賈林 尚鴛鴛

·論著·

抗抑郁藥米氮平對(duì)吉西他濱治療胰腺癌模型的輔助作用

賈林 尚鴛鴛

目的探討抗抑郁藥米氮平對(duì)吉西他濱治療的胰腺癌移植瘤裸鼠進(jìn)食量、體重和腫瘤生長(zhǎng)的影響。方法24只胰腺癌裸鼠皮下移植瘤模型隨機(jī)分為對(duì)照組、吉西他濱組(術(shù)后第1、4、7、10天腹腔注射吉西他濱100 mg/kg體重)和聯(lián)用組(吉西他濱組+米氮平10 mg·kg-1·d-1灌胃，持續(xù)21 d)，每組8只。術(shù)后21 d處死裸鼠，比較3組動(dòng)物體重、進(jìn)食量、腫瘤體積的變化。結(jié)果吉西他濱組具有顯著的抗腫瘤生長(zhǎng)作用，但存在顯著的胃納減少和體重降低等不良反應(yīng)。術(shù)后第21天，聯(lián)用組和吉西他濱組胰腺癌移植瘤體積無(wú)明顯差異，抑瘤率分別為69.13%和71.60%(Pgt;0.05)；聯(lián)用組進(jìn)食量(3.12±0.11)g、體重(14.68±0.42)g，稍高于吉西他濱組的(2.96±0.14)g和(14.38±0.61)g(P值均gt;0.05)，但顯著低于對(duì)照組的(4.65±0.13)g和(17.46±0.52)g(P值均lt;0.05)。結(jié)論吉西他濱化療具有顯著的抗胰腺癌作用，米氮平雖無(wú)顯著增效作用，但可在一定程度上減輕大劑量吉西他濱化療的不良反應(yīng)。

胰腺腫瘤； 抗抑郁藥； 藥物療法，聯(lián)合； 米氮平； 吉西他濱

吉西他濱(gemcitabine)已被證實(shí)能顯著延長(zhǎng)胰腺癌患者生存期和提高臨床受益率，但也可導(dǎo)致疲倦乏力、惡心嘔吐、食欲下降、體重降低、營(yíng)養(yǎng)不良和血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)等不良反應(yīng)。我們前期研究顯示，胰腺癌相關(guān)抑郁伴發(fā)率為78.0%，化療患者的抑郁癥更高達(dá)92.3%，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]；米氮平(去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑，NaSSA)可顯著改善實(shí)驗(yàn)性胰腺癌動(dòng)物的進(jìn)食量、增加體重和改善營(yíng)養(yǎng)狀況以及生物學(xué)行為[2]。在此基礎(chǔ)上，本文進(jìn)一步研究米氮平對(duì)吉西他濱治療實(shí)驗(yàn)性胰腺癌動(dòng)物的進(jìn)食量、體重和腫瘤生長(zhǎng)的影響，旨在初步探討米氮平對(duì)吉西他濱化療的輔助作用。

材料與方法

一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、細(xì)胞株和藥物

24只裸鼠BALB/C nu-nu，4～6周齡，16～20 g，SPF級(jí)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物中心提供，在中山大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)。米氮平(mirtazapine)由荷蘭歐加農(nóng)公司提供，吉西他濱購(gòu)于美國(guó)禮來(lái)公司，高轉(zhuǎn)移人胰腺癌細(xì)胞株SW1990從美國(guó)引進(jìn)。

二、胰腺癌皮下移植瘤動(dòng)物模型建立與分組

先將0.2 ml的SW1990細(xì)胞懸液(2～3×106/ml)接種于裸小鼠右側(cè)近前腋的背部皮下，待長(zhǎng)至1 cm3時(shí)，取出并剪成1 mm3的均勻組織塊，轉(zhuǎn)種于24只裸鼠右側(cè)頸背部皮下，隨機(jī)分為對(duì)照組、吉西他濱組和吉西他濱+米氮平(聯(lián)用)組，每組8只。

