摘要：肝細(xì)胞癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率前列的惡性腫瘤。隨著分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的進(jìn)步，以酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼、侖伐替尼等）為代表的分子靶向藥物和以程序性死亡受體?1/程序性死亡配體?1單抗為代表的免疫治療為晚期肝細(xì)胞癌患者帶來(lái)福音。免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療可進(jìn)一步提高療效。此外，立體定向放療、局部治療與系統(tǒng)治療的優(yōu)化整合有望使得患者獲益最大化。未來(lái)，深入理解肝細(xì)胞癌異質(zhì)性，發(fā)展精準(zhǔn)分子分型和個(gè)體化治療，建立多學(xué)科協(xié)作診療體系，系統(tǒng)治療有望實(shí)現(xiàn)晚期肝細(xì)胞癌的長(zhǎng)期管理。本文就晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；治療學(xué)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81972726）；上海市自然科學(xué)基金（22ZR1477900）

Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma

XU Jiahao1，YIN Dongxu1，2，LI Yuchen3，CHEN Fujie3，WANG Mingda1，YANG Tian1，2，3.（1.Department of Hepatobiliary Surgery，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，The Third Affiliated Hospital of Navy Medical University，Shanghai 200438，China；2.School of Public Health，Hangzhou Medical College，Hangzhou 310063，China；3.School of Basic Medical Sciences，Bengbu Medical University，Bengbu，Anhui 233000，China）

Corresponding author：YANG Tian，yangtian6666@hotmail.com（ORCID：0000-0003-1544-0976）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC）is one of the most common malignancies with high morbidity and mortality rates worldwide.With the advances in molecular biology and tumor immunology，molecular-targeted agents represented by tyrosine kinase inhibitors（such as sorafenib and lenvatinib）and immunotherapy represented by PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies have brought hope for patients with advanced HCC.The combination of immunotherapy and anti-angiogenic therapy can further improve the treatment outcome of patients.In addition，the optimization and integration of stereotactic body radiotherapy，local treatment，and systemic treatment may maximize the benefits of patients.In the future，through a deep understanding of the heterogeneity of HCC，the development of precision molecular subtyping and individualized treatment，and the establishment of a multidisciplinary collaborative diagnosis and treatment system，systemic therapy is expected to achieve long-term management of advanced HCC.This article reviews the current status and advances in systemic therapy for advanced HCC.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Precision Medicine；Therapeutics

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81972726）；Natural Science Foundation of Shanghai（22ZR1477900）

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，在全球位列所有癌癥發(fā)病率和死亡率的前列。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年新發(fā)HCC約90萬(wàn)例，死亡約83萬(wàn)例，而我國(guó)新發(fā)病例占全球45.3%［1］。盡管外科手術(shù)、局部消融和肝移植等治療手段可以根治部分早期HCC患者，但由于缺乏有效的篩查手段，大多數(shù)HCC患者在診斷時(shí)已屬中晚期，失去了根治性治療的機(jī)會(huì)［2-3］。晚期HCC患者的預(yù)后極差，5年生存率不足10%［4］。

近20年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以分子靶向藥物和免疫治療為代表的新型治療手段不斷涌現(xiàn)，為晚期HCC患者的系統(tǒng)治療帶來(lái)曙光［5-6］。本文將對(duì)晚期HCC系統(tǒng)治療的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述，為臨床實(shí)踐提供參考（晚期HCC系統(tǒng)治療發(fā)展歷程見(jiàn)圖1）。

1晚期HCC的分子靶向治療

肝細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，多條信號(hào)通路被異常激活，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）通路、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）通路、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）/c-MET通路的異常在HCC的發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用［7］。針對(duì)這些關(guān)鍵通路和分子靶點(diǎn)，多種酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）被開(kāi)發(fā)出來(lái)，為晚期HCC患者帶來(lái)生存獲益。

