，中晚期HCC患者的根治和長期生存仍存在很大的臨床需求。

2轉(zhuǎn)化序貫外科治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

肝癌轉(zhuǎn)化治療指的是使用系統(tǒng)治療、局部治療抑或兩者的多維度/多模式聯(lián)合，使中晚期初始不可切除的肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，從而實(shí)現(xiàn)更好的總生存期（overall survival，OS）獲益［2-3］。其中，不可切除原因包括外科學(xué)因素（如肝功能不能耐受、剩余肝體積不足、重要管道結(jié)構(gòu)不能重建等）和腫瘤學(xué)因素（技術(shù)可切除，但切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效）［2，4］。雖然尚缺乏頭對頭的對照研究證據(jù)支持，筆者團(tuán)隊(duì)新近報告［5］提示，轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)方案可為患者帶來無瘤生存和總生存獲益，且轉(zhuǎn)化手術(shù)切除是初始不可切除HCC患者獲得更長OS的獨(dú)立預(yù)后因素［6］。亦即通過實(shí)現(xiàn)根治切除，轉(zhuǎn)化治療序貫外科手術(shù)可為患者帶來更好的長期生存獲益。

雖然系統(tǒng)治療±局部治療在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用已積累越來越多的研究證據(jù)。需要注意的是，在被廣泛、成熟地應(yīng)用于常規(guī)診療之前，轉(zhuǎn)化治療仍有包括適用方案選擇、長期生存獲益驗(yàn)證、手術(shù)切除時機(jī)、術(shù)后輔助治療方案、原發(fā)與繼發(fā)耐藥及其后線治療方案的選擇等一系列挑戰(zhàn)有待探索。

2.1多組學(xué)多模態(tài)生物標(biāo)志物探索的價值當(dāng)前，系統(tǒng)治療±局部治療的療效已遇到一定瓶頸。除了持續(xù)開發(fā)新的藥物和聯(lián)合應(yīng)用模式外，精確篩選能從現(xiàn)有聯(lián)合治療中獲益的人群是提升不可切除HCC系統(tǒng)治療或轉(zhuǎn)化治療的重要路徑之一。通過預(yù)測生物標(biāo)志物篩選最佳獲益患者人群在免疫治療中已顯示出其臨床價值，但尚不清楚是否可預(yù)測聯(lián)合治療的療效［7］。筆者團(tuán)隊(duì)的研究［8］提示，腫瘤組織預(yù)先存在的CD8+T淋巴細(xì)胞或?yàn)轭A(yù)測聯(lián)合治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。另有報道［9］顯示，從預(yù)處理磁共振成像中提取的影像組學(xué)特征可以預(yù)測不可切除或晚期肝癌患者對侖伐替尼聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療的個體化客觀反應(yīng)，并相對臨床病理特征具有更高的預(yù)測價值，且與該聯(lián)合方案下的總生存和無進(jìn)展生存相關(guān)。未來影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床病理特征或可成為預(yù)測靶免治療療效和預(yù)后的潛在方法，為選擇適合聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的獲益人群提供思路。此外，腫瘤微環(huán)境、腸道微生物組學(xué)、炎癥指標(biāo)、腫瘤相關(guān)指標(biāo)等標(biāo)志物對療效的預(yù)測價值也在積極的探索中。

2.2轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)生存獲益現(xiàn)有研究［5］表明，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療并成功序貫手術(shù)切除的患者中位OS長于既往報道的單純藥物治療或聯(lián)合治療，雖然本團(tuán)隊(duì)最近報告了100例初始不可切除肝癌轉(zhuǎn)化序貫外科治療5年生存率可達(dá)74.5%、3年無復(fù)發(fā)生存可達(dá)49.6%，但當(dāng)下大多數(shù)轉(zhuǎn)化治療研究中缺乏與傳統(tǒng)治療模式頭對頭對比數(shù)據(jù)及長期生存數(shù)據(jù)。因此，確認(rèn)轉(zhuǎn)化切除的真實(shí)長期獲益，即明確外科手術(shù)在成功轉(zhuǎn)化患者中的價值將是未來探索的焦點(diǎn)之一。目前正在進(jìn)行的TALENTop研究（NCT04649489），對比了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后獲得疾病緩解或疾病穩(wěn)定且技術(shù)可切除的患者繼續(xù)接受系統(tǒng)治療與行手術(shù)治療的生存獲益差異，研究主要終點(diǎn)為治療失敗的時間，次要終點(diǎn)包括OS等。該項(xiàng)研究及其類似研究長期隨訪結(jié)果的發(fā)布，將為轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)治療改善長期生存提供更多臨床證據(jù)。

