人血白蛋白在肝硬化及其并發(fā)癥中的應(yīng)用

摘要：白蛋白由肝臟生物合成，當(dāng)肝臟嚴(yán)重?fù)p傷時，白蛋白不僅合成減少，其結(jié)構(gòu)亦發(fā)生變化（如甲基化、糖基化等增多），導(dǎo)致循環(huán)中有效白蛋白濃度顯著降低。白蛋白不僅能維持血漿膠體滲透壓，還具備抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和物質(zhì)運(yùn)輸?shù)确悄z體功能。目前，指南推薦人血白蛋白短期用于肝硬化患者大量放腹水、肝腎綜合征和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的治療，可降低病死率；人血白蛋白在肝硬化低鈉血癥、非自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎感染和肝性腦病中可能改善預(yù)后。但是，人血白蛋白在肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥中應(yīng)用的劑量及長期應(yīng)用的效果仍存在爭議。

關(guān)鍵詞：白蛋白類；肝硬化；腹水；肝腎綜合征；肝性腦??；治療學(xué)

基金項目：首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項（2022-1-2181）

The application of human serum albumin in liver cirrhosis and its complications

LI Yaxin，DING Huiguo

Department of Hepatology and Gastroenterology，Beijing YouAn Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China Corresponding author：DING Huiguo，dinghuiguo@ccmu.edu.cn （ORCID：0000-0002-8716-4926）

Abstract：Albumin is synthesized in the liver，and in case of severe liver injury，albumin synthesis is reduced with structural alterations （such as an increase in methylation and glycosylation），leading to a significant reduction in effective albumin in circulation. Albumin not only maintains plasma oncotic pressure，but also has the functions of antioxidation，anti-inflammation，immunomodulation，and transport. Current guidelines recommend the short-term application of human serum albumin in the treatment of large-volume paracentesis，hepatorenal syndrome，and spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis，as it is shown that human serum albumin can help to reduce mortality. In addition，human serum albumin may improve the prognosis of cirrhotic patients with hyponatremia，non-SBP infections，and hepatic encephalopathy. However，there are still controversies over the application of human serum albumin in liver cirrhosis and related complications in terms of optimal dose and long-term efficacy.

Key words：Albumins；Liver Cirrhosis；Ascites；Hepatorenal Syndrome；Hepatic Encephalopathy；Therapeutics Research funding：Capital Medical Development and Research Fund （2022-1-2181）

肝硬化是一種以肝臟結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重受損為特征的慢性疾病，失代償期常伴有腹水、肝性腦?。℉E）、食管胃靜脈曲張、感染和肝腎綜合征-急性腎損傷（hepatorenal syndrome-acute kidney injury，HRS-AKI）等嚴(yán)重并發(fā)癥，增加患者住院率和病死率［1］。肝硬化失代償各種并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，不僅有內(nèi)臟血管擴(kuò)張、外周動脈阻力降低引起的全身高動力學(xué)循環(huán)作為啟動因素，全身炎癥狀態(tài)也參與了肝硬化的進(jìn)展。肝硬化患者不僅體內(nèi)白蛋白水平下降，且白蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致有效白蛋白濃度降低［2］。人血白蛋白不僅維持膠體滲透壓，還具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和物質(zhì)運(yùn)輸?shù)榷喾N生物學(xué)功能［3］?；谶@些特性，人血白蛋白已被廣泛應(yīng)用于肝硬化及其并發(fā)癥的治療。當(dāng)前，臨床指南推薦人血白蛋白用于肝硬化大量放腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和 HRS-AKI 的治療，而且白蛋白在非SBP感染、HE及低鈉血癥等方面展現(xiàn)出潛在應(yīng)用前景［4］。但是，人血白蛋白最佳適應(yīng)證、應(yīng)用劑量及長期療效仍存在爭議。本文綜述了白蛋白在肝硬化及其并發(fā)癥治療中的最新證據(jù)及指南推薦意見，為臨床合理應(yīng)用人血白蛋白提供科學(xué)依據(jù)。

1 白蛋白的合成、代謝及生理功能

1.1 白蛋白的生物合成與代謝 白蛋白是血漿中主要的蛋白質(zhì)，在健康個體其合成和降解保持動態(tài)平衡。白蛋白主要由肝細(xì)胞合成，主要在肌肉和皮膚中降解，其生物半衰期約3周［5］。肝硬化患者的肝細(xì)胞損傷和炎癥，白蛋白合成受限，導(dǎo)致血中白蛋白水平降低；而肝硬化患者的血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致衰老或變性白蛋白蓄積。白蛋白結(jié)構(gòu)改變以半胱氨酸化和糖基化為主，其功能變化主要為結(jié)合力顯著下降，且非巰基白蛋白1/2的比例升高，使循環(huán)中有效白蛋白濃度下降，進(jìn)而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)［6］。

