孔維忠 熊永輝

[摘要] 通過檢索國(guó)內(nèi)外近年來相關(guān)文獻(xiàn),介紹固體分散滴丸、膜劑、口服凍干制劑、分散片、自乳化/自微乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDS/SMEDDS)等口服固體速釋制劑的研究與進(jìn)展,為藥學(xué)工作者進(jìn)行相關(guān)制劑研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 口服速釋固體制劑;制備工藝;輔料

速釋固體制劑出現(xiàn)于20世紀(jì)初。1908年,美國(guó)人BeringerG.M.用兩種或兩種以上的溶解度不同的物質(zhì)制成片劑,片劑遇水后,易溶性成分首先溶解,形成“蜂窩”效應(yīng)使難溶性物質(zhì)發(fā)生崩塌,從而將整個(gè)藥片快速崩解成顆粒。1927年,美國(guó)學(xué)者RappB.應(yīng)用起泡原理制成了喹寧速崩片,并申請(qǐng)了專利。這一時(shí)期,速釋固體制劑研究的重點(diǎn)是片劑的速崩,進(jìn)展比較緩慢。直到20世紀(jì)60年代初,固體分散技術(shù)首次被應(yīng)用于制藥領(lǐng)域,為解決難溶性藥物吸收差,生物利用度低等問題提供了有效的新思路,使得以固體分散技術(shù)為基礎(chǔ)的速釋、速效制劑得到了較快的發(fā)展。70年代后期,德國(guó)人首次采用冷凍干燥技術(shù)制造了高孔隙結(jié)構(gòu)的藥物載體。該載體遇水能在口腔中迅速溶解,具有服用方便,吸收快,生物利用度高,可以降低用藥劑量等特點(diǎn)。由于冷凍干燥技術(shù)需要大型的冷凍干燥設(shè)備,所以成本高。近年來,人們把重點(diǎn)轉(zhuǎn)向速釋固體制劑的輔料如稀釋劑、崩解劑的篩選上,試圖用普通的工藝如濕顆粒法、直接壓片法等制備崩解性能與冷凍干燥工藝相當(dāng)?shù)乃籴屍＠?Benedikt等[1]選用乙基纖維素為崩解劑,甘氨酸為崩解促進(jìn)劑制備的酮洛芬速釋片,在口腔中唾液或水能于8～15s內(nèi)迅速崩解成顆粒。Watanabe等[2]采用直接壓片法研究了以微晶纖維素為稀釋劑,以低取代羥丙基纖維素為崩解劑的速崩片,在口腔中遇唾液或水于30s內(nèi)完全崩解分散成顆粒。由于這種速釋片在口腔中短時(shí)間內(nèi)不能完成分散成分子態(tài),使患者感到口腔有一種砂礫感。所以,口感問題需要改善。

1 速釋固體制劑的概念和特點(diǎn)

速釋固體制劑泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固體制劑,如速崩片、速溶片等。它具有以下特點(diǎn):①速崩,速溶,起效快。片劑快速崩解或溶解后能使藥物迅速溶出,加快其吸收,從而使片劑迅速起效。如吡羅昔康舌下吸收口溶片15 min就能起效;②吸收充分,生物利用度高。如甲殼胺硝苯地平速釋片的相對(duì)生物利用度是普通市售片的151.8%。邁特藥業(yè)的阿莫西林可溶片比普通膠囊的生物利用度高23%;③腸道殘留少,副作用低。如解熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林、布洛芬速崩片在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒,造成藥物在胃腸道大面積分布,吸收點(diǎn)增多,而且降低了藥物對(duì)胃腸道的局部刺激;④服用方便。速崩片、速溶片既可象普通片劑吞服,又可放于水中崩解后送服,還可不需用水吞咽服藥。尤其適用于小兒和吞咽固體困難的患者。

2 速釋固體制劑的類型

2.1 固體分散滴丸劑 具有芳香開竅功能的中藥驗(yàn)方蘇合香丸由十余味中藥組成。經(jīng)拆方研究證明,其有效成分為蘇合香油與冰片。采用固體分散技術(shù)制成蘇冰滴丸劑型,具劑量小、釋藥快和起效快等特點(diǎn),有利于迅速緩解胸悶、心絞痛和心肌梗死等癥[3]。

