別嘌醇片致中毒性表皮壞死松解癥1例

【關(guān)鍵詞】 別嘌醇；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；中毒性；表皮壞死松解癥；高尿酸血癥；醫(yī)案

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸生成途徑的關(guān)鍵酶，達(dá)到降低血尿酸作用，是抑制尿酸生成的藥物，因其療效好、價(jià)格低廉、安全性較高，是目前治療痛風(fēng)、高尿酸血癥的首選藥物之一。雖然別嘌醇的安全性較好，但應(yīng)警惕其罕見的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrosis，TEN）是最嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)。TEN是以皮膚、黏膜損傷為主要表現(xiàn)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，其特征是水皰和皮膚脫離，嚴(yán)重時(shí)有生命危險(xiǎn)。本文報(bào)道1例高尿酸血癥患者服用別嘌醇片致TEN并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，49歲，2021年9月17日就診。以間斷乏力、心悸2年，全身表皮松解、糜爛1周為主訴?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)間斷乏力、心悸，伴月經(jīng)量增多，偶有口干眼干，檢查血小板減少，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善相關(guān)檢查（具體不詳），診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。服用激素及環(huán)孢素（劑量不詳）控制病情，經(jīng)治療后癥狀改善，上述藥物自行減停，未規(guī)律隨診?；颊哂?021年8月27日因胸悶氣短再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡心功能不全，予醋酸潑尼松片40 mg，每日1次口服控制原發(fā)??；同時(shí)，硝苯地平緩釋片20 mg，每日1次，口服；呋塞米片20 mg，每日1次，口服；螺內(nèi)酯片40 mg，每日1次，口服等。對(duì)癥治療2周后，癥狀改善。出院前復(fù)查腎功能提示，血尿酸560 μmol·L-1，出院后加用別嘌醇片0.1 g，每日1次，口服，降尿酸治療；醋酸潑尼松片40 mg，每日1次，口服；硝苯地平緩釋片原劑量維持治療；水腫時(shí)，原劑量服用呋塞米片、螺內(nèi)酯片?；颊咴V服用別嘌醇片3 d后出現(xiàn)全身皮膚糜爛、大皰，部分皮膚脫落，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。考慮原發(fā)病皮膚表現(xiàn)，當(dāng)時(shí)未停用別嘌醇，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg靜脈滴注，每日1次，連用3 d；同時(shí)抗感染治療，但皮疹未見好轉(zhuǎn)，建議轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院。于2021年9月17日轉(zhuǎn)入我院風(fēng)濕免疫科。患者高血壓病病史5年，服用硝苯地平緩釋片，血壓控制平穩(wěn)；無特殊家族史，無其他病史；否認(rèn)藥物及食物過敏史。

入院體檢：體溫36.6 ℃，心率74次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓125/74 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。心、肺、腹未見明顯異常。急性病容，全身散在1 cm×1.5 cm至5 cm×10 cm大小暗紅色斑片，大部分融合成片，易擦破；面、頸、軀干、四肢及臀部表皮松解，多處可見5 cm×8 cm大小鮮紅糜爛，其上部分表皮壞死；尼氏征陽性；雙眼結(jié)膜充血水腫，可見膿性分泌物，睜眼困難；口腔及外陰多處糜爛，口周大量血痂。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白81 g·L-1，C反應(yīng)蛋白13.42 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率28 mm·h-1，抗核抗體1∶1280（斑點(diǎn)型），抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性，補(bǔ)體C3 0.2 g·L-1，補(bǔ)體C4 lt; 0.06 g·L-1，肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、心肌酶、白蛋白、免疫球蛋白均未見異常。尿常規(guī)：尿隱血（+），尿蛋白（±），白細(xì)胞（++）。24 h尿蛋白0.31 g。HLA-B*5801基因檢測(cè)陽性。心臟超聲：左房飽滿，左室增大，心包積液（少量），二尖瓣反流（輕度）。腹部超聲未見異常。胸部高分辨率CT：雙肺局限性纖維化，心包積液。入院后考慮可能別嘌醇片所致TEN，當(dāng)日停用該藥。激素更換為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg，靜脈滴注，每日1次；硫酸羥氯喹0.2 g，每日2次，口服；人免疫球蛋白20 g，靜脈滴注，每日1次；連用5 d。輔以營養(yǎng)支持，抗感染，降氮改善腎功能，加強(qiáng)皮膚、雙眼、口腔及外陰護(hù)理等對(duì)癥治療。4周后，皮疹明顯好轉(zhuǎn)出院。出院醫(yī)囑：醋酸潑尼松60 mg，每日1次，口服；每2周日劑量減少5 mg，直至50 mg時(shí)復(fù)診；余治療不變。出院1個(gè)月后復(fù)診，皮疹基本消退。