1.2 白蛋白的生理功能 白蛋白的生理功能分為膠體功能和非膠體功能。膠體功能主要體現(xiàn)在維持血漿膠體滲透壓，吸引鈉離子等正電荷進(jìn)入血管腔內(nèi)，防止液體滲出，從而增加肝硬化患者的心輸出量、減少外周血管擴(kuò)張。

白蛋白還具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和物質(zhì)運(yùn)輸功能等。作為細(xì)胞外抗氧化劑，白蛋白通過巰基清除活性氧和活性氮等有毒代謝物，并中和催化自由基生成的銅離子和鐵離子，同時與血紅素結(jié)合提供脂質(zhì)抗氧化保護(hù)，從而減輕氧化應(yīng)激［7］。白蛋白通過降低促炎前列腺素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)白細(xì)胞脂質(zhì)介質(zhì)合成，同時誘導(dǎo)釋放促炎消退的單羥基脂肪酸，從而發(fā)揮抗炎作用［8］。白蛋白還通過與Toll樣受體信號通路相互作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減輕全身性炎癥和改善臨床預(yù)后［9］。此外，白蛋白可結(jié)合多種內(nèi)源性或外源性分子（如藥物、金屬離子、代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素），增加其溶解度，以促進(jìn)運(yùn)輸或清除有毒代謝產(chǎn)物。但晚期肝硬化持續(xù)炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)白蛋白結(jié)構(gòu)改變，從而削弱其結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒能力［3］。

1.3 白蛋白的藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué) 白蛋白的藥物代謝動力學(xué)受血容量、血清白蛋白濃度和輸注劑量影響。在失代償期肝硬化的促炎、促氧化環(huán)境中，白蛋白（特別是Cys-34殘基）易受損，導(dǎo)致其結(jié)合、解毒和抗氧化能力下降，加重全身炎癥反應(yīng)。白蛋白功能取決于其在循環(huán)中的數(shù)量和結(jié)構(gòu)完整性，有效白蛋白濃度比總血清白蛋白濃度更能準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化患者的病情和預(yù)后［10］。

2 肝硬化及其并發(fā)癥治療中白蛋白的臨床應(yīng)用

2.1 大量放腹水 腹腔穿刺大量放腹水（gt;5 L/d）是針對難治性腹水的常用治療方法，可迅速緩解患者癥狀。然而，大量放腹水降低了外周血管阻力和有效循環(huán)血容量，從而引發(fā)大量放腹水后循環(huán)功能障礙（post-paracentesis induced circulatory dysfunction，PICD），導(dǎo)致腹水再發(fā)，并誘發(fā)低鈉血癥、腎功能不全及HE等并發(fā)癥，從而增加患者的死亡風(fēng)險［11］。

多項研究表明，人血白蛋白可有效預(yù)防 PICD的發(fā)生。一項薈萃分析顯示，與其他血漿擴(kuò)容劑相比，白蛋白組（每放1 L腹水補(bǔ)充2～10 g白蛋白）的PICD和低鈉血癥發(fā)生率較低，但在腎損傷和全因死亡率方面無顯著差異［12］。另一薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)白蛋白（每放1 L腹水補(bǔ)充5～8 g白蛋白）在預(yù)防PICD方面優(yōu)于其他擴(kuò)容劑（OR=0.40，95%CI：0.27～0.58），但對腹水復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率、再入院率和病死率的改善效果不明顯［13］。有研究進(jìn)一步指出，盡管白蛋白可降低肝硬化患者總體病死率，但對大量放腹水的肝硬化患者，其病死率降低并不顯著［14］。

大量放腹水聯(lián)合的白蛋白應(yīng)用劑量尚存爭議。歐美指南［4］推薦，在大量放腹水時，每放1 L腹水補(bǔ)充6～8 g白蛋白，國內(nèi)指南［15］推薦每放1 L腹水補(bǔ)充4 g白蛋白，以防止PICD并提高生存率。然而，將放出5 L腹水作為白蛋白補(bǔ)充的臨界值未充分考慮個體差異及肝功能情況。一項隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在接受大量放腹水的肝硬化患者中，標(biāo)準(zhǔn)白蛋白組（每放1 L腹水補(bǔ)充8 g白蛋白）和半劑量白蛋白組（每放1 L腹水補(bǔ)充4 g白蛋白）的PICD、低鈉血癥發(fā)生率、6個月生存率和腹水復(fù)發(fā)率均無顯著差異［16］。但是，該研究的樣本量少，隨訪時間短，值得進(jìn)一步研究。來自英國多中心臨床研究也發(fā)現(xiàn)，大劑量輸注白蛋白（目標(biāo)血清白蛋白gt;30 g/L）與標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用白蛋白，其臨床終點(diǎn)事件、病死率無顯著性差異［17］。