1.1索拉非尼索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的TKI藥物，能夠抑制VEGFR、PDGFR、c-KIT、FLT-3、RET等多個(gè)激酶的活性。2007年，一項(xiàng)名為SHARP的全球多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［8］首次證實(shí)，與安慰劑相比，索拉非尼可使晚期HCC患者的中位總生存時(shí)間（OS）延長(zhǎng)近3個(gè)月［10.7個(gè)月vs 7.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.69］。此后，一項(xiàng)在亞太地區(qū)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了索拉非尼的生存獲益（中位OS∶6.5個(gè)月vs 4.2個(gè)月，HR=0.68）［9］?；谶@兩項(xiàng)里程碑式的研究，索拉非尼被批準(zhǔn)成為治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案。

1.2侖伐替尼侖伐替尼是一種新型的多靶點(diǎn)TKI藥物，除抑制VEGFR和PDGFR外，還能抑制FGF通路。2018年，一項(xiàng)名為REFLECT的全球多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［10］在晚期HCC患者中對(duì)比了侖伐替尼和索拉非尼的療效和安全性。結(jié)果顯示，侖伐替尼在OS方面不劣于索拉非尼（中位OS∶13.6個(gè)月vs 12.3個(gè)月，HR=0.92），且無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）（中位PFS∶7.4個(gè)月vs 3.7個(gè)月，HR=0.66）和客觀(guān)緩解率（ORR）（24.1%vs 9.2%，OR=3.13）顯著提高?；谶@一研究，侖伐替尼被FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC的一線(xiàn)治療。

1.3卡博替尼卡博替尼是一種口服多靶點(diǎn)TKI藥物，能夠抑制VEGFR、c-MET和AXL等激酶活性。CELESTIAL試驗(yàn)［11］納入了707例既往接受索拉非尼和/或其他全身治療后進(jìn)展的晚期HCC患者，按2∶1隨機(jī)分配接受卡博替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，卡博替尼組的中位OS（10.2個(gè)月vs 8.0個(gè)月，HR=0.76）和中位PFS（5.2個(gè)月vs 1.9個(gè)月，HR=0.44）均顯著延長(zhǎng)，ORR也顯著提高（4%vs 0.4%）?；谶@一研究，卡博替尼被批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗的晚期HCC二線(xiàn)治療。

1.4瑞戈非尼瑞戈非尼是一種索拉非尼的類(lèi)似化合物，也是一種多靶點(diǎn)TKI藥物，對(duì)VEGFR、PDGFR、FGFR、TIE2和KIT等激酶有抑制作用。RESORCE試驗(yàn)在573例索拉非尼治療期間或停藥后進(jìn)展的晚期HCC患者中，比較了瑞戈非尼和安慰劑的療效和安全性。結(jié)果顯示，瑞戈非尼組的中位OS（10.6個(gè)月vs 7.8個(gè)月，HR=0.63）、中位PFS、疾病控制率（DCR）和ORR均顯著優(yōu)于安慰劑組［12］。這一研究使瑞戈非尼成為索拉非尼治療進(jìn)展后二線(xiàn)治療的重要選擇。

由于篇幅所限，其他一些針對(duì)HCC的小分子靶向藥物，如阿帕替尼［13］、多納非尼［14］等的臨床研究不再贅述。總之，分子靶向治療顯著改善了晚期HCC患者的長(zhǎng)期預(yù)后，從SHARP研究的10.6個(gè)月到RESORCE研究序貫治療的26個(gè)月，靶向治療在晚期HCC治療中占據(jù)著重要地位。然而，分子靶向治療的緩解率偏低，獲益人群有限，耐藥是難以回避的問(wèn)題，臨床上亟需新的治療手段。

