許恒忠

隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性已引起人們的高度重視。臨床上如何恰當(dāng)選擇抗菌藥物清除病原菌，獲得最大療效，使不良反應(yīng)降至最低并減少耐藥菌的產(chǎn)生，是許多臨床醫(yī)師的困惑。近年來(lái)，隨著對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)及藥效動(dòng)力學(xué)(PD)研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)二者和臨床療效密切相關(guān)。

PK/PD基本概念

PK和PD是藥理學(xué)的兩個(gè)重要組成部分。PK是機(jī)體對(duì)藥物的作用，其內(nèi)容為藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄；而PD則是藥物對(duì)機(jī)體的作用，其內(nèi)容為藥物劑量對(duì)藥效的影響，以及藥物對(duì)臨床疾病的效果。

過(guò)去PK與PD被認(rèn)為是兩門分離的學(xué)科，如果要了解、評(píng)價(jià)、判斷藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)對(duì)藥物臨床療效的影響時(shí)，用PK與PD分開(kāi)考慮獲得的信息顯然并不全面，只有當(dāng)了解了被測(cè)濃度和藥效或不良反應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)，PK研究才有意義；同樣，PD研究也只考慮了濃度效應(yīng)關(guān)系，未考慮效應(yīng)室中藥物濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程。而PK/PD結(jié)合模型能描述和預(yù)測(cè)一定劑量方案下藥物的效應(yīng)時(shí)間過(guò)程，科學(xué)地揭示藥物劑量、相應(yīng)時(shí)間與機(jī)體的效應(yīng)關(guān)系。目前隨著對(duì)藥物效應(yīng)時(shí)間過(guò)程進(jìn)一步了解，PK/PD的研究已成為現(xiàn)代抗菌藥物治療學(xué)的研究熱點(diǎn)。

抗菌藥物的PK/PD參數(shù)

在抗感染治療時(shí)，能否獲得預(yù)期的結(jié)果有賴于藥物一人體一致病菌三要素，亦與確定給藥方案密切相關(guān)，而PK與PD又是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。最新抗菌藥物PK/PD參數(shù)的研究，對(duì)不同類抗菌藥物的合理給藥方案具有很好的指導(dǎo)意義。這些參數(shù)主要有藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)參數(shù)及PK/PD結(jié)合參數(shù)。

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)①血漿半衰期(t_1/2)：指藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間。②表觀分布容積(Vd)：在假設(shè)藥物均勻分布于各組織，其濃度與血液中相同的條件下，藥物分布所需用的容積。③清除率(CL)：指單位時(shí)間內(nèi)整個(gè)機(jī)體或某消除器官能消除相當(dāng)于多少毫升血中所含的藥物，即單位時(shí)間消除的藥物的表觀分布容積。④血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC，簡(jiǎn)稱曲線下面積)：給藥后以血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)繪成曲線，坐標(biāo)軸和這條曲線之間所圍成的面積，對(duì)于同一種藥物可用它比較吸收到體內(nèi)藥物的總量。⑤藥峰時(shí)間(tt_max)：指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間。⑥藥峰濃度(Ct_max)：指藥物吸收過(guò)程中的最大濃度。

藥效學(xué)參數(shù)①M(fèi)IC和MBC：反映的是抗菌藥在體外的抗菌活性或抗菌潛能，兩者值比較接近時(shí)說(shuō)明該藥可能為殺菌劑，但不能反映抗菌藥在體內(nèi)抗菌活性的時(shí)間過(guò)程。②抗生素后效應(yīng)(PAE)：PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長(zhǎng)延遲相的長(zhǎng)短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)。

常用的PK/PD結(jié)合參數(shù)t>MIC：指給藥后，血藥濃度>MIC的持續(xù)時(shí)間。將該抗菌藥物對(duì)某特定細(xì)菌的MIC值迭加到血藥濃度-時(shí)間曲線圖上，高于最低抑菌濃度所對(duì)應(yīng)的時(shí)間，通常以占一個(gè)給藥區(qū)間的百分比來(lái)表達(dá)。主要用于預(yù)測(cè)時(shí)間依賴性抗生素類(如β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和唑烷酮類)的療效。屬于這一類的藥物，隨著抗生素濃度的增加，其抗菌效果無(wú)或很少增強(qiáng)。最適宜的濃度多數(shù)為病原菌MIC的2～4倍。

Ct_max/MIC(比率)：由MIC劃分峰濃度。在文獻(xiàn)中，Ct_max/MIC也可以表示為peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR)。用于預(yù)測(cè)或描述濃度依賴性抗生素的抗菌效果，如氨基糖苷類和喹諾酮類隨著濃度的增加其抗菌活性增強(qiáng)。

AUC/MIc(AUIC)：由MIC劃分為在24小時(shí)期間，濃度一時(shí)間曲線下的面積。若下標(biāo)未標(biāo)明其他的時(shí)間周期，采用的AUC即是在穩(wěn)態(tài)時(shí)的24小時(shí)值。用于表明涉及AUC和MIC關(guān)系的PK/PD，可以預(yù)測(cè)濃度依賴性抗生素的療效。