淺談基于Ｐｅｔｒｉ網(wǎng)的代謝網(wǎng)絡(luò)模擬方法

姜　歡

[摘要]生物代謝的研究是生命科學(xué)研究的基礎(chǔ)領(lǐng)域，研究代謝網(wǎng)絡(luò)對代謝障礙檢測和藥物研究起了非常重要的作用，對代謝網(wǎng)絡(luò)進行建模和模擬可以更好的理解生物的過程，從而給生物學(xué)家和藥物學(xué)家提供有力的保證。

[關(guān)鍵詞]Petri網(wǎng)代謝網(wǎng)絡(luò)建模定性模擬定量模擬

中圖分類號：0819文獻標識碼：A文章編號：1671-7597(2009)0610056-01

一、課題背景

20世紀生物學(xué)經(jīng)歷了由宏觀到微觀的發(fā)展過程，由形態(tài)、表型的描述逐步分解、細化到生物體的各種分子及其功能的研究。1953年的DNA雙螺旋模型是生物學(xué)進入分子生物學(xué)時代的標志，2003年完成的人類基因組計劃和隨后發(fā)展的各種組學(xué)技術(shù)把生物學(xué)帶入了新的時代，爆炸式的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在人們面前，如何利用這些海量的數(shù)據(jù)反映生命的本質(zhì)已成為生物學(xué)新的研究焦點。

2000年1月美國科學(xué)家Leroy Hood(人類基因組計劃的主要發(fā)起人之一)創(chuàng)建了世界上第一個系統(tǒng)生物學(xué)研究所，這標志著系統(tǒng)生物學(xué)的誕生。根據(jù)Hood的定義，系統(tǒng)生物學(xué)是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成份(基因、mRNA、蛋白質(zhì)等)的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組間的相互關(guān)系，并通過計算生物學(xué)建立一個數(shù)學(xué)模型來定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為的學(xué)科。對于多細胞生物而言，系統(tǒng)生物學(xué)要實現(xiàn)從生物體內(nèi)各種分子的鑒別及其相互作用的研究到途徑、網(wǎng)絡(luò)、模塊，最終完成整個生命活動的路線圖。這是個逐步整合的過程，可能需要一個紀或更長時間，因此系統(tǒng)生物學(xué)被稱為21世紀的生物學(xué)。

隨著分子生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的迅猛發(fā)展，許多對細胞功能起控制作用的網(wǎng)絡(luò)如代謝網(wǎng)絡(luò)被發(fā)現(xiàn)及重視。然而，這些網(wǎng)絡(luò)因涉及大量錯綜復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，使得人們難以從直觀上對其有深入的了解。為較好地認識這些網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)及生物動力學(xué)過程，計算機化學(xué)動力學(xué)模擬技術(shù)被應(yīng)用于生物體系研究中。在大量實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上結(jié)合計算機模擬技術(shù)，不僅可以構(gòu)建新的網(wǎng)絡(luò)模型、預(yù)報模擬結(jié)果，而且還根據(jù)需要改變動力學(xué)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，對模擬結(jié)果加以比較，從而進一步了解生物體系的內(nèi)部變化規(guī)律。同時，計算機模擬技術(shù)還可輔助實驗設(shè)計。借助于模擬技術(shù)，可事先剔除不合理的實驗方案，節(jié)省實驗開銷。此外，對于一些實際過程中難以實現(xiàn)的方案(如細胞中決定性基因的敲除)，通過計算機模擬可順利完成，以得到所需信息。顯然，生物代謝網(wǎng)絡(luò)的計算機模擬技術(shù)已成為生物體系研究過程中不可缺少的環(huán)節(jié)。

對生物系統(tǒng)的模擬可以分為定性模擬和定量模擬兩種模擬方法，其中定量模擬是刻畫生物代謝網(wǎng)絡(luò)最有力的手段，它可以描述代謝網(wǎng)絡(luò)中任一物質(zhì)濃度隨時間變化的過程，它的優(yōu)點是可以精確的描述生物系統(tǒng)的反應(yīng)過程，進而預(yù)測系統(tǒng)行為。定量模擬是基于動力學(xué)的方法，需要大量的化學(xué)反應(yīng)方程式和動力學(xué)參數(shù)，而這些參數(shù)往往是不完全的，尤其是規(guī)模較大的復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)，而缺少任何一個參數(shù)，將會造成模擬結(jié)果不準確。而生物系統(tǒng)的定性模擬，所需的生物學(xué)數(shù)據(jù)相對來說非常少，是基于化學(xué)反應(yīng)的計量矩陣的，只需要研究代謝反應(yīng)的化學(xué)計量系數(shù)，定性模型相對簡單，它不強調(diào)系統(tǒng)中各種物質(zhì)或反應(yīng)的預(yù)測性，而是在于理解系統(tǒng)的行為。它使我們不用進行詳細的模擬就可以得到系統(tǒng)行為的初步結(jié)論。所以對一個代謝網(wǎng)絡(luò)進行建模時，定性建模和定量建模都是必要的。