2晚期HCC的免疫治療

腫瘤免疫治療近年來(lái)異軍突起，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療藥物在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性和持久的療效，在一定程度上改變了腫瘤的治療模式和預(yù)后［15］。HCC是一種免疫原性較高的腫瘤，其腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞成分豐富，PD-L1表達(dá)增高，提示免疫治療可能獲益［16］。目前，ICI單藥、ICI聯(lián)合治療以及ICI與靶向治療聯(lián)合等多種策略已在HCC的諸多臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估。2.1程序性死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）單抗PD-1/PD-L1在腫瘤免疫逃逸中起關(guān)鍵作用?？筆D-1/PD-L1單克隆抗體通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，在多種惡性腫瘤中顯示出良好療效。目前針對(duì)HCC開(kāi)展了多項(xiàng)ICI單藥的臨床試驗(yàn)。

CheckMate 040是一項(xiàng)納入晚期HCC患者的多隊(duì)列、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)［17］，旨在評(píng)估PD-1抑制劑（Nivolumab，O藥）的抗腫瘤活性和安全性。結(jié)果顯示，接受納武單抗治療的患者ORR為15%～20%，DCR為58%～64%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17個(gè)月，中位OS為15～16個(gè)月?；谠撗芯?，納武單抗于2017年被FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗后的晚期HCC。此外，有研究首次在Child-Pugh B級(jí)肝硬化的HCC患者中評(píng)估了納武單抗的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)ORR為12%，其藥物毒性可控［18］。這一發(fā)現(xiàn)拓展了ICI在肝功能受損患者中的應(yīng)用前景。

RATIONALE-301是一項(xiàng)替雷利珠單抗單藥對(duì)比索拉非尼一線(xiàn)治療不可切除HCC的全球多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究［19］，研究納入674例晚期HCC患者，按照1∶1比例隨機(jī)分配至替雷利珠單抗治療組或索拉非尼治療組。結(jié)果顯示，替雷利珠單抗的中位OS為15.9個(gè)月，索拉非尼的中位OS為14.1個(gè)月，HR為0.85，達(dá)到了OS非劣效性的主要研究終點(diǎn)。腫瘤緩解方面，替雷利珠單抗的ORR為14.3%，而對(duì)照組索拉非尼的ORR為5.4%，中位持續(xù)緩解時(shí)間則分別為36.1個(gè)月與11.0個(gè)月。接受替雷利珠單抗治療的患者中75例（22.2%）有3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（adverse event，AE）?；诖隧?xiàng)研究，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2024年1月批準(zhǔn)了替雷利珠單抗單藥用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者的一線(xiàn)治療適應(yīng)證。

Keynote-224是一項(xiàng)評(píng)估PD-1抑制劑帕博利珠單抗二線(xiàn)治療晚期HCC療效和安全性Ⅱ期臨床研究［20］。該研究納入104例接受過(guò)索拉非尼治療的晚期HCC患者，給予帕博利珠單抗單藥治療，ORR為17%，DCR為62%，中位PFS和OS分別為4.9個(gè)月和12.9個(gè)月。3級(jí)以上AE發(fā)生率為24%。基于該研究，帕博利珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼治療進(jìn)展的晚期HCC二線(xiàn)治療。隨后的Keynote-240Ⅲ期試驗(yàn)納入了413例接受過(guò)索拉非尼治療的晚期HCC患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組的OS（HR=0.78）和PFS（HR=0.72）均有改善趨勢(shì)，但未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［21］，但帕博利珠單抗組的ORR（18.3%vs 4.4%，Plt;0.001）顯著高于安慰劑組。

基于Keynote-224研究與Keynote-240研究，雙盲Ⅲ期研究Keynote-394研究應(yīng)運(yùn)而生。該研究在亞洲患者中開(kāi)展，共納入453例既往接受索拉非尼或奧沙利鉑治療進(jìn)展或治療不耐受的晚期HCC患者，以2∶1隨機(jī)分配到帕博利珠單抗聯(lián)合最佳支持治療組，或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療組。結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)帕博利珠單抗組的中位OS較安慰劑組更長(zhǎng)（14.6個(gè)月vs 13.0個(gè)月）；帕博利珠單抗組的中位PFS為2.6個(gè)月，ORR為12.7%。安全性方面，帕博利珠單抗組的治療相關(guān)AE發(fā)生率為66.9%，其中3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)AE發(fā)生率為14.3%［22］?；谶@項(xiàng)Ⅲ期研究，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥用于既往接受過(guò)索拉非尼或含奧沙利鉑化療的HCC患者的適應(yīng)證。

