云南特色藥材三七治療肝癌研究進(jìn)展

摘要：肝癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，具有死亡率高、生存期短、預(yù)后較差的特點(diǎn)。我國(guó)每年約有12萬(wàn)人死于肝癌，嚴(yán)重危害人民身體健康。云南特色藥材三七經(jīng)過(guò)炮制后產(chǎn)生系列多類型的皂苷類成分，具有較強(qiáng)的抗肝癌活性。通過(guò)從肝癌的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀、三七治療肝癌活性成分及作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，為臨床治療肝癌提供依據(jù)和參考。

關(guān)鍵詞：三七；三七皂苷；肝癌；綜述

中圖分類號(hào)：R735.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2025）03-0095-04

肝癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，每年約有100萬(wàn)新發(fā)病例，位居惡性腫瘤死亡率的第二位。我國(guó)是肝癌患者高發(fā)地區(qū)，每年約有12萬(wàn)人死于肝癌，發(fā)病例數(shù)占全球的45.3%，嚴(yán)重危害中國(guó)人民的生命健康。肝癌具有死亡率高、生存期短、預(yù)后較差的特點(diǎn)，其主要危險(xiǎn)因素為肝硬化［1］。目前手術(shù)切除的治療成功率較高，但大多患者確診時(shí)多為中晚期，生存率僅為5%，往往不具備手術(shù)指征，只能采用化療方式，以靶向藥物治療和免疫治療為主，但治療效果有限。晚期肝癌的治療，以減輕痛苦，提高生活質(zhì)量為目的［2-3］。

三七為五加科人參屬［Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen］的干燥根及根莖，其莖、葉、花均可入藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，三七富含三萜皂苷、黃酮、氨基酸、多糖、揮發(fā)油等成分［4］，具有抗腫瘤、抗氧化、抗抑郁、降血脂等多種生物學(xué)活性［5］。三七作為云南特色中藥材，生用可以散瘀止血、消腫定痛，經(jīng)過(guò)炮制后的熟三七則有補(bǔ)血益氣之功。此外，炮制后產(chǎn)生了系列多類型的豐富皂苷類成分，具有較強(qiáng)的抗肝癌活性和免疫活性的雙重作用［6］，具備良好的成藥前景，通過(guò)進(jìn)一步研究，有望成為抗肝癌潛在候選藥物，在藥物制劑及腫瘤治療方面具有較好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景。

1肝癌的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀

1.1中醫(yī)對(duì)肝癌的認(rèn)識(shí)中醫(yī)上并沒(méi)有肝癌這個(gè)病名，在中醫(yī)上的病名中，肝癌的病位在肝，歸屬于“癥瘕”、“脅痛”、“積聚”、“黃疸”、“肝積”、“臌脹”等范疇。肝臟擁有獨(dú)特的生理功能，它不僅負(fù)責(zé)疏泄，還能夠儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)血液，從而保持氣機(jī)的暢通，并且能夠有效地抑制血液的外溢，以保持血液的正常流動(dòng)。中醫(yī)治療惡性腫瘤的臨床療效經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)踐驗(yàn)證，具有多途徑、多通路、多靶點(diǎn)，毒副小的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，對(duì)肝癌的治療發(fā)揮重要作用［7-8］。

原發(fā)性肝癌常見(jiàn)的表現(xiàn)為氣滯血瘀型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、肝氣郁結(jié)型。根據(jù)最新的流行病學(xué)研究，原發(fā)性肝癌可以被歸類為5種不同的癥狀，即氣血瘀積、肝臟功能失衡、肝臟功能衰竭、肝臟功能不足、肝臟功能低下、肝臟功能亢進(jìn)、肝臟功能減退［9］。原發(fā)性肝癌多為偏頗體質(zhì)，以男性為主。在偏頗體質(zhì)中，氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)更容易導(dǎo)致肝癌的發(fā)生［10］。

