自噬介導(dǎo)肝細胞癌耐藥的相關(guān)機制

摘要：肝細胞癌（HCC）治療抵抗是制約其療效的重要因素。自噬是一種多步驟、多靶點的過程，與腫瘤細胞的增殖和凋亡密切相關(guān)。同時，自噬與腫瘤治療抗性之間也存在顯著串擾。因此，自噬可能是腫瘤細胞在臨床干預(yù)后阻礙細胞死亡的關(guān)鍵因素之一。轉(zhuǎn)化生長因子-β、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、長鏈非編碼RNA是導(dǎo)致HCC耐藥的重要因素。本文從轉(zhuǎn)化生長因子-β、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及長鏈非編碼RNA這三個角度，探討其介導(dǎo)復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)自噬的發(fā)生而影響HCC耐藥性的可能機制，為提高HCC治療敏感性探索新的思路。

關(guān)鍵詞：癌，肝細胞；自噬；抗藥性，腫瘤

基金項目：中央高校優(yōu)秀青年團隊培育項目（1001451201）；甘肅省自然科學基金青年項目（22JR5RA1012）

The mechanism of autophagy inducing drug resistance of hepatocellular carcinoma

ZHANG Runbing1，2，SHI Tingting1，2，WU Yang1，2，ZHANG Jiucong1，ZHENG Xiaofeng3.（1.The First Clinical College of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；2.Department of Gastroenterology，The 940 Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA，Lanzhou 730050，China；3.Department of Gastroenterology，The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China）

Corresponding authors：ZHANG Jiucong，zhangjiucong@163.com（ORCID：0000-0003-4006-3033）；ZHENG Xiaofeng，zhengxf19892013@126.com（ORCID：0009-0002-9660-1224）

Abstract：Treatment resistance of hepatocellular carcinoma（HCC）is an important factor restricting its treatment outcome.Autophagy is a process involving multiple steps and targets and is closely associated with the proliferation and apoptosis of tumor cells.At the same time，there is significant crosstalk between autophagy and tumor treatment resistance.Therefore，autophagy may be one of the key factors hindering tumor cell death after medical intervention.Transforming growth factor-β（TGF-β），epithelial-mesenchymal transition（EMT），and long non-coding RNA（lncRNA）are important factors leading to drug resistance of HCC.This article discusses the possible mechanism of TGF-β，EMT，and lncRNA mediating complex molecular networks and inducing drug resistance of HCC，in order to provide new ideas for improving the sensitivity of HCC treatment.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Autophagy；Drug Resistance，Neoplasm

Research funding：The Central University Outstanding Youth Team training Project（1001451201）；Youth Project of Gansu Provincial Natural Science Foundation（22JR5RA1012）

肝細胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌中最常見類型，約占80%，位于全球癌癥相關(guān)死亡原因第4位［1］。目前手術(shù)切除［2］和肝移植［3］仍然是肝癌患者主要的根治性治療方法。但由于HCC早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者就診時已發(fā)展至晚期，僅有少部分符合手術(shù)切除標準；而肝移植由于供體缺乏以及治療費用昂貴，令許多患者望而卻步。盡管索拉非尼、侖伐替尼和瑞戈非尼等在HCC治療上的應(yīng)用令人鼓舞，但耐藥性的產(chǎn)生顯著降低了其臨床療效。例如，與安慰劑組相比索拉非尼僅可將HCC患者的壽命延長2～3個月［4］。因此，探索HCC耐藥機制，尋找合理聯(lián)合治療的潛在靶點對改善HCC患者預(yù)后至關(guān)重要。

自噬在腫瘤細胞耐藥過程中具有雙重作用。一方面自噬的細胞毒性作用使腫瘤細胞對化療敏感，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡或增殖減少。另一方面自噬作為腫瘤細胞的一種保護機制，可以緩解化療帶來的應(yīng)激壓力，促進腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，從而提高腫瘤細胞的存活率［5］。本文通過總結(jié)自噬與HCC耐藥的相關(guān)性及其機制，為逆轉(zhuǎn)HCC耐藥性、提高HCC的治療效果研究提供參考。

1自噬概述

在正常細胞內(nèi)，自噬是一種細胞內(nèi)降解的過程，可用于清除衰老或功能失調(diào)的細胞器，從而實現(xiàn)細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細胞器的更新。真核細胞中的自噬有3種類型，即巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨自噬是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的雙層膜逐漸包裹降解物后形成自噬小體，然后與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體融化降解其內(nèi)容物；微自噬是指溶酶體直接吞噬降解物；分子伴侶介導(dǎo)的自噬是細胞內(nèi)降解物與分子伴侶結(jié)合后，被運輸?shù)饺苊阁w內(nèi)進行降解的過程［6］。