慢加急性肝衰竭（ACLF）患者，血流動力學(xué)障礙更為嚴(yán)重。Arora等［18］發(fā)現(xiàn)即使適量放腹水（3～4 L）也會增加 ACLF患者 PICD的風(fēng)險，白蛋白治療可減少 PICD的發(fā)生，同時降低了HE、低鈉血癥、急性腎損傷（AKI）的發(fā)病率以及短期病死率。因此，ACLF患者在放腹水時，無論腹水量如何，均應(yīng)考慮給予白蛋白。最新的一項多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)方案［19］，基于血清代謝物的生物標(biāo)志物預(yù)測肝硬化合并腹水患者對白蛋白治療的反應(yīng)，以提410李雅欣，等. 人血白蛋白在肝硬化及其并發(fā)癥中的應(yīng)用高白蛋白療效、降低治療成本，為精準(zhǔn)個體化的白蛋白治療提供決策。

2.2 SBP 肝硬化住院患者細(xì)菌感染發(fā)生率為 25%～35%，其中SBP最為常見，也是ACLF的主要誘因之一［20］。SBP患者易發(fā)生HE、膿毒癥和HRS-AKI，預(yù)后不佳。白蛋白在SBP的治療中發(fā)揮了重要作用，其機(jī)制包括降低外周血管阻力以改善循環(huán)功能，同時通過降低體內(nèi)一氧化氮、腫瘤壞死因子-α、內(nèi)毒素以及白細(xì)胞介素-6水平，從而抑制炎癥和氧化應(yīng)激［21］。

目前，抗生素聯(lián)合人血白蛋白已成為SBP一線治療方案。一項早期隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，盡管抗生素聯(lián)合白蛋白與單用抗生素在SBP治愈率上無顯著差異，但聯(lián)合治療顯著降低了AKI發(fā)生率（10% vs 33%，P=0.002）以及1個月（10% vs 29%，P=0.010）和3個月（22% vs 41%，P=0.030）病死率［22］。此外，基線血清膽紅素gt;4 mg/dL或肌酐gt;1 mg/dL的患者AKI風(fēng)險及病死率均較高，白蛋白療效更為顯著。然而，最近一項隨機(jī)對照試驗(yàn)探討了標(biāo)準(zhǔn)劑量和半劑量白蛋白的療效，結(jié)果顯示，兩組在SBP治愈率、AKI發(fā)生率及28天病死率方面均無顯著差異［23］。

美國胃腸病學(xué)會指南提出，SBP患者應(yīng)使用人血白蛋白治療以降低AKI風(fēng)險并提高生存率，尤其適用于基線血清膽紅素gt;4 mg/dL或肌酐gt;1 mg/dL的患者［24］。關(guān)于白蛋白在肝硬化合并感染患者的最佳劑量仍存在爭議，推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量是在確診時1.5 g/kg，第3天改為1 g/kg。

國內(nèi)指南推薦，肝硬化SBP，包括其他嚴(yán)重感染，人血白蛋白用量為20～40 g/d［15］。

2.3 HRS-AKI 肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，常伴隨大量腹水、內(nèi)臟動脈擴(kuò)張和循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致腎內(nèi)血管收縮并引發(fā)功能性腎損傷，根據(jù)疾病進(jìn)展速度可分為HRS-AKI （Ⅰ型）和HRS-非AKI （Ⅱ型），預(yù)后較差［25］。一項研究將HRS-AKI患者分為白蛋白聯(lián)合特利加壓素組（第1天白蛋白劑量為1 g/kg，隨后20～40 g/d）和單用特利加壓素組。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組血清肌酐水平更低，HRS完全緩解率（77% vs 25%，P=0.030）和90天生存率更高［26］。國際指南建議，HRS 治療中的 20%～25% 白蛋白劑量為 20～40 g/d，直到腎功能完全緩解（即血清肌酐水平lt;1.5 mg/dL）或最長維持 14天［4］。國內(nèi)指南推薦，對于肝硬化 HRS患者，給予白蛋白20～40 g/d聯(lián)合特利加壓素，直到腎功能改善［15］。