2.2 ICI聯(lián)合分子靶向治療既往大量研究［23］表明，VEGF通路在腫瘤免疫逃逸中起重要作用，抑制VEGF通路可增強(qiáng)ICI的抗腫瘤免疫效應(yīng)。因此，將ICI與抗血管生成藥物聯(lián)合有望產(chǎn)生協(xié)同增效作用。IMbrave150是一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估PD-L1單抗阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合抗VEGF單抗貝伐珠單抗（Bevacizumab）一線(xiàn)治療晚期HCC的療效和安全性。該研究共納入501例未接受全身治療的晚期HCC患者，按2∶1隨機(jī)分配至阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組或索拉非尼組。結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的中位OS（19.2個(gè)月vs 13.4個(gè)月，HR=0.66）和中位PFS（6.9個(gè)月vs 4.3個(gè)月，HR=0.59），提高了ORR（27%vs 12%，Plt;0.001）和完全緩解率（6%vslt;1%）［24］。在PD-L1陽(yáng)性（腫瘤比例評(píng)分≥1%）的患者中，聯(lián)合治療組的ORR更是高達(dá)41%。兩組3～4級(jí)AE發(fā)生率相當(dāng)（57%vs 55%），但聯(lián)合治療組因不良反應(yīng)停藥的比例更低（16%vs 10%）。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)是高血壓（15%）和蛋白尿（6%）?；谠撗芯?，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗于2020年獲得FDA批準(zhǔn)，成為Child-Pugh A級(jí)、ECOG PS評(píng)分為0～1的晚期HCC患者的一線(xiàn)治療新標(biāo)準(zhǔn)。但需要注意的是，貝伐珠單抗有導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)，而胃食管靜脈曲張出血是肝硬化和肝癌患者常見(jiàn)并且可能危及生命的并發(fā)癥，因此在用藥前需要接受胃鏡檢查，評(píng)估是否存在胃食管靜脈曲張以及其他胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》［25］，如用藥前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生胃腸道出血和內(nèi)鏡檢查顯示高危出血的患者，則應(yīng)在貝伐珠單抗或其類(lèi)似物治療前充分治療胃食管靜脈曲張，或使用其他治療方案。2023年更新的肝癌指南和共識(shí)［25-28］均將阿替利珠單克隆抗體作為系統(tǒng)抗腫瘤治療的首選一線(xiàn)方案進(jìn)行推薦。

ORIENT-32研究是我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03794440），旨在評(píng)估PD-1單抗信迪利單抗（Sintilimab）聯(lián)合貝伐珠單抗生物仿制藥IBI305一線(xiàn)治療晚期HCC的有效性與安全性。結(jié)果表明，與索拉非尼相比，信迪利單抗聯(lián)合IBI305在中期分析時(shí)即顯著延長(zhǎng)了OS（尚未達(dá)到vs 10.4個(gè)月，HR=0.57）和PFS（4.6個(gè)月vs 2.8個(gè)月，HR=0.56）［29］。提示ICI聯(lián)合抗血管生成治療可能是晚期HCC的普遍適合的治療模式。

CARES-310是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)PD-1單抗卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）聯(lián)合阿帕替尼（Apatinib或Rivoceranib）一線(xiàn)治療不可切除HCC的有效性與安全性?？傆?jì)543例不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者，按照1∶1隨機(jī)分配至卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療組或者索拉非尼治療組。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案在PFS與OS兩方面均顯示出了改善的優(yōu)勢(shì)，其中位PFS為5.6個(gè)月，中位OS為22.1個(gè)月。安全性方面，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組中3級(jí)或以上治療相關(guān)AE發(fā)生率為81%［30］。基于此項(xiàng)研究，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者的一線(xiàn)治療適應(yīng)證。

