銅死亡的發(fā)生機(jī)制及在肝臟疾病中的作用

摘要：銅死亡是依賴于細(xì)胞內(nèi)銅積累觸發(fā)線粒體脂?；鞍椎木奂丸F硫簇蛋白不穩(wěn)定的新型細(xì)胞死亡方式，其作用機(jī)制不同于自噬、鐵死亡、細(xì)胞焦亡、壞死性凋亡等。銅死亡與肝癌發(fā)生及抗腫瘤藥物耐藥、遺傳性肝臟疾病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎和肝硬化等多種肝臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。本文總結(jié)了銅死亡的發(fā)生機(jī)制及在肝臟疾病中的作用和進(jìn)展，旨在為肝臟疾病的進(jìn)一步研究與治療提供參考。

關(guān)鍵詞：銅；細(xì)胞死亡；肝疾病

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC2407304）

Mechanism of cuproptosis and its role in liver diseases

ZHU Mingqiang1，XIE Xing1，LIAO Qicheng1，HE Xiao1，DING Youming2，WANG Xiaohua1.（1.Department of Hepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou，Jiangxi 341000，China；2.Department of Hepatobiliary Surgery，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China）

Corresponding author：WANG Xiaohua，15856404@qq.com（ORCID：0009-0006-4722-0942）

Abstract：Cuproptosis is a new type of cell death that depends on intracellular copper accumulation to trigger the aggregation of mitochondrial lipoacylated protein and the degradation of iron-sulfur cluster protein，with a different mechanism of action from autophagy，ferroptosis，pyroptosis，and necroptosis.Cuproptosis is closely association with the development of liver cancer and resistance to antitumor drugs，as well as the progression of various liver diseases such as hereditary liver diseases，nonalcoholic fatty liver disease，viral hepatitis，and liver cirrhosis.This article summarizes the mechanism of cuproptosis and its role in liver diseases，in order to provide a reference for further research and treatment of liver diseases.

Key words：Copper；Cell Death；Liver Diseases

Research funding：National Key Research and Development Program（2022YFC2407304）

銅是所有生物必需的礦物質(zhì)營(yíng)養(yǎng)，在線粒體呼吸、鐵吸收、抗氧化和解毒等生物過(guò)程中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用［1］。銅還參與信號(hào)傳導(dǎo)，可調(diào)控或觸發(fā)多種生物通路［2］。與其他典型的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式不同，銅死亡是通過(guò)銅與三羧酸循環(huán)的脂酰化成分直接結(jié)合，造成脂?；鞍踪|(zhì)聚集及鐵硫簇蛋白降解，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡（圖1）。鐵氧化還原蛋白1（ferredoxin 1，F(xiàn)DX1）是蛋白質(zhì)脂?；纳嫌握{(diào)節(jié)因子，F(xiàn)DX1和蛋白質(zhì)脂酰化是銅死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［3］。許多肝臟疾病狀態(tài)和銅死亡存在關(guān)聯(lián)，與正常組織相比，肝臟惡性腫瘤中的銅含量異常，與增殖、生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)［4］。銅的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)在肝臟疾病中發(fā)揮了重要作用。本文旨在總結(jié)和評(píng)價(jià)銅死亡的發(fā)生機(jī)制及在肝癌發(fā)生與抗腫瘤藥物耐藥、遺傳性肝臟疾病、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、病毒性肝炎和肝硬化等肝臟疾病中的作用，為未來(lái)肝臟疾病的預(yù)防和治療提供新思路。

1銅死亡

銅死亡是由Peter Tsvetkov和Todd R.Golub團(tuán)隊(duì)命名的一種由銅引起的新細(xì)胞死亡形式，是繼鐵死亡之后又一金屬離子相關(guān)的死亡方式。該研究發(fā)現(xiàn)依賴線粒體呼吸細(xì)胞對(duì)銅離子的敏感性是糖酵解細(xì)胞的近1 000倍，通過(guò)多重CRISPR基因敲除篩選，確定了促進(jìn)銅誘導(dǎo)死亡的關(guān)鍵基因FDX1［3］。最終，研究者們將這種銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡新形式稱為銅死亡。