2.4 HE HE是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡原因之一，以認(rèn)知障礙為主要特征，炎癥、氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能障礙在HE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究顯示，低白蛋白血癥與HE的發(fā)生密切相關(guān)，且低白蛋白血癥患者的HE病情更嚴(yán)重、病死率更高［27］。3項薈萃分析均顯示，白蛋白可降低HE發(fā)生率、改善病情嚴(yán)重程度并降低病死率，尤其對顯性HE患者療效更佳［14，28-29］。Sharma等［30］隨機(jī)對照研究表明，與單用乳果糖相比，白蛋白聯(lián)合乳果糖治療顯性HE患者，HE逆轉(zhuǎn)率更高（75.0% vs 53.3%，P=0.030），且血氨水平、血清內(nèi)毒素含量和病死率（18.3% vs 31.6%，P=0.040）均較低。另有研究顯示，每周輸注白蛋白可通過改善內(nèi)皮功能和減輕炎癥，提高有HE病史以及目前為輕微型HE患者的認(rèn)知功能［31］。因此，對于顯性HE患者，尤其是合并低白蛋白血癥的患者，可考慮每日輸注20～40 g白蛋白［4］。然而，現(xiàn)有研究尚無法明確區(qū)分白蛋白與其他因素（如消除誘因）對HE療效的貢獻(xiàn)。

2.5 低鈉血癥 約半數(shù)肝硬化合并腹水患者會出現(xiàn)低鈉血癥，且多為高血容量性稀釋性低鈉血癥，其與不良預(yù)后密切相關(guān)。白蛋白通過膠體滲透壓擴(kuò)容作用增加尿液中游離水的清除率，可提高血鈉濃度。目前多數(shù)研究支持白蛋白在改善肝硬化患者低鈉血癥中的作用，但其對預(yù)后的影響尚存在爭議。NACSELD研究［32］表明，白蛋白能夠改善肝硬化住院患者的低鈉血癥，并提高30天生存率。然而，Bai等［33］和ATTIRE研究 ［34］均發(fā)現(xiàn)，盡管白蛋白對失代償期肝硬化患者低鈉血癥有緩解作用，但對長期生存率的改善不明顯。

2.6 非 SBP 感染 非 SBP 感染包括尿路感染、肺部感染、皮膚感染和膿毒癥等，其中膿毒癥及其引發(fā)的休克是肝硬化患者住院和死亡的常見原因。白蛋白通過下調(diào)細(xì)胞因子、抑制炎癥信號通路，降低C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞計數(shù)水平來發(fā)揮抗炎作用，從而減輕肝硬化患者的臟器功能損傷［35］。白蛋白在非SBP感染中的療效存在爭議。INFECIR-2研究［36］發(fā)現(xiàn)，與單用抗生素相比，白蛋白（第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg，持續(xù)6～12 h）聯(lián)合抗生素可改善非SBP感染肝硬化患者的腎功能和循環(huán)障礙，提升ACLF緩解率并降低院內(nèi)感染率，但兩組的院內(nèi)病死率無明顯差異。進(jìn)一步的薈萃分析顯示，雖然白蛋白（第 1 天 1.5 g/kg，第 3 天 1 g/kg）可改善ACLF，但對降低腎損傷及 30天、90天病死率無顯著作用，且增加肺水腫風(fēng)險［37］。另一薈萃分析同樣認(rèn)為白蛋白無法降低非SBP感染患者的病死率（OR=1.01，95%CI：0.73～1.40）［14］。ALPS研究 ［38］發(fā)現(xiàn)，盡管白蛋白在改善肝硬化合并膿毒癥患者相關(guān)低血壓方面優(yōu)于晶體液，但并未降低28天病死率，且體液負(fù)荷過多風(fēng)險增加。盡管各研究在具體結(jié)局指標(biāo)上的結(jié)論有所差異，但整體上均未能證明白蛋白在非SBP感染中的長期生存獲益。

雖然白蛋白在非SBP感染肝硬化患者中有短期療效，但研究結(jié)果受患者病情差異影響，而且其遠(yuǎn)期療效更取決于肝硬化進(jìn)展和肝外器官功能損傷情況，現(xiàn)有證據(jù)未顯示其能改善長期預(yù)后或降低病死率。因此，國際輸血醫(yī)學(xué)合作指南尚不推薦在非SBP感染的肝硬化患者常規(guī)使用白蛋白［39］。應(yīng)根據(jù)患者感染嚴(yán)重程度分層，通過大規(guī)模試驗(yàn)進(jìn)一步明確其療效和安全性，以優(yōu)化人血白蛋白的應(yīng)用。