Leap-002研究是一項(xiàng)全球多中心Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對(duì)比侖伐替尼一線(xiàn)治療晚期HCC的有效性與安全性。研究納入794例晚期HCC患者，按照1∶1隨機(jī)分配至帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或侖伐替尼聯(lián)合安慰劑進(jìn)行治療。研究采納OS與PFS雙終點(diǎn)設(shè)置。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼組中位OS為21.2個(gè)月，侖伐替尼組為19.0個(gè)月（HR=0.84，分層Log-rank檢驗(yàn)，P=0.023），帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼組中位PFS為8.2個(gè)月，侖伐替尼組為8.0個(gè)月（HR=0.87，分層log-rank檢驗(yàn)，P=0.047），PFS與OS均未達(dá)到優(yōu)效性臨界值［31］。本研究雖未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是是唯一對(duì)照組為侖伐替尼的研究（其他研究對(duì)照組均為索拉非尼），且為雙盲對(duì)照的Ⅲ期研究（其他研究均為開(kāi)放標(biāo)簽）。2024年，亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）公布了本項(xiàng)研究的中國(guó)亞組的數(shù)據(jù)：在總計(jì)150例中國(guó)患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼組的中位OS為32.3個(gè)月，侖伐替尼組為26.0個(gè)月，HR為0.76。兩組的中位OS均顯示出改善的趨勢(shì)［32］。

COSMIC-312是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，主要評(píng)估卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗與索拉非尼在晚期HCC患者中的療效與安全性。試驗(yàn)共納入837例患者，隨機(jī)分配至卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗組、索拉非尼組或單藥卡博替尼組。結(jié)果顯示，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗組的中位PFS為6.8個(gè)月，而索拉非尼組為4.2個(gè)月（HR=0.63，P=0.001 2），表明聯(lián)合治療顯著延緩了疾病進(jìn)展。然而，聯(lián)合治療在OS方面與索拉非尼組差異不顯著（15.4個(gè)月vs 15.5個(gè)月，HR=0.90，P=0.44）。該研究表明，卡博替尼與阿替利珠單抗聯(lián)合治療在延長(zhǎng)疾病控制方面具有潛力，但對(duì)總體生存期的影響仍需進(jìn)一步研究和評(píng)估［33］。

2.3雙免治療兩種ICI聯(lián)合可發(fā)揮不同機(jī)制的協(xié)同抗腫瘤作用，與單藥相比療效可能更好。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是另一個(gè)腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。在晚期HCC中，CTLA-4單抗伊匹木單抗（Ipilimumab）與納武單抗聯(lián)合應(yīng)用，初步顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。CheckMate 040研究［34］納入148例晚期HCC患者，接受納武單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療，ORR高達(dá)31%，其中4例（2.7%）獲得完全緩解，DCR為49%，24個(gè)月OS率為40%，而3～4級(jí)AE發(fā)生率為37%。基于這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2020年批準(zhǔn)了納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于索拉非尼治療失敗的晚期HCC患者。2024年3月，Ⅲ期Checkmate-9DW試驗(yàn)［35］被宣布達(dá)到主要研究終點(diǎn)，該研究評(píng)估伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗作為一線(xiàn)治療既往未接受過(guò)全身治療的晚期HCC的有效性與安全性，初步結(jié)果顯示在既往未經(jīng)治療的不可切除HCC中，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗對(duì)比單用侖伐替尼或者索拉非尼，OS獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且ORR更高，反應(yīng)持久，安全性可控。這些結(jié)果支持這種組合作為不可切除HCC潛在的新一線(xiàn)治療方案。