1.1機(jī)體銅代謝銅的代謝包括細(xì)胞和系統(tǒng)水平的吸收、分布、隔離和排泄。腸細(xì)胞通過(guò)高親和力的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體1（copper transporter receptor 1，CTR1）和二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1攝取生物可利用的銅離子，ATP7A酶將Cu+從腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至門靜脈系統(tǒng)。Cu+可通過(guò)ATOX1/ATP7B/銅藍(lán)蛋白途徑分泌到膽汁或血液中。在血液中，Cu+可到達(dá)外周組織，并再次與CTR1結(jié)合。在外周組織細(xì)胞中，Cu+或者被金屬硫蛋白等分子隔離，或者被ATOX1、Cox17和CCS等伴侶分子靶向利用而發(fā)揮線粒體能量、氧化還原穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝和細(xì)胞外基質(zhì)重塑等生理功能［5］。銅穩(wěn)態(tài)的不平衡可導(dǎo)致或加重某些肝臟疾病，如肝臟腫瘤、威爾遜病、遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥、NAFLD、肝硬化和病毒性肝炎等。銅在線粒體功能和信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，涉及生物能量、線粒體自噬及代謝編程［6］。線粒體電子呼吸鏈的正確組裝和功能依賴于銅，銅原子參與了廣泛的蛋白質(zhì)形成，如銅/鋅超氧化物歧化酶、細(xì)胞色素c氧化酶、絲裂原活化蛋白激酶等［7］。銅作為亞鐵氧化酶的輔助因子，對(duì)線粒體功能的間接作用與線粒體對(duì)鐵的吸收有關(guān)，而鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)是鐵硫團(tuán)簇組裝和血紅素生物合成的關(guān)鍵［8-9］。

1.2銅死亡的發(fā)生機(jī)制

銅穩(wěn)態(tài)破壞的銅過(guò)載是不同病理生理情況下銅死亡最主要啟動(dòng)因素，而脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和活性氧（ROS）堆積與線粒體代謝和銅死亡密切相關(guān)。銅離子載體是一種可逆地結(jié)合銅離子的脂溶性分子，可運(yùn)輸銅離子穿過(guò)細(xì)胞膜或線粒體膜，膜表面銅離子載體表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)銅濃度異常而誘導(dǎo)銅死亡。近年來(lái)，有研究［10-11］發(fā)現(xiàn)銅死亡涉及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)Caspase非依賴性細(xì)胞死亡、抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等相關(guān)機(jī)制，對(duì)于銅死亡的研究及與肝臟疾病發(fā)生的關(guān)系是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。

1.2.1 ROS累積銅的細(xì)胞毒性通常歸因于Cu+與過(guò)氧化氫（H2O2）反應(yīng)生成的ROS，包括超氧陰離子（O2-）、一氧化氮（NO-）、羥基自由基（OH-）等。ROS非選擇性地對(duì)生物分子造成氧化損傷，包括蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)。ROS還可以干擾鐵硫團(tuán)簇的合成，而鐵硫團(tuán)簇在多種必需酶中起著關(guān)鍵作用。此外，金屬蛋白中過(guò)量的銅離子可能取代其同源配體中的其他金屬，導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象不正確或酶活性受損［12］。盡管銅的毒性通常被認(rèn)為源于金屬增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化的能力，但迄今為止尚無(wú)有效的抗氧化療法，這很難為這種自由基在細(xì)胞內(nèi)形成提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)。銅超載誘導(dǎo)細(xì)胞死亡獨(dú)立于金屬氧化細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的能力［13］。細(xì)胞死亡是由Cu+與蛋白質(zhì)相互作用，破壞蛋白質(zhì)折疊和促進(jìn)聚集。谷胱甘肽的保護(hù)作用基于與Cu+的結(jié)合，從而防止金屬與蛋白質(zhì)的相互作用，谷胱甘肽在Cu+進(jìn)入位點(diǎn)附近耗盡，因此，Cu+可以與蛋白質(zhì)相互作用，引起質(zhì)膜下方的聚集和細(xì)胞毒性。研究［14］發(fā)現(xiàn)索拉非尼耐藥HCC細(xì)胞中UBQLN1的上調(diào)加速了蛋白酶體介導(dǎo)的PGC1β蛋白質(zhì)降解，從而導(dǎo)致線粒體ROS減少，誘導(dǎo)了索拉非尼耐藥。這些發(fā)現(xiàn)為索拉非尼耐藥中涉及線粒體生物發(fā)生和ROS穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制提供了可能，為肝癌患者提供了新的治療靶點(diǎn)和策略。

