他汀類藥物的骨保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用

066000 秦皇島市第一醫(yī)院 劉愛學(xué) 王慧鳳 李 芳 王小娟

他汀類藥物的骨保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用

066000 秦皇島市第一醫(yī)院 劉愛學(xué) 王慧鳳 李 芳 王小娟

他汀類藥物是一種有效降低膽固醇的藥物，目前已經(jīng)被廣泛地運(yùn)用于降低升高的脂質(zhì)水平和心血管的危險(xiǎn)度。越來越多的研究表明[1]，他汀類藥物除了降脂作用外，還具有降低炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ受體1的表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和金屬基質(zhì)蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化，增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目和改善內(nèi)皮功能等獨(dú)立于降脂以外的作用。具有抗增生、抗炎癥、抑制微血栓及誘導(dǎo)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO表達(dá)的作用。隨著研究的深入，近年來許多證據(jù)表明，他汀類藥物除了明確的降低膽固醇作用之外，還發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)、防治骨質(zhì)疏松和改善腎功能等許多非調(diào)脂作用，他汀類藥物的多效性值得關(guān)注。

1 他汀類藥物的多效性

他汀類藥物可顯著降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，在冠心病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中有著重要的作用。近年來許多臨床研究結(jié)果顯示[2]，他汀類藥物具有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和減弱類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)活動(dòng)度的雙重作用。辛伐他汀治療臨床肺動(dòng)脈高壓病人的療效顯著。原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀治療，絕大多數(shù)病人6 min步行試驗(yàn)步行距離增加，右心室壓下降，心排血量增加，疾病進(jìn)展減緩，預(yù)后改善。辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓已被初步證實(shí)有效，可能在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療中有較好的應(yīng)用前景。他汀類藥物能降低尿蛋白，延緩腎動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，對(duì)腎臟有保護(hù)作用，他汀類藥物常規(guī)治療組患者肌酐清除率增加了4.9%，而阿托伐他汀強(qiáng)化治療組患者肌酐清除率則上升了12%。他汀類藥物的腎臟保護(hù)作用在那些合并有腎功能不全癥狀的人群中最為顯著。他汀類藥物降脂以外的作用還包括預(yù)防癡呆，降低阿爾茨海默病危險(xiǎn)，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等[1]。研究表明他汀類藥物對(duì)于1型輔助性T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)介導(dǎo)的自身免疫性疾病可能具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用，這些自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥(MS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等[2]。他汀類藥物的作用包括抑制炎性細(xì)胞向病變處的遷移以及大量炎癥因子的釋放，降低患者C－反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)的水平及減輕關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)等作用。特別是他汀類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用和治療骨質(zhì)疏松癥的作用值得臨床關(guān)注和重視。

2 他汀類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用

最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有顯著降低CRP水平的作用，這就為他汀類藥物具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用的理論提供了證據(jù)[3]。辛伐他汀可用于治療頑固性RA，具有抗炎效應(yīng)，可以抑制炎性細(xì)胞向病變處的遷移以及大量炎癥因子的釋放，降低患者急性CRP和ESR的水平。炎癥在許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行臨床抗炎治療日益受到重視，這種抗炎作用可能對(duì)患有自身免疫性疾病患者的治療有著較為樂觀的應(yīng)用前景。有學(xué)者認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)作用可能是他汀類藥物除降脂以外新的藥理作用。他汀類藥物可能成為一種新的免疫抑制劑，用于炎性疾病的治療。一項(xiàng)最新的對(duì)Ⅱ型膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎(CIA)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低于降脂劑量的辛伐他汀有明顯的預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎作用。在關(guān)節(jié)炎發(fā)病前應(yīng)用辛伐他汀，關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和關(guān)節(jié)炎指數(shù)均下降；而在發(fā)病后應(yīng)用辛伐他汀，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)炎指數(shù)亦較對(duì)照組顯著減少。研究結(jié)果顯示，受累關(guān)節(jié)滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤和骨侵蝕程度均較對(duì)照組減輕，能顯著降低RA的活動(dòng)度。他汀類藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是一種有效降低膽固醇的藥物。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物對(duì)RA療效較好，尤其是對(duì)常規(guī)藥物治療效果差、難治性頑固類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用他汀類藥物治療有良好的療效。他汀類藥物對(duì)自身免疫性疾病良好的免疫調(diào)節(jié)作用可能成為抗風(fēng)濕病治療領(lǐng)域新的藥物，將為臨床治療風(fēng)濕性疾病提供一種嶄新的治療方法[3]。