除前述納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗外，度伐利尤單抗（Durvalumab）（PD-L1單抗）聯(lián)合替西木單抗（Tremelim?umab，CTLA-4單抗）是另一個(gè)備受關(guān)注的組合。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（Study 22）對(duì)該組合一線(xiàn)治療晚期HCC進(jìn)行了初步評(píng)估，結(jié)果顯示度伐利尤單抗（1 500 mg）聯(lián)合替西木單抗每4周1個(gè)周期，治療4個(gè)周期后，單用度伐利尤單抗維持，取得了24%的ORR和64%的DCR，中位OS達(dá)18.7個(gè)月［36］。隨后開(kāi)展的一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（HIMALAYA）進(jìn)一步驗(yàn)證了這一療效。該研究共納入1 171例晚期HCC患者，按1∶1∶1比例隨機(jī)分為3組，分別接受單次替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗治療后繼續(xù)以度伐利尤單抗維持治療組、度伐利尤單抗單藥治療組和索拉非尼單藥治療組。結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗顯著延長(zhǎng)了中位OS（16.4個(gè)月vs 13.8個(gè)月，HR=0.78），且3～4級(jí)治療AE發(fā)生率相當(dāng)（50.5%vs 52.4%）［37］。這項(xiàng)研究確立了度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗作為晚期HCC一線(xiàn)治療的新選擇。同時(shí)，該研究還首次證實(shí)了度伐利尤單抗單藥在OS方面的療效不劣于索拉非尼（中位OS∶16.6個(gè)月vs 13.8個(gè)月，HR=0.86），為不適合聯(lián)合治療的患者提供了新的選擇?；诖隧?xiàng)研究，2023年更新的AASLD/NCCN/JSH等肝癌指南和共識(shí)，將度伐利尤單克隆抗體與替西木單克隆抗體的聯(lián)合治療推薦為晚期HCC的首選一線(xiàn)方案［26-28］。該方案已在歐盟、美國(guó)和日本獲得批準(zhǔn)用于晚期HCC一線(xiàn)治療，其優(yōu)勢(shì)在于不增加由門(mén)靜脈高壓引起的出血風(fēng)險(xiǎn)［25］。ICI在晚期HCC一線(xiàn)治療的應(yīng)用總結(jié)見(jiàn)表1。

總之，ICI為晚期HCC帶來(lái)全新治療模式，無(wú)論是一線(xiàn)還是二線(xiàn)治療，均顯示出優(yōu)于既往治療標(biāo)準(zhǔn)的療效，且毒副作用可控。ICI聯(lián)合治療更是將晚期HCC的中位OS提高到了將近20個(gè)月，這在以往是難以想象的。未來(lái)的方向是進(jìn)一步優(yōu)化ICI的聯(lián)合策略，篩選優(yōu)勢(shì)人群，探索有效的序貫治療模式，并將ICI擴(kuò)展到術(shù)后輔助治療等更多的臨床應(yīng)用場(chǎng)景中。

3局部治療與系統(tǒng)治療的優(yōu)化整合

HCC異質(zhì)性高，不同分子分型、不同病理分期、不同肝功能背景的患者對(duì)各種治療的應(yīng)答差異很大。因此，HCC的診療需要多學(xué)科協(xié)作，綜合運(yùn)用手術(shù)、介入、放療、系統(tǒng)治療等多種手段，采取個(gè)體化的治療策略。近年來(lái)，隨著TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、射頻消融、立體定向放療等局部治療技術(shù)的進(jìn)步，中晚期HCC患者的預(yù)后獲得明顯改善。TACTICS試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于BCLC B期HCC患者，TACE聯(lián)合索拉非尼較單純TACE可顯著延長(zhǎng)中位PFS（25.2個(gè)月vs 13.5個(gè)月，HR=0.59）［38］。國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［39］（LAUNCH）則發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初治或復(fù)發(fā)的晚期HCC患者，TACE聯(lián)合侖伐替尼較單用侖伐替尼可顯著延長(zhǎng)OS（17.8個(gè)月vs 11.5個(gè)月，HR=0.45）和PFS（10.6個(gè)月vs 6.4個(gè)月，HR=0.43）。