1.2.2銅離子載體和銅螯合劑在多種癌癥患者的血清和腫瘤組織中的銅含量可見(jiàn)顯著改變，銅死亡被證實(shí)在癌癥疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用［15-16］，因此可能作為阻斷癌癥發(fā)展的靶點(diǎn)［17］。與銅結(jié)合的化合物按不同類別的配體可分為銅離子載體和銅螯合劑。銅離子載體誘導(dǎo)銅死亡，增加胞內(nèi)（尤其是線粒體）銅水平引起細(xì)胞死亡。銅螯合劑抑制銅質(zhì)增生（一種銅依賴性細(xì)胞增殖），降低銅生物利用度［18］。許多不同種類的銅離子載體已被用作促進(jìn)銅死亡的抗癌劑，包括雙硫侖（DSF）、伊利司莫、8-羥基喹啉、黃酮等［19］。DSF與銅共同使用可增加抗癌作用，Cu-DSF具有多個(gè)靶標(biāo)，包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、核因子-κB（NF-κB）、核蛋白定位蛋白4同源物、ROS水平等［20-21］。迄今為止，銅離子載體已進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。銅螯合劑包括氯喹啉、四硫鉬酸鹽、曲恩汀、d-青霉胺等，通過(guò)消耗銅已被證實(shí)在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中具有良好的抗腫瘤活性［22-23］。如今，隨著越來(lái)越多銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，可有效發(fā)展銅離子載體用于治療一系列易受銅死亡影響的癌癥，比如那些表達(dá)FDX1的癌癥。而下一代選擇性銅離子載體若利用僅被特定受體識(shí)別的靶向單元，同時(shí)這些受體僅存在于特定類型的癌細(xì)胞，可使銅離子載體獲得更加精準(zhǔn)的靶向效果。

2銅死亡在肝臟疾病中的作用機(jī)制

肝臟是體內(nèi)銅代謝的主要器官，銅離子必須在生物體內(nèi)保持穩(wěn)態(tài)，銅離子的不足或過(guò)剩都可能導(dǎo)致各種疾病，銅負(fù)荷多先出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)［24］。肝臟腫瘤、威爾遜病、遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥、NAFLD、病毒性肝炎和肝硬化與銅死亡通路密切相關(guān)［25］。了解銅死亡機(jī)制與肝臟疾病的關(guān)系對(duì)肝病防治具有重要的意義。

2.1銅死亡在肝癌及抗腫瘤藥物耐藥中的作用肝癌組織中存在銅穩(wěn)態(tài)破壞，不平衡的銅穩(wěn)態(tài)會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng)，造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。與正常組織相比，肝癌細(xì)胞銅和銅蛋白復(fù)合物累積，銅結(jié)合蛋白合成增加，而ATP7A/7B、SLC31A1/2等銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平下降［26］。銅對(duì)肝臟腫瘤具有雙重作用，其促癌機(jī)制為銅依賴細(xì)胞增殖和促血管生成，而其抑癌作用主要為銅死亡。銅可以激活許多血管生成因子，穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1），促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［27］。銅通過(guò)MAPK-ERK、ATOX-ATP7A-LOX通路促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移［28-29］。銅化合物具有抗腫瘤作用，體外研究證明雙硫侖/銅復(fù)合物（CuET）促進(jìn)線粒體的過(guò)度分裂及增加超氧型ROS水平，從而抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［30］。在HCC中，CuET通過(guò)NF-κB、TGF-β信號(hào)通路和ROS-p38 MAPK通路抑制轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［31-32］。抑制代償性核因子E2相關(guān)因子2升高可提高肝癌細(xì)胞對(duì)CuET誘導(dǎo)的鐵死亡脆弱性，從而促進(jìn)CuET與索拉非尼的協(xié)同細(xì)胞毒性［33］。Yang等［34］發(fā)現(xiàn)COMMD10低表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)銅離子蓄積可抑制HIF-1α泛素化降解，促進(jìn)HIF-1α核轉(zhuǎn)位從而增加銅藍(lán)蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯，進(jìn)而形成HIF-1α/CP正反饋調(diào)控環(huán)路，抑制細(xì)胞鐵死亡，從而促進(jìn)肝癌的放療抵抗。銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CTR1和OCT3與鉑類化療藥物的耐藥性相關(guān)，上調(diào)這些蛋白的表達(dá)可增加銅死亡與鉑類化療藥物的抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)［35-36］。銅藍(lán)蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞中的鐵穩(wěn)態(tài)來(lái)抑制鐵死亡［37］。在人肝癌細(xì)胞中，三苯基膦相關(guān)線粒體靶向銅復(fù)合物通過(guò)ROS介導(dǎo)的Drp1激活誘導(dǎo)p53依賴性凋亡［38］。新型銅復(fù)合物CTB通過(guò)線粒體載體蛋白SLC25A26調(diào)節(jié)蛋氨酸循環(huán)誘導(dǎo)的TERT低甲基化以促進(jìn)肝癌細(xì)胞衰老［39］。目前，已有不少的研究以銅載體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因FDX1，以及其他銅死亡相關(guān)基因構(gòu)建肝癌的預(yù)后模型，可能為肝癌治療提供新的參考［40-41］。