2.3轉(zhuǎn)化病例切除病理標(biāo)本殘留存活腫瘤細(xì)胞比例（RVTC）的價值關(guān)于轉(zhuǎn)化成功后是否手術(shù)目前意見不一，本文不作討論。但對轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除時機(jī)，由于其與轉(zhuǎn)化治療成熟度判斷緊密相關(guān)，而轉(zhuǎn)化治療成熟度又由RVTC來確定，而在多種實(shí)體腫瘤中，以RVTC評估的病理學(xué)反應(yīng)已被證實(shí)與復(fù)發(fā)和長期生存相關(guān)。但對于肝癌而言，以RVTC作為預(yù)后預(yù)測指標(biāo)以及據(jù)此進(jìn)行預(yù)后分層的臨界值仍尚待確立。本團(tuán)隊(duì)通過納入80例接受PD-1抗體聯(lián)合酪氨酸激醇抑制劑轉(zhuǎn)化序貫外科治療的初始不可切除HCC患者，回顧性分析其臨床資料與病理評估結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了手術(shù)病理標(biāo)本RVTC作為轉(zhuǎn)化切除患者預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物的價值，并確定了RVTC的最佳臨界值（15%）及術(shù)后達(dá)到RVTC≤15%的影響因素［10］。筆者團(tuán)隊(duì)的臨床實(shí)踐表明，RVCT對轉(zhuǎn)化成熟度判斷、手術(shù)時機(jī)的確定、預(yù)后評估及術(shù)后輔助治療方案的選擇有指標(biāo)性價值。

2.4基于切除標(biāo)本病理檢查結(jié)果的轉(zhuǎn)化術(shù)后輔助治療方案的選擇在術(shù)后輔助治療的選擇上，筆者推薦病理完全緩解和病理部分緩解的患者分別接受PD-1抑制劑單藥治療≥6個月和原轉(zhuǎn)化治療方案6～12個月，病理無緩解的患者則由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)根據(jù)病理檢查和/或基因檢測結(jié)果推薦方案進(jìn)行治療。該種治療模式在本團(tuán)隊(duì)已積累一定的經(jīng)驗(yàn)［11］，但最佳的輔助治療模式仍需更多證據(jù)來加以驗(yàn)證。同術(shù)后輔助治療方案一樣，轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的時機(jī)以及系統(tǒng)治療藥物術(shù)前停藥的時間等方面，目前均更多依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏充分的研究證據(jù)和診治共識，需要未來進(jìn)一步探索。

2.5原發(fā)與繼發(fā)耐藥的處理建議靶向免疫聯(lián)合治療在腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效，但耐藥性問題仍然是臨床上面臨的另一大挑戰(zhàn)［12］。針對這一問題，后線治療方案的選擇顯得尤為重要。以下是對靶向免疫聯(lián)合治療耐藥及后線治療方案選擇的初步建議。

在靶向免疫聯(lián)合治療出現(xiàn)耐藥后，可以考慮調(diào)整原治療方案中靶向藥物、PD-1/PD-L1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抗體組合，或增加放療、化療等其他治療手段，以形成新的聯(lián)合治療方案。例如，可以采用靶向藥物+免疫治療+TACE/HAIC的三聯(lián)治療方案，或者靶向藥物+免疫治療+放療的聯(lián)合治療方案。這些方案可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個性化定制［12］。

對于常規(guī)治療無效的耐藥患者，參與臨床試驗(yàn)是一個值得考慮的選擇，臨床試驗(yàn)中通常包含最新、最前沿的治療方法和藥物，有可能帶來意想不到的治療效果。

在選擇后線治療方案時，需要綜合考慮患者的身體狀況、腫瘤類型、藥物可及性、耐藥機(jī)制以及治療方案的可行性等因素。

治療過程中需要密切監(jiān)測患者的病情變化和治療反應(yīng)，及時調(diào)整治療方案以應(yīng)對可能出現(xiàn)新的毒副反應(yīng)，確?；颊吣軌蚰褪苤委熗瓿莎煶滩@得最佳的補(bǔ)救治療效果。

綜上所述，轉(zhuǎn)化過程中靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥及后線治療方案選擇確是一個復(fù)雜而細(xì)致的過程。通過綜合考慮多種因素并制定個性化的治療方案，有望為耐藥患者帶來新的治療希望和生存機(jī)會。

3小結(jié)

總體而言，轉(zhuǎn)化治療是一項(xiàng)涉及多科室、全周期的診療任務(wù)。承擔(dān)手術(shù)切除環(huán)節(jié)的外科醫(yī)生在轉(zhuǎn)化治療探索中扮演重要角色，而多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在患者治療方案選擇、不良事件處理、術(shù)后恢復(fù)與長期生存管理方面的協(xié)同參與同樣至關(guān)重要。相信隨著轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)積累，轉(zhuǎn)化理念的不斷拓展，以及更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)化治療有望向規(guī)范化、同質(zhì)化、體系化深入發(fā)展邁進(jìn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

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收稿日期：2024-07-14；錄用日期：2024-07-28

本文編輯：王亞南

引證本文：LU SC. Challenges and reflections on conversion therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1738-1740.

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