此外，HAIC在晚期HCC的治療中也初露鋒芒。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)會(huì)議中，一項(xiàng)名為DurHope的研究由國(guó)內(nèi)學(xué)者公布了相關(guān)結(jié)果［40］。該研究是一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估FOLFOX-HAIC聯(lián)合度伐利尤單抗一線(xiàn)治療合并Vp3/4型門(mén)靜脈癌栓的HCC患者的有效性和安全性，患者接受每21天為1個(gè)周期的HAIC FOLFOX方案（奧沙利鉑130 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2和氟尿嘧啶2 400 mg/m2），第1～3天進(jìn)行治療，同時(shí)在每個(gè)周期的第7天（±2天）靜脈注射度伐利尤單抗（1 120 mg），聯(lián)合治療共進(jìn)行8個(gè)周期，隨后進(jìn)行每28天1次的度伐利尤單抗（1 500 mg）的維持治療，直至疾病進(jìn)展、不能接受的毒性反應(yīng)或死亡。研究結(jié)果顯示，ORR為47.4%（9/19）。至緩解中位時(shí)間為1.3個(gè)月（95%CI∶1.3～2.7），中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.4個(gè)月（95%CI∶3.7～5.8）。13例（68.4%）患者發(fā)生了3/4級(jí)AE。2例（10.5%）患者發(fā)生了4級(jí)以上消化道出血。這些研究為晚期HCC治療中的局部治療與系統(tǒng)治療的優(yōu)化整合提供了新思路。

此外，立體定向放療聯(lián)合系統(tǒng)治療有望進(jìn)一步提高療效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RTOG 1112）旨在比較立體定向放療聯(lián)合索拉非尼與單獨(dú)索拉非尼治療不可切除的HCC，但因標(biāo)準(zhǔn)治療的變化而提前終止［41］。未來(lái)需要開(kāi)展更多立體定向放療聯(lián)合ICI、聯(lián)合靶向治療的臨床試驗(yàn)。正在進(jìn)行的局部聯(lián)合系統(tǒng)治療不可切除肝癌的Ⅲ期臨床研究總結(jié)見(jiàn)表2。

4晚期HCC系統(tǒng)治療的未來(lái)與展望

隨著科技的進(jìn)步和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，未來(lái)晚期HCC的系統(tǒng)治療將會(huì)朝著更個(gè)性化、精準(zhǔn)化的方向發(fā)展。生物標(biāo)志物在腫瘤治療中扮演著極為重要的角色，特別是在預(yù)測(cè)藥物療效和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展方面。對(duì)于晚期HCC，研究者正在努力找到可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的標(biāo)志物。除了以AFP為代表的傳統(tǒng)外周血生物標(biāo)志物外，PD-L1表達(dá)水平、TMB、MSI/dMMR等在免疫治療中與患者的反應(yīng)性的相關(guān)性也是一大研究熱點(diǎn)。此外，基因表達(dá)譜、循環(huán)腫瘤DNA、游離DNA的變化也正在被研究，以期找到能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療方案反應(yīng)的生物標(biāo)志物［42-43］。