2.2 膜劑 70年代,國(guó)內(nèi)首創(chuàng)以水溶性聚乙烯醇為膜材,開發(fā)了口服速效硝酸甘油等膜劑,由于輔料用量少、溶解度大,膜劑具有釋藥快、藥物穩(wěn)定性好等特點(diǎn)[4]。用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羧甲纖維素鈉(CMCNa)膜材制成的硝苯地平膜劑舌下2 min釋藥達(dá)58%[5]。

2.3 速溶片

此類制劑主要優(yōu)點(diǎn)是服用方便,不必用水送服,適于吞咽困難、臥床患者和老、幼患者,也便于在工作現(xiàn)場(chǎng)不易獲得飲用水的人員服藥。目前,主要制備技術(shù)有Zydis凍干法、直接壓片、微粒載體技術(shù)、藥物預(yù)處理和顆粒表面潤(rùn)濕法等。

2.4 速液化咀嚼片(quickliquifyingchewabletablets) 為改善片劑的貯藏期和口內(nèi)液化速度,以麥芽糖糊精、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖和木糖醇等為填充劑,PVP和淀粉漿等為粘合劑制成顆粒后壓成咀嚼片。因片內(nèi)含易溶的糖(醇)類填充劑,咀嚼后數(shù)秒內(nèi)在口中即迅速液化釋出藥物。制酸藥、鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥等藥物均可制成此種制劑,片內(nèi)含藥量可高達(dá)75%[6]。

2.5 水中分散型速釋制劑 此類制劑系將藥物與適宜的輔料制成固體制劑,置水中迅速分散釋出藥物,有分散片、SEDDS/SMEDDS、干凝膠和干酏劑等新劑型。

2.5.1 分散片(dispersibletablets)[7]分散片置水中迅速崩解成均勻的混懸液(英國(guó)藥典規(guī)定在19～21°C水中崩解時(shí)限為3 min)。由于服用方便、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn),日益受人關(guān)注。BP1980、1988和1995年版收載了阿司匹林、復(fù)方阿司匹林和復(fù)方磺胺甲唑分散片。我國(guó)衛(wèi)生部新近批準(zhǔn)了阿莫西林和阿昔洛韋等10余種藥物的分散片。分散片的處方主要組分為藥物、崩解劑和遇水可溶脹的輔料等?？刂瀑|(zhì)量的關(guān)鍵一是選用合適的輔料,二是藥物和輔料的細(xì)度。崩解劑可選用海藻酸鹽、預(yù)凝膠淀粉、葡聚糖、親水性纖維素衍生物(如羥丙甲纖維素(HPMC)和羧甲纖維素鈣(CMCCa)等)。粘合劑可采用甲基纖維素和PVP等。片劑處方中添加表面活性劑可加快藥物釋放。如阿昔洛韋分散片,組成(%)為:主藥75～85,PVP或預(yù)凝膠淀粉0.2～2,硅酸鎂鋁0.5～10,微晶纖維素(MCC)5～15,羧甲淀粉鈉(CMSNa)0～5,硬脂酸鎂0.25～1.0。

2.5.2 自乳化釋藥系統(tǒng)(selfemulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS)/自微乳化釋藥系統(tǒng)(selfmicroemulsifyingdrugdeliverysystems,SMEDDS) SEDDS是將藥物與油、表面活性劑、輔助表面活性劑(cosurfactant)混合制成。此種制劑早已用于除草劑和殺蟲劑等方面。近年來,研究人員將此技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑,親脂性藥物溶于油溶液,口服后可在胃內(nèi)乳化。SEDDS可制成軟膠囊(如環(huán)孢素膠囊制劑Sandimmune),亦可制成自微乳化劑,它在水中稀釋可形成水包油微乳。SEDDS和SMEDDS水相為去離子水、親水性活性成分和防腐劑;油相可采用硅油、礦物油、植物油、脂肪酸酯、親脂性活性成分、抗氧劑和香料;表面活性劑為非離子表面活性劑和兩性表面活性劑;輔助表面活性劑為脂肪醇、多醇類、多醇酯和有機(jī)酸等?？汞懰廂u泛群(halofantrine)游離堿采用中鏈三酰甘油制成SEDDSSMEDDS,由于藥物增溶和可快速分散釋出,故口服生物利用度較鹵泛群鹽酸鹽片劑提高5～7倍[8]。