巨自噬（以下簡稱自噬）是最常見的自噬形式，是促進細胞物質(zhì)降解和再循環(huán)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)途徑［7］。自噬開始的標志是自噬小體的形成，起始過程主要依賴于Unc-51樣激酶1（Unc-51-like kinase 1，ULK1）復(fù)合物，該復(fù)合物包括ULK1、自噬相關(guān)基因（autophagy-related gene，ATG）13、ATG101和200 kD的FAK家族相互作用蛋白（FIP200）。在饑餓、缺氧及應(yīng)激狀態(tài)下，單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活ULK1復(fù)合物后，ULK1復(fù)合物進一步激活下游Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（classⅢPhosphatidylinositol 3-kinase，PI3KC3）復(fù)合物，即液泡蛋白分選15（vacuolar protein sorting15，VPS15）、VPS34、ATG14和芐氯素1（Beclin1，BECN1），PI3KC3復(fù)合物招募微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（light chain 3，LC3）泛素樣蛋白結(jié)合系統(tǒng)及ATG12-ATG5-ATG16復(fù)合體，介導(dǎo)形成具有完整雙膜結(jié)構(gòu)的自噬體包裹降解物后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，自噬溶酶體釋放水解酶降解蛋白質(zhì)和細胞器，從而實現(xiàn)真核生物對細胞內(nèi)物質(zhì)的清除及細胞器更新［8］（圖1）。

2自噬與HCC

自噬在HCC的生長、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性中起關(guān)鍵作用。研究［9］表明HCC的自噬過程可抑制細胞凋亡，進而增加腫瘤細胞的存活率并促進腫瘤發(fā)展。Wang等［10］的研究表明自噬蛋白ATG5通過介導(dǎo)長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）-ATB/YAP通路促進HCC細胞生長。Huo等［11］對HCC和正常組織進行轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在62個自噬相關(guān)基因中有58個基因在HCC中表達上調(diào)，其中HDAC1、RHEB和SQSTM1（P62）蛋白的表達水平與藥物的半抑制率呈正相關(guān)。Lin等［12］的實驗表明HCC細胞中自噬生物標志物LC-Ⅱ的水平在索拉非尼耐藥的HepG-3細胞中表達顯著增加，使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）后可減少LGC-Ⅱ的表達水平，并使索拉非尼的IC50顯著下降。同樣，Pan等［13］通過全基因組篩查和數(shù)據(jù)庫分析表明溶酶體蛋白跨膜5（lysosomal protein transmembrane 5，LAPTM5）是HCC患者對樂伐替尼耐藥的關(guān)鍵因素，其表達量與機體對樂伐替尼的敏感性呈負相關(guān)，深入研究相關(guān)機制發(fā)現(xiàn)LAPTM5可通過促進自噬溶酶體的形成來增加HCC細胞內(nèi)巨自噬通量，從而對驅(qū)動侖伐替尼的耐藥性，但使用LAPTM5抑制劑或羥氯喹（抑制自噬小體和溶酶體融合）后可以顯著增加侖伐替尼對HCC的敏感性。上述研究表明，自噬標志物表達與HCC耐藥呈正相關(guān)，靶向自噬的聯(lián)合治療可能是克服HCC耐藥的一種有前景的策略。

3自噬介導(dǎo)HCC耐藥的機制

3.1自噬與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）途徑EMT是腫瘤發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移及耐藥的重要機制，主要表現(xiàn)為細胞極性喪失、細胞內(nèi)連接破壞、侵襲能力增加、N-鈣黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和鋅指蛋白（Snail）水平升高以及E-鈣黏蛋白（E-cadherin）降低［14］。國內(nèi)外研究［15］均表明EMT的異常再激活可增強癌癥的化療和免疫治療耐藥性。HCC的奧沙利鉑耐藥株與原代株相比出現(xiàn)間充質(zhì)表型，其上皮標志分子E-cadherin表達下調(diào)，提示EMT參與了HCC對奧沙利鉑耐藥的形成過程。扭曲家族bHLH轉(zhuǎn)錄因子1是一種在吉西他濱和索拉非尼無應(yīng)答的HCC患者中高表達的癌基因，可誘導(dǎo)化療后的HCC細胞發(fā)生EMT［16-17］。同時，轉(zhuǎn)錄激活因子3可通過調(diào)節(jié)HCC細胞自噬并誘導(dǎo)EMT發(fā)生，從而介導(dǎo)機體對索拉非尼發(fā)生耐藥［18］。此外，EMT相關(guān)微小RNA（miRNA）與癌癥治療耐藥性之間也密切相關(guān)。例如，miR-125b、miR-130-3p和miR-375可以通過抑制EMT逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，其中miR-125b可抑制細胞自噬使得腫瘤細胞EMT表型喪失，從而克服對奧沙利鉑的治療抵抗作用。相反，miR-27a、miR-32-5p可促進EMT介導(dǎo)多藥耐藥性［19］。EMT還有助于癌癥干細胞群體的形成和維持，而癌癥干細胞群體可能與包括HCC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的免疫逃避和治療耐藥性有關(guān)［20］。