傳統(tǒng)的對代謝網(wǎng)絡(luò)進行建模，是基于微分方程組的，當生物反應(yīng)的個數(shù)超過幾個的時候，就很難直觀的看出它們之間的關(guān)聯(lián)性，建模復(fù)雜，不夠直觀，而Petri網(wǎng)不僅具有精確的數(shù)學(xué)表達，而且有標準的圖形界面，而且它與生物本身的表述在本質(zhì)上是一樣的，Reddy于1993年首次將Petri網(wǎng)用于代謝網(wǎng)絡(luò)建模，但是它只能用來對代謝網(wǎng)絡(luò)進行定性的模擬，而不能對其進行定量模擬。由于生物代謝網(wǎng)絡(luò)本身較復(fù)雜，所以用Petri網(wǎng)對其建完的模型也比較復(fù)雜，結(jié)點較多，也給分析帶來了一定的困難。

二、課題研究的目的及意義

生物系統(tǒng)建模是指應(yīng)用現(xiàn)代物理學(xué)、數(shù)學(xué)的原理對生物的細胞、器官和整體各層次的行為、參數(shù)及其關(guān)系建立數(shù)學(xué)模型的工作。

生物體是十分復(fù)雜的系統(tǒng)，即使是最簡單的紅細胞也包含物理、化學(xué)大約2000種代謝反應(yīng)，而大腦的復(fù)雜性就更是無法比擬的了。研究這復(fù)雜的生物系統(tǒng)需要十分復(fù)雜的實驗，而對于如天上、水下、缺氧和其他危險條件下的生物系統(tǒng)研究，其實驗往往難以進行。生物系統(tǒng)建模與模擬可以將生物系統(tǒng)簡化為數(shù)學(xué)模型并對此模型進行計算機分析，從而代替實際的復(fù)雜、長期、昂貴乃至無法實現(xiàn)的實驗，大大提高研究效率和定量性，并可研究人為施加控制條件以影響生物系統(tǒng)運行過程。生物系統(tǒng)建模與模擬可用于鑒別人體參數(shù)的異常以進行疾病診斷、糖尿病等疾病的預(yù)報、血壓等參數(shù)的自適應(yīng)控制。此外，在醫(yī)療儀器的研制和生物學(xué)、生理學(xué)、仿生等學(xué)科的發(fā)展中，生物系統(tǒng)建模與模擬也具有很大價值。

由于Petri具有強大的數(shù)學(xué)計算功能和標準的圖形表達，也使越來越多的人應(yīng)用其對代謝網(wǎng)絡(luò)進行建模。而傳統(tǒng)的Petri網(wǎng)不能對代謝網(wǎng)絡(luò)進行定量分析，而代謝網(wǎng)絡(luò)的定量分析又具有極其重要的意義，所以一系列的擴展Petri網(wǎng)應(yīng)運而生，如庫所／變遷網(wǎng)，時間Petri網(wǎng)，隨機Petri網(wǎng)，有色Petri網(wǎng)等，使其能達到對代謝網(wǎng)絡(luò)進行定性、定量分析的目的。

雖然Petri網(wǎng)具有強大的數(shù)學(xué)計算功能和標準的圖形表達，通過擴展Petri網(wǎng)也可對代謝網(wǎng)絡(luò)進行定性、定量的模擬，而且具有使用方便，直觀的特點，所以越來越多的引起人們的興趣，不過由于生物系統(tǒng)非常復(fù)雜，用Petri網(wǎng)對其建完的模型也非常的復(fù)雜，節(jié)點太多，給分析帶來了一定的困難，針對這一問題，國內(nèi)外許多學(xué)者進行了廣泛而深入的研究，提出了Petri網(wǎng)的化簡技術(shù)。

近十年來，國內(nèi)這方面的研究也越來越多，并取得了好成績，如許安國、王培良、蔣昌俊、林闖等一批學(xué)者的研究成果，為Petri網(wǎng)研究者提供了思路。蔣昌俊教授推廣了Murata的工作，提出加權(quán)T圖的幾種化簡運算，研究這些運算對結(jié)構(gòu)性質(zhì)的保持條件；林闖教授在隨機Petri網(wǎng)的化簡技術(shù)方面進行了深入的研究，提出了隨機Petri網(wǎng)的時間數(shù)量級分解、接近無關(guān)分解、相應(yīng)時間保留壓縮等隨機Petri網(wǎng)分解、壓縮技術(shù)，而且還提出了隨機Petri網(wǎng)的變遷串、并化簡方法。王培良教授定義了網(wǎng)的并分解和和分解的概念并研究了一系列的重要性質(zhì)。

不過，目前這方面仍停留在理論研究的水平上，進一步的工作是對實際系統(tǒng)的模擬實現(xiàn)。