3 展望

3.1 開拓老年用藥市場(chǎng) 現(xiàn)在許多發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)進(jìn)入老齡化時(shí)代,發(fā)展中國(guó)家包括中國(guó)正在進(jìn)入老齡化的時(shí)代。老年人用藥的需求隨老年人口的不斷增加而呈上升趨勢(shì)。而現(xiàn)在的藥品一般按照嬰兒、兒童(2～12a)和成年人3個(gè)層次來設(shè)計(jì)的。嬰兒用藥明顯區(qū)別于兒童,而兒童用藥又明顯區(qū)別于成年人。這種設(shè)計(jì)忽略了老年人的生理和心理的特殊性。眾所周知,老年人不但在藥物學(xué)上有變化,而且在視力、聽力、記憶力以及體力上都會(huì)有所減弱,而他們的手經(jīng)常震顫,這給服用粉末劑和口服液帶來困難。還有一些老人因具有吞咽困難而給口服片劑和膠囊?guī)砺闊?。鑒于此,固體塊制劑,凍膠狀制劑,口膠速溶制劑以及口腔速崩片等應(yīng)運(yùn)而生,這些新劑型為老年人提供了口服藥可選擇的形式,由于片劑具有其他劑型所無法比擬的優(yōu)點(diǎn),所以口崩片、口溶片得到了制藥界的關(guān)注。

3.2 為研究和發(fā)展中藥固體制劑提供經(jīng)驗(yàn) 中藥固體制劑如片劑、丸劑普遍存在著崩解難的問題,這在很大程度上限制了藥效的發(fā)揮。若采用新型崩解劑和稀釋劑按照速崩制劑的設(shè)計(jì)思想進(jìn)行中藥制劑的處方優(yōu)選,一定能制出吸收快,生物利用度高的速效中藥制劑,必將對(duì)中藥的研究和開發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

4 結(jié)束語(yǔ)

速釋制劑的研究方興未艾,已在藥物制劑領(lǐng)域內(nèi)占據(jù)重要地位,特別是口腔速崩片的出現(xiàn),形成了新劑型的又一個(gè)研究熱點(diǎn),對(duì)該技術(shù)進(jìn)行研究和開發(fā)將在以下方面發(fā)生重大影響。

4.1 降低速釋制劑的生產(chǎn)成本,改善和提高難溶性藥物的生物利用度,以最小的劑量發(fā)揮藥物最大的效率,一直是制藥工作者所追求的目標(biāo)。目前所采取的有效措施有環(huán)糊精包結(jié)技術(shù)、固體分散技術(shù)和冷凍干燥技術(shù)等,但這些措施需要復(fù)雜的工藝和大型的設(shè)備,使得制劑成本大大提高?？诒榔某霈F(xiàn)有望解決這一問題,因?yàn)樗梢酝ㄟ^普通制劑工藝制備而且部分技術(shù)問題如片劑硬度、崩解時(shí)間等已得到了解決。盡管現(xiàn)在的研究還不能使難溶性藥物快速溶出。但是,通過采用直接壓片技術(shù)來提高藥物的溶出速度已呈現(xiàn)出很好的前景。

4.2 開拓老年用藥市場(chǎng)眾所周知,老年人在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面與成年人常有差異,而且他們的手經(jīng)常震顫,還有一些老年人因吞咽困難而不適于服用口服片劑和膠囊。鑒于此,固體塊制劑(solidmasspreparations)、凍膠狀制劑(jellypreparations)、口腔速溶制劑、吸水溶脹制劑(waterabsorbingandswellingpreparations)以及口腔速片(fastdisintegratingoraltablets)等不斷出現(xiàn),這些新劑型為老年人提供了可選擇的口服藥物形式。由于片劑具有其他劑型所無法比擬的優(yōu)點(diǎn),所以口崩片、口溶片受到了制藥界的重點(diǎn)關(guān)注,現(xiàn)已有不少研究性文章和成果問世。

4.3 為研究和發(fā)展中藥固體制劑提供經(jīng)驗(yàn),采用新型崩解劑和稀釋劑按照速崩制劑的設(shè)計(jì)思想進(jìn)行中藥制劑的處方優(yōu)選,肯定能夠制備出吸收快,生物利用度高的速崩中藥制劑,這將對(duì)我國(guó)的中藥研究和開發(fā)產(chǎn)生重大影響。

參考文獻(xiàn)

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