2 討 論

本例患者因高尿酸血癥口服別嘌醇片3 d后出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，且HLA-B*5801基因檢測(cè)陽性，曾使用醋酸潑尼松片、環(huán)孢素、硝苯地平緩釋片、呋塞米片及螺內(nèi)酯片等藥物治療，均未出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)；停用別嘌醇片4周后皮疹明顯好轉(zhuǎn)，提示TEN可能為別嘌醇片所致。

藥物遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇引起的TEN與HLA-B*5801之間有關(guān)聯(lián)性［1］。HLA-B*5801分子與藥物結(jié)合激活T細(xì)胞，引發(fā)免疫過程，使大量角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而導(dǎo)致大面積皮膚剝離、脫落［2］。2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《痛風(fēng)及高尿酸血癥基層診療指南》推薦服用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B*5801檢測(cè)［3］。2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)《痛風(fēng)管理指南》［4］中指出，高尿酸血癥患者在服用別嘌醇前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)，陽性則使用其他藥物。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及全身多系統(tǒng)的彌漫性結(jié)締組織病。其臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，部分患者以皮損為首發(fā)癥狀。該病典型的皮損為蝶形紅斑或頰部盤狀紅斑，還可出現(xiàn)丘疹樣、紅斑樣皮疹，也可為水泡，甚至糜爛、結(jié)痂或壞疽等。少數(shù)患者還可表現(xiàn)為廣泛的麻疹樣紅斑及假性TEN。該類皮損愈后不會(huì)留有瘢痕，偶有色素脫失和毛細(xì)血管擴(kuò)張［5］。本例患者出現(xiàn)皮疹時(shí)曾在外院就診考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮膚表現(xiàn)，未停用別嘌醇，予大劑量激素沖擊治療，同時(shí)抗感染治療后皮疹未見好轉(zhuǎn)，入院后根據(jù)病史、服藥史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為別嘌醇導(dǎo)致的TEN。

TEN是以皮膚、黏膜損傷為主要表現(xiàn)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。其特征是水皰和皮膚脫離，通常給藥后4 d至4周出現(xiàn)，主要由藥物和感染引起，如支原體或單純皰疹病毒感染［6］。目前認(rèn)為，別嘌醇、芳香類抗癲癇藥和拉莫三嗪、磺胺類抗菌藥物、昔康類非甾體抗炎藥為常見致病原［7-8］。TEN初始臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、畏光、結(jié)膜瘙癢或灼熱，以及吞咽困難、疼痛等黏膜受累癥狀，隨著病程進(jìn)展全身中毒癥狀明顯，可能引起全身多臟器損傷，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腎功能衰竭、消化道出血、急性胰腺炎、嚴(yán)重肺水腫等。其皮膚損害多為彌漫性紅斑，隨著疾病進(jìn)展形成囊泡和大皰，并在幾天內(nèi)皮膚開始脫落，與其低發(fā)病率相反，死亡率很高［9］。即使在康復(fù)之后，有些患者仍會(huì)留后遺癥，如皮膚色素沉著或減退、指甲營養(yǎng)不良及眼并發(fā)癥等［10］。TEN的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，用于診斷或預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物尚未明確。HASEGAWA等［6］報(bào)道TEN皮損是由廣泛的表皮細(xì)胞死亡引起的，可能通過Fas-FasL途徑或穿孔素/顆粒酶途徑的細(xì)胞凋亡，單核細(xì)胞在表皮損傷中起重要作用，可能是通過增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞毒性。TEN屬罕見病，非?？漆t(yī)師缺乏對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，診斷較困難，必要時(shí)行皮膚組織活檢。TEN的最佳治療策略仍存在爭(zhēng)議。盡管有一些關(guān)于使用全身性皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白、環(huán)孢菌素、腫瘤壞死因子-α拮抗劑和血漿置換治療的報(bào)道，但全身性治療的證據(jù)仍然不足［11］?？焖偻Ｋ幒蛷?qiáng)化支持是TEN治療的基礎(chǔ)。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)TEN患者的生存有利［12］。由于皮膚脫離感染是TEN患者的常見并發(fā)癥，且與上皮再生受損有關(guān)，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致敗血癥，因此日常皮膚護(hù)理非常重要。若臨床懷疑皮膚感染時(shí)，應(yīng)抗感染治療。因此，TEN需結(jié)合患者病情、全面評(píng)估后進(jìn)行個(gè)體化治療。鑒于TEN為別嘌醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議臨床醫(yī)生使用別嘌醇片時(shí)，需注意劑量、特殊人群，過敏體質(zhì)患者、合并有慢性病時(shí)慎用。在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等慢性病過程中出現(xiàn)血尿酸增高，考慮是否藥物引起的高尿酸血癥，暫停原發(fā)病藥物或調(diào)整治療；必要時(shí)加用降尿酸藥物治療，同時(shí)應(yīng)注意合并用藥，防止發(fā)生藥物相互作用。如有條件，痛風(fēng)或高尿酸血癥患者在服用別嘌醇前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)。服用后，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥，及時(shí)到相關(guān)科室診治。

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收稿日期：2024-02-10；修回日期：2024-03-27