2.2銅死亡在遺傳性肝臟疾病中的作用

2.2.1肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃杂址QWilson?。╓ilson disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由位于第13號(hào)染色體長(zhǎng)臂（13q14.3）的ATP7B基因突變導(dǎo)致體內(nèi)銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄障礙，血清中游離銅過(guò)度沉積于肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、角膜、腎臟等，引起進(jìn)行性加重的肝硬化、椎體外系癥狀、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)等臨床表現(xiàn)［42-43］。WD以女性較為常見(jiàn)，全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90，WD患病率小于4/10 000，WD銅代謝異常將使肝硬化和肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［44-45］。WD的致病機(jī)制與銅代謝紊亂所引起的脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體功能障礙DNA損傷等密切相關(guān)［46］。目前，WD的診斷推薦應(yīng)用Leipzig評(píng)分系統(tǒng)，若總分達(dá)4分，即可確診并啟動(dòng)治療。WD應(yīng)盡早、個(gè)體化和終生治療。臨床上常用的治療措施包括以增加尿銅排泄的銅螯合劑和阻止銅吸收的鋅劑為主的藥物、肝移植、低銅飲食等。WD若早期診斷，進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)范的抗銅治療，無(wú)癥狀WD患者生存率與一般人群相似，有臨床癥狀的WD患者可有效避免并發(fā)癥的發(fā)生，大部分WD患者可正常地生活和工作。

2.2.2遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥銅藍(lán)蛋白是一種含銅的α2糖蛋白，外觀呈藍(lán)色，故命名為銅藍(lán)蛋白。由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，正常人體內(nèi)含銅100～150 mg，主要位于骨、肝臟和肌肉中。銅藍(lán)蛋白具有轉(zhuǎn)運(yùn)血漿銅、參與氧化還原反應(yīng)、抑制膜脂質(zhì)氧化的作用。遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥是由位于3q22～25銅藍(lán)蛋白基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。銅藍(lán)蛋白調(diào)節(jié)銅代謝，但不可或缺地參與鐵代謝，銅藍(lán)蛋白缺乏使二價(jià)鐵氧化為三價(jià)鐵，進(jìn)而不能與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合實(shí)現(xiàn)將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞。游離的二價(jià)鐵過(guò)多沉積在肝臟、胰腺、肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位，從而出現(xiàn)相關(guān)組織中鐵濃度顯著增高的現(xiàn)象［47-48］。遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥患者的血清銅濃度降低，銅代謝卻無(wú)異常，表明銅藍(lán)蛋白在銅的轉(zhuǎn)運(yùn)中不起決定性作用。1987年，Miyajima等［49］首次發(fā)現(xiàn)與WD表現(xiàn)不一致的銅藍(lán)蛋白完全缺乏的綜合征，這些患者表現(xiàn)為肝銅濃度正常，但肝鐵貯積明顯增加，血清銅、鐵濃度及尿銅下降，銅藍(lán)蛋白低至無(wú)法測(cè)出，臨床表現(xiàn)為錐體外系癥狀、進(jìn)行性記憶力減退、糖尿病、視網(wǎng)膜變性和貧血等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與二價(jià)鐵過(guò)負(fù)荷、膠質(zhì)細(xì)胞損害和多巴胺能神經(jīng)元受損有關(guān)。此外，過(guò)量二價(jià)鐵的非酶氧化造成組織超氧陰離子毒害損傷。遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥臨床上多采用靜脈注射含銅藍(lán)蛋白的新鮮冷凍血漿和去鐵胺鐵清除等治療。