此外，一些新型藥物也是研究熱點(diǎn)。雙特異性抗體是一種新型療法，通過(guò)同時(shí)靶向兩種不同的腫瘤相關(guān)分子，如PD-1/LAG-3及PD-1/CTLA-4等，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前已有一些研究顯示出了雙特異性抗體在晚期HCC治療中的有效性［44-45］，并且有一些正在進(jìn)行的有關(guān)雙抗治療晚期HCC的研究等待相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果的披露。TIGIT抑制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的另一個(gè)類(lèi)別，針對(duì)T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM域。這類(lèi)抑制劑通過(guò)激活NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。TIGIT與PD-L1協(xié)同作用，其抑制劑有望改善HCC患者的生存率。MORPHEUS-Liver研究［46］是一項(xiàng)旨在評(píng)估TIGIT抑制劑替瑞利尤單抗（Tiragolumab）聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌患者的Ⅰb/Ⅱ期隨機(jī)研究，研究結(jié)果顯示，在阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上，加上替瑞利尤單抗可以提高顯著提高ORR（42.5%vs 11.1%）以及PFS（11.1個(gè)月vs 4.2個(gè)月）。然而另外一項(xiàng)針對(duì)晚期HCC患者的AdvanTIG-206的研究［47］結(jié)果顯示，在替雷利珠單抗與貝伐珠單抗類(lèi)似物的基礎(chǔ)上添加TIGIT抑制劑Ociperlimab，并沒(méi)有提高在總?cè)虢M人群中的ORR與PFS。因此在免疫治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TIGIT抑制劑的獲益有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

隨著數(shù)據(jù)科學(xué)和計(jì)算能力的飛速發(fā)展，人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)正在變革HCC的診斷和治療。AI可以幫助解析大量的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)，從而識(shí)別出新的藥物靶點(diǎn)或預(yù)測(cè)病人對(duì)特定治療的反應(yīng)。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠通過(guò)分析歷史治療數(shù)據(jù)來(lái)優(yōu)化治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療［48］。

晚期HCC的治療正在迎來(lái)多個(gè)新的研究方向和治療策略。從生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)到新型藥物的開(kāi)發(fā)，再到利用AI技術(shù)優(yōu)化治療決策，每一步都為患者帶來(lái)了新的希望。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但這些創(chuàng)新方法預(yù)示著未來(lái)HCC治療的廣闊前景。

5結(jié)語(yǔ)

晚期HCC曾經(jīng)是一個(gè)進(jìn)展緩慢的診療領(lǐng)域，但近年來(lái)隨著分子分型的深入和新藥的涌現(xiàn)，尤其是TKI和ICI的出現(xiàn)，晚期HCC的系統(tǒng)治療已取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，患者的總生存時(shí)間從1年左右延長(zhǎng)到將近2年，生活質(zhì)量也得到明顯改善。未來(lái)，深入理解HCC的分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的治療策略和藥物，優(yōu)化聯(lián)合治療和序貫治療模式，發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療，將是推動(dòng)晚期HCC治療不斷向前的關(guān)鍵所在。同時(shí)，積極開(kāi)展前瞻性的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，并將療效標(biāo)志物研究貫穿其中，建立規(guī)范的多學(xué)科協(xié)作診療體系，形成循證的診療指南和規(guī)范，將使越來(lái)越多的晚期HCC患者從系統(tǒng)治療中獲益，最終實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期管理，甚至臨床治愈。這一目標(biāo)需要腫瘤學(xué)、肝病學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和基礎(chǔ)研究等多學(xué)科通力合作，在臨床實(shí)踐中不斷積累證據(jù)，優(yōu)化診療流程。相信在不久的將來(lái)，晚期HCC將不再是“不治之癥”，而是一種可防可控的慢性病。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐家豪、尹東旭負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)論文；李宇辰、陳富杰負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，查閱文獻(xiàn)；王明達(dá)、楊田負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文寫(xiě)作，審校定稿。徐家豪和尹東旭對(duì)本文貢獻(xiàn)等同，同為第一作者。

志謝：感謝默沙東醫(yī)學(xué)事務(wù)部HBC團(tuán)隊(duì)孫忠濤在文獻(xiàn)檢索與資料整理方面提供的學(xué)術(shù)支持。

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收稿日期：2024-03-31；錄用日期：2024-05-30

本文編輯：林姣

引證本文：XU JH， YIN DX， LI YC， et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2306-2314.

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