2.7 長期白蛋白治療 一項隨機(jī)對照研究將肝硬化難治性腹水患者分為長期白蛋白組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，結(jié)果顯示，長期白蛋白治療可降低1年病死率，這可能與HE、腹水、感染導(dǎo)致的住院率降低相關(guān)［40］。ANSWER研究［41］顯示，在肝硬化單純性腹水患者中，白蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組（40 g/次，每周2次，共2周；后40 g每周1次）18個月后，總生存率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，并降低了難治性腹水、感染、HRS和HE等并發(fā)癥的發(fā)生率。但是由于酗酒患者未被納入ANSWER研究，白蛋白對酒精相關(guān)性肝硬化患者的影響仍有待研究。ATTIRE研究［17］則持不同觀點(diǎn)，失代償期肝硬化患者被隨機(jī)分為白蛋白治療組（治療持續(xù)14天或出院，人均白蛋白200 g，目標(biāo)白蛋白水平gt;30 g/L）和標(biāo)準(zhǔn)治療組，其中納入的多數(shù)患者為酒精相關(guān)性肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)兩組并發(fā)癥發(fā)生率和6個月生存率無顯著差異，且白蛋白組嚴(yán)重不良事件更多。

綜上所述，人血白蛋白治療的療效在肝硬化不同并發(fā)癥情況下有所不同［42］（表1）。長期白蛋白給藥至少需持續(xù)數(shù)周以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，其效果在一定程度上取決于肝硬化嚴(yán)重程度和病因。鑒于以上研究對象基線病情、肝硬化病因及白蛋白給藥策略的高度異質(zhì)性，長期人血白蛋白治療的療效仍需進(jìn)一步評估。

3 白蛋白相關(guān)應(yīng)用的不良事件

白蛋白在治療肝硬化及其并發(fā)癥中發(fā)揮著重要作用，雖然其安全性較高，但仍需密切監(jiān)測，避免容量負(fù)荷過多所致的肺水腫、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等不良事件發(fā)生。

體液負(fù)荷過多是常見的不良反應(yīng)，短時程輸注高劑量白蛋白可導(dǎo)致循環(huán)血容量迅速增加，并增加肺水腫風(fēng)險，身體質(zhì)量指數(shù)較高和肝病嚴(yán)重程度較輕的患者風(fēng)險更高［49］。在ALPS試驗(yàn)［38］中，白蛋白組（20%白蛋白0.5～1.0 g/kg，持續(xù)3 h）有12%的患者發(fā)生了肺水腫。ANSWER研究［41］提示，長期輸注白蛋白患者均未發(fā)生肺水腫。因此，在低白蛋白血癥的肝硬化患者中，應(yīng)緩慢輸注白蛋白，且短時程高劑量白蛋白輸注期間及之后，應(yīng)監(jiān)測患者的生命體征、尿量、胸部體征等［50］。

過敏性休克是罕見但嚴(yán)重的白蛋白不良反應(yīng)?？赡芘c白蛋白生產(chǎn)、儲存和運(yùn)輸過程中的雜質(zhì)相關(guān)，引發(fā)超敏反應(yīng)。

4 總結(jié)與展望

人血白蛋白具有多種重要生理功能，在肝硬化及其并發(fā)癥（特別是大量腹水、HRS-AKI和SBP）的治療中起著關(guān)鍵作用，不同劑量、短期和長期應(yīng)用白蛋白均可降低病死率，但在大量放腹水、非SBP感染和HE等肝硬化患者中，短期高劑量白蛋白對生存的影響似乎不明顯。因此，針對來源有限的人血白蛋白，臨床應(yīng)用需要考慮不同肝硬化并發(fā)癥的劑量、持續(xù)時間與治療效果。迄今，失代償期肝硬化患者長期應(yīng)用白蛋白及其在不同并發(fā)癥中的劑量與療程仍缺少高質(zhì)量證據(jù)。應(yīng)積極尋找能預(yù)測肝硬化患者對白蛋白治療應(yīng)答的生物標(biāo)志物，并確定肝硬化不同并發(fā)癥患者的白蛋白最佳治療方案；開展新型白蛋白制劑的研發(fā)［51］，仍是未來臨床需要面臨的巨大挑戰(zhàn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李雅欣負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；丁惠國負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最終定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1] GINèS P， KRAG A， ABRALDES JG， et al. Liver cirrhosis[J]. Lancet，2021， 398（10308）： 1359-1376. DOI： 10.1016/s0140-6736（21）01374-x.

[2] de MATTOS ?Z， SIMONETTO DA， TERRA C， et al. Albumin adminis?tration in patients with cirrhosis： Current role and novel perspectives[J]. World J Gastroenterol， 2022， 28（33）： 4773-4786. DOI： 10.3748/wjg.v28.i33.4773.

[3] POMPILI E， ZACCHERINI G， BALDASSARRE M， et al. Albumin ad?ministration in internal medicine： A journey between effectiveness and futility[J]. Eur J Intern Med， 2023， 117： 28-37. DOI： 10.1016/j.ejim.2023.07.003.