他汀類藥物的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用包括抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板的聚集、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抑制系膜細(xì)胞增生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)等。他汀類藥物能降低干擾素對(duì)所謂的非專職抗原提呈細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞在主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(MHCⅡ)的表達(dá)，尤其能降低返式作用子Ⅱ的表達(dá)。通過下調(diào)MHCⅡ類抗原表達(dá)，能在體內(nèi)抑制Th1細(xì)胞的活性，從而減少致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，相應(yīng)抑制T細(xì)胞產(chǎn)生和白介素(IL)-2釋放。他汀類藥物對(duì)于Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病可能具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)RA患者外周血和滑液中的單個(gè)核細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，辛伐他汀對(duì)干擾素-γ分泌的抑制呈劑量依賴性，提示他汀類藥物在炎性關(guān)節(jié)病中影響了Th1型免疫反應(yīng)，因此可能對(duì)炎性關(guān)節(jié)炎有治療作用。研究表明，普伐他汀和辛伐他汀能夠抑制體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞的功能，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。他汀類藥物抗炎作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：抑制炎癥細(xì)胞聚集；抑制炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附；抑制炎癥細(xì)胞生長、活性與細(xì)胞因子分泌；增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成，保護(hù)內(nèi)皮功能。他汀類藥物還能通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞過氧化物酶體增生物減少致炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。他汀類藥物不僅能有效降低血管局部炎癥反應(yīng)，還能抑制全身炎癥反應(yīng)。對(duì)于自身免疫性疾病而言，臨床研究顯現(xiàn)良好的治療效果[1]。

3 他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松(OP)的作用

近年國內(nèi)外許多研究表明他汀類藥物的作用具有多效性：調(diào)節(jié)血脂和免疫功能，具有免疫調(diào)節(jié)的作用，同時(shí)可修復(fù)骨的顯微結(jié)構(gòu)，有增加骨密度(BMD)的作用、刺激骨質(zhì)形成及抑制骨質(zhì)吸收的骨保護(hù)作用[4]。他汀類藥物抗OP的作用機(jī)理可能為：①抑制HMG-CoA還原酶及其下游代謝產(chǎn)物的活性；補(bǔ)充 HMG-CoA還原酶的直接產(chǎn)物及下游產(chǎn)物牛兒焦磷酸，促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形態(tài)生成蛋白-2 (BMP-2)基因表達(dá)。②直接刺激成骨細(xì)胞合成BMP-2，增加BMP-2基因啟動(dòng)子數(shù)量和活性。③抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化。④可能通過抑制炎癥作用、降低血清IL-6分泌水平，抑制骨吸收。⑤激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑。MAPK途徑激活能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞熱休克蛋白27(具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增生的功能)表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞形成。⑥抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化和磷脂酰肌醇-3激酶，上調(diào)成骨細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化。⑦上調(diào)鈣周期蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增生和骨鈣素活性。⑧可能通過抑制真核細(xì)胞內(nèi)主要的調(diào)節(jié)蛋白酶蛋白酶體而產(chǎn)生促骨形成作用。堿性磷酸酶的升高，意味著骨密度呈現(xiàn)降低趨勢(shì)。堿性磷酸酶對(duì)于骨密度的影響已有廣泛研究，堿性磷酸酶來源于肝、小腸、骨等，與成骨細(xì)胞的活性及成骨作用密切相關(guān)。辛伐他汀的作用可能在骨合成代謝中發(fā)揮有益作用。除此直接作用外，他汀類藥物還可能通過促進(jìn)血管形成、抑制炎癥作用和誘導(dǎo)病情緩解，控制RA患者骨密度降低與關(guān)節(jié)破壞形成的惡性循環(huán)，通過治療原發(fā)病間接發(fā)揮抑制骨破壞、增強(qiáng)骨形成作用。提示他汀類藥物可能具有更明顯的促進(jìn)成骨細(xì)胞合成和抗骨吸收作用[5]。

多年來類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)受損、骨侵蝕以及關(guān)節(jié)周圍和全身的骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)破壞、致殘和椎體或非椎體骨折的危險(xiǎn)增加問題一直困擾著臨床醫(yī)師。而他汀類藥物作為老藥新用，能夠抑制炎癥因子的釋放，促進(jìn)成骨細(xì)胞合成和抗骨吸收作用，若在治療原發(fā)病RA的同時(shí)對(duì)繼發(fā)性O(shè)P有治療作用，盡早防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨質(zhì)疏松情況，這對(duì)提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量，減少社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)有著重要的作用。在大力提倡循證醫(yī)學(xué)的今天，我們?nèi)匀恍枰ㄟ^不斷地探索來進(jìn)一步明確他汀類藥物的抗炎、促進(jìn)成骨細(xì)胞合成和抗骨吸收作用機(jī)制和規(guī)律。他汀類藥物的多效性，他汀類藥物作為老藥新用，不僅價(jià)格適宜，而且具有較好的療效，將為臨床治療風(fēng)濕性疾病提供一種嶄新的治療方法。

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1005-619X(2009)11-1015-02基金項(xiàng)目：河北省秦皇島市科技局2008年度科研指導(dǎo)項(xiàng)目

2009-07-24)

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