多項研究顯示在HCC中自噬與EMT存在關(guān)聯(lián)。自噬活化cAMP/PKA/CREB通路后可下調(diào)上皮標志物表達并上調(diào)間充質(zhì)標志物表達來促進HCC細胞的侵襲，敲低ATG3、ATG7或使用氯喹抑制自噬可阻止cAMP/PKA/CREB信號的傳導(dǎo)，并抑制HCC細胞發(fā)生EMT［21］。在腫瘤機械微環(huán)境中，流體剪切應(yīng)力（fluid shear stress，F(xiàn)SS）可促進HCC細胞自噬體的形成，并顯著增加自噬相關(guān)標志物芐氯素1（BECN1）和ATG7的表達。FSS還提高了間充質(zhì)標志物N-cadherin、Vimentin、Snail和β-catenin的水平，降低標志物N-cadherin的水平。當使用3-MA或敲低ATG5阻斷自噬后，根據(jù)E-cadherin、N-cadherin和β-catenin的表達和易位分析發(fā)現(xiàn)FSS誘導(dǎo)的EMT發(fā)生明顯受到抑制［22］。同時，上述研究已證明miR-125b可抑制EMT的發(fā)生。然而，調(diào)控自噬的跨膜蛋白Eva-1同系物A（EVA1A）在奧沙利鉑耐藥細胞株中高表達，并能逆轉(zhuǎn)miR-125b對EMT的影響［23］。因此，基于自噬與EMT標志物的關(guān)聯(lián)以及其在HCC耐藥性中的作用，靶向自噬可能是治療HCC的新策略。

3.2自噬與轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）途徑TGF-β信號通路在各種癌細胞中被激活，并有助于腫瘤的生長和進展［24］。同樣，TGF-β表達及其下游轉(zhuǎn)錄因子在肝病和HCC中顯著升高［25］。TGF-β與受體酪氨酸激酶信號通路之間存在重要的相互作用，這對HCC細胞的存活及其對化療和檢查點阻斷劑治療的耐藥性至關(guān)重要［26］。研究［27］表明血清中TGF-β1水平升高與晚期HCC患者對索拉非尼和瑞戈非尼的低敏感性有關(guān)。同時，Karabicici等［28］通過基礎(chǔ)實驗也驗證了上述結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)使用TGF-β受體抑制劑可以提高HCC對瑞戈非尼的敏感性。此外，抑制TGF-β1表達還可以降低HCC中PD-L1的表達，并增加其對索拉非尼的敏感性［29］。

自噬和TGF-β通路之間的串擾已在多項研究中得到證實。例如，抑制TGF-β可引起共培養(yǎng)腫瘤細胞中淋巴細胞介導(dǎo)的自噬減少，這表明TGF-β信號在觸發(fā)自噬過程中發(fā)揮重要作用［30］。進一步研究［31］發(fā)現(xiàn)TGF-β信號通路通過增強HCC細胞系中BECN1、ATG5、ATG7、DAPK等自噬因子的表達而誘導(dǎo)自噬發(fā)生。此外，TGF-β2在誘導(dǎo)細胞自噬的過程中可限制HCC細胞內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，進而抑制ROS誘導(dǎo)的細胞凋亡［32］。由此可見，TGF-β與自噬相互作用可直接或間接引起HCC發(fā)生耐藥，同時阻斷自噬和TGF-β信號通路可能成為抗HCC藥物研發(fā)的新方向。

3.3自噬與lncRNA途徑lncRNA是一種新型RNA和表觀遺傳因子，在HCC發(fā)生和發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。lncRNA能夠通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)信號通路中下游基因的表達來促進腫瘤細胞的自噬、增殖和遷移［33］。同時，隨著對HCC耐藥機制研究的不斷深入，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)與HCC耐藥相關(guān)，其中多種lncRNA已被證明可以準確預(yù)測HCC耐藥［34］。表1總結(jié)了部分lncRNA在HCC中調(diào)節(jié)自噬蛋白表達影響HCC耐藥及其具體機制的研究。

4小結(jié)與展望

綜上所述，HCC耐藥是臨床上亟待解決的重要問題，自噬在HCC耐藥過程中扮演著重要角色，未來有可能是提高順鉑、奧沙利鉑、索拉非尼等HCC治療藥物敏感性的重要靶點，但其也是一種重要的細胞保護機制。但自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中如何扮演雙重角色以及關(guān)于自噬誘導(dǎo)HCC耐藥過程中如何抑制細胞凋亡的具體機制尚不明確?；谧允烧T導(dǎo)HCC耐藥的分子機制，未來研究方向包括抑制自噬作用誘導(dǎo)HCC細胞的凋亡以提高療效；調(diào)節(jié)自噬提高抗腫瘤藥物對HCC的殺傷效果；通過基因過表達和敲減技術(shù)，確定自噬誘導(dǎo)HCC耐藥的相關(guān)分子靶點。因此，抑制自噬有望成為HCC治療的新靶標。然而，自噬在HCC治療抵抗中的作用尚屬初步研究，未來需要更多的臨床試驗加以證實。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張潤兵負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；史婷婷、伍楊參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張久聰、鄭曉鳳負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-04；錄用日期：2024-03-29

本文編輯：王瑩

引證本文：ZHANG RB， SHI TT， WU Y， et al. The mechanism of autophagy inducing drug resistance of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2315-2319.

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