[4] BAI ZH， MéNDEZ-SáNCHEZ N， ROMEIRO FG， et al. Use of albumin infusion for cirrhosis-related complications： An international position statement[J]. JHEP Rep， 2023， 5（8）： 100785. DOI： 10.1016/j.jhepr.2023.100785.

[5] ANDERSEN JT， DALHUS B， VIUFF D， et al. Extending serum half-life of albumin by engineering neonatal Fc receptor （FcRn） binding[J].J Biol Chem， 2014， 289（19）： 13492-13502. DOI： 10.1074/jbc.M114.549832.

[6] WU NJ， LIU TT， TIAN MM， et al. Albumin， an interesting and func?tionally diverse protein， varies from ‘native’ to ‘effective’ （Review）[J]. Mol Med Rep， 2024， 29（2）： 24. DOI： 10.3892/mmr.2023.13147.

[7] GARCIA-MARTINEZ R， CARACENI P， BERNARDI M， et al. Albumin：Pathophysiologic basis of its role in the treatment of cirrhosis and its complications[J]. Hepatology， 2013， 58（5）： 1836-1846. DOI： 10.1002/hep.26338.

[8] CASULLERAS M， FLORES-COSTA R， DURAN-GüELL M， et al. Albu?min lipidomics reveals meaningful compositional changes in advanced cirrhosis and its potential to promote inflammation resolution[J]. Hepa?tol Commun， 2022， 6（6）： 1443-1456. DOI： 10.1002/hep4.1893.

[9] CASULLERAS M， FLORES-COSTA R， DURAN-GüELL M， et al. Albu?min internalizes and inhibits endosomal TLR signaling in leukocytes from patients with decompensated cirrhosis[J]. Sci Transl Med， 2020，12（566）： eaax5135. DOI： 10.1126/scitranslmed.aax5135.

[10] BERNARDI M， ANGELI P， CLARIA J， et al. Albumin in decompen?sated cirrhosis： New concepts and perspectives[J]. Gut， 2020， 69（6）： 1127-1138. DOI： 10.1136/gutjnl-2019-318843.

[11] AITHAL GP， PALANIYAPPAN N， CHINA L， et al. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis[J]. Gut， 2021， 70（1）： 9-29. DOI：10.1136/gutjnl-2020-321790.

[12] SIMONETTI RG， PERRICONE G， NIKOLOVA D， et al. Plasma ex?panders for people with cirrhosis and large ascites treated with ab?dominal paracentesis[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2019， 6（6）：CD004039. DOI： 10.1002/14651858.CD004039.pub2.

[13] SHRESTHA DB， BUDHATHOKI P， SEDHAI YR， et al. Safety and efficacy of human serum albumin treatment in patients with cirrhotic ascites un?dergoing paracentesis： A systematic review and meta-analysis[J]. Ann Hepatol， 2021， 26： 100547. DOI： 10.1016/j.aohep.2021.100547.

[14] BAI ZH， WANG L， WANG R， et al. Use of human albumin infusion in cirrhotic patients： A systematic review and meta-analysis of random?ized controlled trials[J]. Hepatol Int， 2022， 16（6）： 1468-1483. DOI：10.1007/s12072-022-10374-z.

[15] XU XY， DING HG， JIA JD， et al. Chinese guidelines on the manage?ment of ascites in cirrhosis： Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association[J]. Hepatol Int， 2024， 18（4）： 1071-1089. DOI：10.1007/s12072-024-10697-z.

[16] ALESSANDRIA C， ELIA C， MEZZABOTTA L， et al. Prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhosis： Standard vs half albumin doses. A prospective， randomized， unblinded pilot study[J]. Dig Liver Dis， 2011， 43（11）： 881-886. DOI： 10.1016/j.dld.2011.06.001.

[17] CHINA L， FREEMANTLE N， FORREST E， et al. A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis[J]. N Engl J Med， 2021， 384（9）： 808-817. DOI： 10.1056/NEJMoa2022166.

[18] ARORA V， VIJAYARAGHAVAN R， MAIWALL R， et al. Paracentesis-induced circulatory dysfunction with modest-volume paracentesis is partly ameliorated by albumin infusion in acute-on-chronic liver failure[J]. Hepatology， 2020， 72（3）： 1043-1055. DOI： 10.1002/hep.31071.

[19] TORP N， ISRAELSEN M， COENRAAD M， et al. Personalised human albumin in patients with cirrhosis and ascites： Design and rationale for the ALB-TRIAL—a randomised clinical biomarker validation trial[J]. BMJ Open， 2024， 14（2）： e079309. DOI： 10.1136/bmjopen-2023-079309.

[20] MATTOS AA， WILTGEN D， JOTZ RF， et al. Spontaneous bacterial peritonitis and extraperitoneal infections in patients with cirrhosis[J].Ann Hepatol， 2020， 19（5）： 451-457. DOI： 10.1016/j.aohep.2020.04.010.