2.3銅死亡在其他肝病中的作用NAFLD發(fā)展為更嚴(yán)重的肝臟疾病，已被公認(rèn)與氧化應(yīng)激相關(guān)，銅失衡在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。有證據(jù)表明銅攝入不足可能參與了NAFLD的發(fā)病機(jī)制［50-51］。血清銅濃度與瘦素和胰島素抵抗水平等NAFLD的危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)［52］。敲除ATP7基因的小鼠，其肝組織銅濃度升高明顯，同時(shí)導(dǎo)致小鼠肥胖和肝脂肪變性［53］。此外，Tosco等［54］對(duì)銅和鐵缺乏的大鼠腸道轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了基因芯片差異分析，強(qiáng)調(diào)銅缺乏會(huì)下調(diào)脂肪酸的線粒體和過(guò)氧化物酶體β氧化，表明銅、線粒體功能與NAFLD之間的相關(guān)聯(lián)系。Lan等［55］認(rèn)為較高的銅水平對(duì)男性NAFLD有明顯的保護(hù)作用，但對(duì)女性無(wú)明顯保護(hù)作用。二氫硫辛酰胺脫氫酶、丙酮酸脫氫酶E-1β基因在NAFLD肝臟病變中顯著升高，可作為NAFLD診斷和治療的生物標(biāo)志物［56］。肝臟是銅在體內(nèi)代謝的最主要器官，有研究［57］發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎患者血清銅濃度與正常人群相比明顯升高，可能與膽管、膽道排銅障礙及肝細(xì)胞內(nèi)的代謝有關(guān)。銅與肝炎相關(guān)性可能因肝炎病毒類型及嚴(yán)重程度等有所不同。也有研究［58］認(rèn)為銅與病毒性肝炎無(wú)關(guān)。目前關(guān)于病毒性肝炎與銅死亡研究仍不多，但未來(lái)基于銅死亡通路與病毒性肝炎的研究具有一定空間。肝硬化患者肝臟中銀和銅濃度明顯相關(guān)，Ag（I）可以干擾銅輸出系統(tǒng)，導(dǎo)致肝臟中銅積累，對(duì)肝功能產(chǎn)生潛在的協(xié)同不良影響［59］。有研究［60］發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性硬化性膽管炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的銅水平及膽汁淤積參數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，銅的含量只在極少數(shù)情況下有所增加，并且僅輕微超過(guò)參考值限制。銅死亡相關(guān)基因（周期蛋白依賴性激酶抑制因子2A、二氫脂酰胺S-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺酶）與慢加急性肝衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，慢加急性肝衰竭與銅死亡間的具體機(jī)制仍未完全闡明，有待進(jìn)一步研究［61］。

3總結(jié)與展望

銅水平通過(guò)細(xì)胞或系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到嚴(yán)格控制，銅過(guò)負(fù)荷或缺乏均會(huì)產(chǎn)生疾病。銅積累觸發(fā)引起的銅死亡是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡形式，過(guò)程復(fù)雜，涉及多種調(diào)控因素，具體的機(jī)制尚未完全闡明。銅死亡的提出為解決各類肝臟疾病尤其是肝癌發(fā)生及抗腫瘤藥物耐藥、遺傳性肝臟疾病、代謝性肝病、肝硬化和病毒性肝炎提供了新的研究方向與思路，但是銅死亡多大程度上影響肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展仍不清楚。在未來(lái)幾年，隨著對(duì)銅代謝和銅死亡研究及認(rèn)識(shí)的不斷增加，銅代謝特定改變可作為療效和預(yù)后生物標(biāo)志物，細(xì)胞內(nèi)銅可作為開(kāi)發(fā)新型抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)，以銅死亡為方向進(jìn)行的研究發(fā)展，或能為未來(lái)肝臟疾病臨床治療的方向和策略提供進(jìn)一步的參考。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱明強(qiáng)、謝星、廖啟成負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；丁佑銘、王小華指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-24；錄用日期：2024-05-20

本文編輯：王瑩

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