1.2病因病機(jī)研究中醫(yī)認(rèn)為，肝癌發(fā)病的基本前提是正氣虧虛，虛則內(nèi)外之邪有機(jī)可乘，引起臟腑功能失調(diào)，氣血津液失去固攝，痰、濕、熱、瘀、毒結(jié)聚于內(nèi)，聚之不散，故而發(fā)之為病。肝癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程以癌毒盛衰為主線，因此，癌毒內(nèi)生是肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)［11］。其病因主要為三方面，其一，肝脾不調(diào)、正氣虧虛。正氣不足，邪氣乘虛而入，飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷導(dǎo)致臟腑功能紊亂、肝脾不調(diào)。其二，肝膽濕熱、肝熱血瘀。濕熱導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，隨著疾病的發(fā)展，出現(xiàn)濕邪、血瘀。其三，癌毒流注、壅滯肝絡(luò)。肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、耐藥是影響肝癌生存預(yù)后的重要因素，與中醫(yī)的癌毒流注、壅滯肝絡(luò)的病機(jī)有密切的關(guān)系［12-13］。

1.3中醫(yī)藥治療通過(guò)采取全身性的調(diào)理措施，結(jié)合辨證施治，中醫(yī)藥在治療腫瘤方面已經(jīng)得到了普遍的認(rèn)可，可以顯著地幫助腫瘤患者縮短病程，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)機(jī)率，緩解病人的疼痛，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，緩解化療的副作用，從而極大地改善患者的臨床療效，提高生活質(zhì)量［14］。中醫(yī)藥治療肝癌遵循及早干預(yù)、未病先防、既病防變、術(shù)后防復(fù)、中西結(jié)合的原則，主要以清熱利濕、疏肝健脾、活血化瘀、行氣化痰為主［11］。同時(shí)，注重辨病、辨證結(jié)合，依據(jù)患者年齡、體質(zhì)及地域、季節(jié)等不同因素采取相應(yīng)的治療措施，即因人、因地、因時(shí)制宜。瘀郁同治、肝脾同調(diào)、充養(yǎng)肝血、合理使用蟲(chóng)草類藥物、注重臨床分期［9］。

2三七治療肝癌活性成分及作用機(jī)制研究

2.1三七治療肝癌活性成分研究三七具有多靶點(diǎn)抗腫瘤作用，皂苷類成分為其主要抗肝癌活性成分，能夠抑制各種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，增強(qiáng)患者的免疫力，提高患者的生活質(zhì)量。三七皂苷（PNS）及其單體皂苷，如人參皂苷Rb1、Rg1、CK、Rg3、Rh2、Rg5、Rk1，以及人參皂苷代謝產(chǎn)物如Compound K等皂苷類成分在抗腫瘤方面顯示出較好的治療效果。Rb1可明顯降低K562癌細(xì)胞的數(shù)量，Rg1則可促進(jìn)癌癥細(xì)胞的分化，并且激活與之相關(guān)的基因，從而有效地阻止結(jié)腸癌的增殖與擴(kuò)散。人參皂苷CK能夠通過(guò)靶向HIF-1α/NF-κB 反饋?zhàn)饔脕?lái)降低肝癌轉(zhuǎn)移潛力，是一種潛在的肝癌治療方式。近年來(lái)，Rg3和Rh2的研究越來(lái)越受到重視。Rg3可以顯著抑制人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞和小鼠Lewis 肺癌的生長(zhǎng)。Rh2 可以促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)B16 細(xì)胞的分化。人參皂苷Rg3和Rh2對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用［15-17］。此外，其藥物制劑在臨床上顯示出了較好的治療效果。PNS作為活性成分的血栓通注射液和其他藥物，已經(jīng)被廣泛用于治療各種腦血管疾病、急性心肌梗死等疾病［18］。以人參皂苷Rg3為活性成分的參一膠囊作為抗肝癌藥應(yīng)用于臨床，可提高臨床療效，改善氣虛癥狀，增強(qiáng)免疫功能［19］。以人參皂苷Rh2為主要活性成分的保健品今幸膠囊作為提高免疫力也已應(yīng)用于癌癥的輔助治療［20］。

2.2作用機(jī)制研究三七皂苷可以阻斷肝癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡、分化，提升機(jī)體的免疫力，從而發(fā)揮出有效的抗肝癌作用。

2.2.1直接抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為抗腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，三七能夠抑制血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和血管生成，抑制癌細(xì)胞增殖［15］。研究發(fā)現(xiàn)，PNS可以顯著抑制體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞CBRH7919的生長(zhǎng)，且其效果隨著濃度的增加而變化。此外，人參皂苷Rh2可以顯著阻斷肝癌細(xì)胞SK-Hep-1的生長(zhǎng)，人參皂甙Rg3、Rg5、Rk1、Rs5和Rs4比順鉑更有效地抑制這種細(xì)胞的生長(zhǎng)［21］。