[21] PAINE CH， BIGGINS SW， PICHLER RH. Albumin in cirrhosis： More than a colloid[J]. Curr Treat Options Gastroenterol， 2019， 17（2）：231-243. DOI： 10.1007/s11938-019-00227-4.

[22] SORT P， NAVASA M， ARROYO V， et al. Effect of intravenous albu?min on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis[J]. N Engl J Med， 1999， 341（6）：403-409. DOI： 10.1056/NEJM199908053410603.

[23] KAR PS， VENISHETTY S， LAROIA ST， et al. Tolerance of standard dose albumin infused over 6 hrs for treatment of spontaneous bacte?rial peritonitis-a randomized controlled trial[J]. Indian J Gastroen?terol， 2023， 42（4）： 505-516. DOI： 10.1007/s12664-023-01389-x.

[24] GARCIA-TSAO G， ABRALDES JG， RICH NE， et al. AGA clinical prac?tice update on the use of vasoactive drugs and intravenous albumin in cirrhosis： Expert review[J]. Gastroenterology， 2024， 166（1）： 202-210. DOI： 10.1053/j.gastro.2023.10.016.

[25] NADIM MK， KELLUM JA， FORNI L， et al. Acute kidney injury in pa?tients with cirrhosis： Acute Disease Quality Initiative （ADQI） and In?ternational Club of Ascites （ICA） joint multidisciplinary consensus meeting[J]. J Hepatol， 2024， 81（1）： 163-183. DOI： 10.1016/j.jhep.2024.03.031.

[26] ORTEGA R， GINèS P， URIZ J， et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome： Results of a prospective， nonrandomized study[J]. Hepatology， 2002， 36（4 Pt1）： 941-948. DOI： 10.1053/jhep.2002.35819.

[27] BAI ZH， GUO XZ， TACKE F， et al. Association of serum albumin level with incidence and mortality of overt hepatic encephalopathy in cirrhosis during hospitalization[J]. Therap Adv Gastroenterol， 2019，12： 1756284819881302. DOI： 10.1177/1756284819881302.

[28] IS B， BOMBASSARO IZ， TOVO CV， et al. Albumin in the manage?ment of hepatic encephalopathy： A systematic review and meta-analysis[J]. Ann Hepatol， 2021， 26： 100541. DOI： 10.1016/j.aohep.2021.100541.

[29] TEH KB， LOO JH， TAM YC， et al. Efficacy and safety of albumin infu?sion for overt hepatic encephalopathy： A systematic review and meta-analysis[J]. Dig Liver Dis， 2021， 53（7）： 817-823. DOI： 10.1016/j.dld.2021.04.030.

[30] SHARMA BC， SINGH J， SRIVASTAVA S， et al. Randomized con?trolled trial comparing lactulose plus albumin versus lactulose alone for treatment of hepatic encephalopathy[J]. J Gastroenterol Hepa?tol， 2017， 32（6）： 1234-1239. DOI： 10.1111/jgh.13666.

[31] FAGAN A， GAVIS EA， GALLAGHER ML， et al. A double-blind ran?domized placebo-controlled trial of albumin in outpatients with he?patic encephalopathy： HEAL study[J]. J Hepatol， 2023， 78（2）： 312-321. DOI： 10.1016/j.jhep.2022.09.009.

[32] BAJAJ JS， TANDON P， O’LEARY JG， et al. The impact of albumin use on resolution of hyponatremia in hospitalized patients with cir?rhosis[J]. Am J Gastroenterol， 2018， 113（9）： 1339. DOI： 10.1038/s41395-018-0119-3.

[33] BAI ZH， XU WT， CHAI L， et al. Effects of short-term human albumin infusion for the prevention and treatment of hyponatremia in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Med， 2022， 12（1）： 107. DOI： 10.3390/jcm12010107.

[34] CHINA L， FREEMANTLE N， FORREST E， et al. Targeted albumin therapy does not improve short-term outcome in hyponatremic patients hospitalized with complications of cirrhosis： Data from the ATTIRE trial[J]. Am J Gastroenterol， 2021， 116（11）： 2292-2295. DOI： 10.14309/ajg.0000000000001488.

[35] FERNáNDEZ J， CLàRIA J， AMORóS A， et al. Effects of albumin treatment on systemic and portal hemodynamics and systemic in?flammation in patients with decompensated cirrhosis[J]. Gastroenter?ology， 2019， 157（1）： 149-162. DOI： 10.1053/j.gastro.2019.03.021.

[36] FERNáNDEZ J， ANGELI P， TREBICKA J， et al. Efficacy of albumin treatment for patients with cirrhosis and infections unrelated to spon?taneous bacterial peritonitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2020，18（4）： 963-973. e14. DOI： 10.1016/j.cgh.2019.07.055.

[37] WONG YJ， QIU TY， TAM YC， et al. Efficacy and Safety of IV albumin for non-spontaneous bacterial peritonitis infection among patients with cirrhosis： A systematic review and meta-analysis[J]. Dig Liver Dis， 2020， 52（10）： 1137-1142. DOI： 10.1016/j.dld.2020.05.047.

[38] MAIWALL R， KUMAR A， PASUPULETI SSR， et al. A randomized-con?trolled trial comparing 20% albumin to plasmalyte in patients with cir?rhosis and sepsis-induced hypotension [ALPS trial] [J]. J Hepatol，2022， 77（3）： 670-682. DOI： 10.1016/j.jhep.2022.03.043.

[39] CALLUM J， SKUBAS NJ， BATHLA A， et al. Use of intravenous albu?min： A guideline from the international collaboration for transfusion medicine guidelines[J]. Chest， 2024， 166（2）： 321-338. DOI： 10.1016/j.chest.2024.02.049.

[40] DI PASCOLI M， FASOLATO S， PIANO S， et al. Long-term administra?tion of human albumin improves survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Liver Int， 2019， 39（1）： 98-105. DOI： 10.1111/liv.13968.

[41] CARACENI P， RIGGIO O， ANGELI P， et al. Long-term albumin ad?ministration in decompensated cirrhosis （ANSWER）： An open-label randomised trial[J]. Lancet， 2018， 391（10138）： 2417-2429. DOI：10.1016/S0140-6736（18）30840-7.

[42] WIEDERMANN CJ. Controversies surrounding albumin use in sep?sis： Lessons from cirrhosis[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（24）： 17606.DOI： 10.3390/ijms242417606.

[43] CAIRONI P， TOGNONI G， MASSON S， et al. Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock[J]. N Engl J Med， 2014，370（15）： 1412-1421. DOI： 10.1056/NEJMoa1305727.

[44] FINFER S， BELLOMO R， BOYCE N， et al. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit[J]. N Engl J Med， 2004， 350（22）： 2247-2256. DOI： 10.1056/NEJMoa040232.

[45] CHARPENTIER J， MIRA JP. Efficacy and tolerance of hyperoncotic albumin administration in septic shock patients： The EARSS study[J]. Intensive Care Med， 2011， 37： S115.

[46] PHILIPS CA， MAIWALL R， SHARMA MK， et al. Comparison of 5%human albumin and normal saline for fluid resuscitation in sepsis in?duced hypotension among patients with cirrhosis （FRISC study）： A ran?domized controlled trial[J]. Hepatol Int， 2021， 15（4）： 983-994. DOI：10.1007/s12072-021-10164-z.

[47] PARK CHL， DE ALMEIDA JP， DE OLIVEIRA GQ， et al. Lactated Ringer’s versus 4% albumin on lactated Ringer’s in early sepsis therapy in can?cer patients： A pilot single-center randomized trial[J]. Crit Care Med，2019， 47（10）： e798-e805. DOI： 10.1097/CCM.0000000000003900.

[48] GENG L， TIAN XX， GAO ZF， et al. Different concentrations of albu?min versus crystalloid in patients with sepsis and septic shock： A meta-analysis of randomized clinical trials[J]. J Intensive Care Med，2023， 38（8）： 679-689. DOI： 10.1177/08850666231170778.

[49] SHASTHRY SM， KUMAR M， KHUMUCKHAM JS， et al. Changes in cardiac output and incidence of volume overload in cirrhotics receiving20% albumin infusion[J]. Liver Int， 2017， 37（8）： 1167-1176. DOI： 10.1111/liv.13375.

[50] JAGDISH RK， MARAS JS， SARIN SK. Albumin in advanced liver dis?eases： The good and bad of a drug！[J]. Hepatology， 2021， 74（5）：2848-2862. DOI： 10.1002/hep.31836.

[51] FORSTER CM， HALLS S， ALLARAKHIA S， et al. Improving appropri?ate use of intravenous albumin： Results of a single-centre audit and multifaceted intervention[J]. BMJ Open Qual， 2024， 13（2）： e002534.DOI： 10.1136/bmjoq-2023-002534.

收稿日期：2024-10-08；錄用日期：2025-01-15

本文編輯：王瑩

引證本文：LI YX， DING HG. The application of human serum albumin in liver cirrhosis and its complications[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 409-414.

李雅欣， 丁惠國. 人血白蛋白在肝硬化及其并發(fā)癥中的應(yīng)用[J].臨床肝膽病雜志， 2025， 41（3）： 409-414.