2.2.2抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)，三七治療肝癌的機(jī)制主要為調(diào)控凋亡信號(hào)通路。人參皂苷Rh2的2種構(gòu)型20（S）、20（R）具有較強(qiáng)的抗癌活性，可抑制肝癌細(xì)胞的增殖，使其G1期發(fā)生阻滯；可增加caspase-3的活性，使肝細(xì)胞癌HepG2凋亡［7］。人參皂苷Rk1控制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖［22］。PNS可以通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α和IL-18 來(lái)影響 HepG2 細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，從而降低肝癌細(xì)胞的酶活性，減少增殖和遷移。它還能夠顯著抑制體外培養(yǎng)的各種人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且隨著藥物濃度和持續(xù)時(shí)間的增加，其效果也會(huì)變得更加明顯。此外，PNS還可以通過(guò)調(diào)節(jié)mcl-1L/Bak表達(dá)水平，從而促進(jìn)人肝癌細(xì)胞QGY-7703 的凋亡，改善患者的治療效果。通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜電位，激活caspase-9和caspase-3，可以有效地抑制肝癌細(xì)胞BEL-7404的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死。同時(shí)，可以顯著降低高轉(zhuǎn)移性的人肝癌細(xì)胞系HCCLM3和SMMC-7721的生長(zhǎng)，從而達(dá)到量效雙重的效果［23-25］。

2.2.3誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化通過(guò)R1的作用，可以有效地引發(fā)白血病HL-60細(xì)胞向中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而阻斷DNA與RNA的生物學(xué)活性，降低細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，有效地阻礙細(xì)胞的基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的有效分化［26］。三七總皂苷能夠顯著減弱NB4細(xì)胞的聚集能力和TFmRNA的水平，有效地阻止其生長(zhǎng)發(fā)育［27］。

2.2.4協(xié)助放化療，降低毒副作用與傳統(tǒng)的抗癌藥物不同，采用中醫(yī)中藥方法作為輔助治療，不僅可以減少副作用，還具備較強(qiáng)的安全性和有效性，從而大大改善了放化療患者的臨床表現(xiàn)，顯著地改善病人的生存質(zhì)量。

2.2.5調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能三七及其PNS可通過(guò)增強(qiáng)荷瘤宿主細(xì)胞免疫功能尤其是非特異性細(xì)胞免疫功能及細(xì)胞因子分泌水平發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，三七的活性成分Rh2和Rg3可以顯著改善免疫系統(tǒng)，聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生協(xié)同的效果［16］。三七皂甙和三七多糖還可以提升機(jī)體的免疫力，為治療肝癌提供了重要的支持［28］。

2.2.6逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥研究表明，腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥的原因多由腫瘤細(xì)胞膜表面糖蛋白（P-gp）的過(guò)度表達(dá)，多數(shù)中草藥具有鈣拮抗活性。三七是一種非常有益的鈣離子慢通道抑制劑，它不僅安全、有效，而且能夠針對(duì)不同的細(xì)胞和組織產(chǎn)生影響。人參皂苷在多藥耐藥性方面展示出極強(qiáng)的應(yīng)用潛力［29］，人參皂甙單體Rb1通過(guò)與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)P-gp的藥物結(jié)合位點(diǎn)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用［30］。此外，三七總皂苷可以顯著提高阿霉素在耐藥細(xì)胞中的血液濃度，從而顯著提升阿霉素的抗菌活性，并降低P-gp糖蛋白的水平［31］。

此外，從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，槲皮素、豆甾醇、β-谷甾醇、人參皂苷F2為三七治療肝癌的主要活性成分，主要通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其分化改善肝癌患者癥狀，發(fā)揮治療肝癌的作用［32］。

3小結(jié)

中醫(yī)藥歷經(jīng)千百年臨床實(shí)踐，積累了成熟的理論和豐富的經(jīng)驗(yàn)，是尋找治療抗肝癌藥物的主要源泉。隨著時(shí)間的推移，中國(guó)傳統(tǒng)的診斷、治療技術(shù)已取得巨大進(jìn)步，它的理論基礎(chǔ)及實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)都十分完備，已成為當(dāng)今抗擊肝癌病毒的重要手段。中醫(yī)藥的綜合性治療，具備辨證施法、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)免疫功能的功效，可顯著縮短肝癌病人的預(yù)后，同時(shí)也能夠降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，從而顯著地改善病人的病情，增強(qiáng)患者的健康水平。

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