聯(lián)用組于制模后第1天開始以米氮平10 mg·kg-1·d-1灌胃，每天1次，持續(xù)21 d；吉西他濱組和對(duì)照組以等量生理鹽水灌胃。聯(lián)用組和吉西他濱組在制模后第1、4、7、10天分別腹腔注射吉西他濱100 mg/kg體重；對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)腹腔注射等量生理鹽水。術(shù)后第21天頸椎脫位處死裸鼠，取出瘤體。

三、觀察指標(biāo)

記錄實(shí)驗(yàn)前及制模后每周1次的日均進(jìn)食量和體重；每隔2 d用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤的最大長(zhǎng)徑A和最小短徑B，按V=0.5×A×B2計(jì)算體積及瘤重；處死動(dòng)物去瘤后稱鼠重及瘤重。抑瘤率=[1-(治療組平均瘤重/對(duì)照組平均瘤重)]×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、胰腺癌移植瘤體積和瘤重的變化

對(duì)照組腫瘤體積隨實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng)迅速增大，吉西他濱組和聯(lián)用組的移植瘤體積增長(zhǎng)緩慢。從第3天開始，吉西他濱組和聯(lián)用組腫瘤體積顯著小于對(duì)照組(Plt;0.01)，但吉西他濱組和聯(lián)用組的腫瘤體積在各時(shí)間段均無(wú)明顯差異(Pgt;0.05，表1)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)照組的瘤重為(0.81±0.15)g，顯著高于吉西他濱組的(0.23±0.08)g和聯(lián)用組(0.25±0.06)g(Plt;0.05)；吉西他濱組和聯(lián)用組的瘤重?zé)o顯著性差異；抑瘤率(71.60%對(duì)69.13%)也無(wú)顯著性差異(Pgt;0.05)。

二、荷瘤裸鼠日均進(jìn)食量的變化

吉西他濱組大鼠1周后進(jìn)食量明顯下降，聯(lián)用組進(jìn)食量稍高于吉西他濱組，但兩組無(wú)顯著差異(Pgt;0.05)。兩組較對(duì)照組均顯著下降(Plt;0.01,表2)。

三、荷瘤裸鼠體重的變化

吉西他濱組大鼠體重1周后顯著下降，聯(lián)用組的體重下降速度稍慢，兩組之間無(wú)明顯差異(Pgt;0.05)，但均明顯低于對(duì)照組(Plt;0.05，表2)。

表1 各組裸鼠移植瘤體積的比較

注：與對(duì)照組比較，aPlt;0.01

表2 各組裸鼠日均進(jìn)食量的變化

注：與對(duì)照組比較，aPlt;0.01

表3 各組裸鼠體重的變化

注：與對(duì)照組比較，aPlt;0.01

討 論

幾乎所有癌癥患者的發(fā)病都涉及抑郁等心理因素，抑郁癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，胰腺癌相關(guān)抑郁癥發(fā)生率更高達(dá)78.0%[1]。多數(shù)胰腺癌患者初診時(shí)已處于中晚期，多有納差、食欲下降、體重減輕等營(yíng)養(yǎng)不良癥狀，甚至腫瘤相關(guān)惡液質(zhì)；伴發(fā)抑郁可加重機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂和食欲下降，加上化療又可引起化療相關(guān)嘔吐和納差等不良反應(yīng)，進(jìn)一步惡化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和降低生存質(zhì)量。因此被列為晚期胰腺癌的常見癥狀和主要姑息治療目標(biāo)[3]，采用抗抑郁藥治療晚期癌癥相關(guān)抑郁及其嘔吐和營(yíng)養(yǎng)不良并發(fā)癥于近年成為研究熱點(diǎn)。

Kim等[4]和Kast等[5]學(xué)者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，米氮平起效相對(duì)快，除能顯著改善患者抑郁癥狀、疼痛和睡眠障礙外，尚具有明顯的止吐、促進(jìn)食欲和增加體重作用，并有助于緩解化療引起的惡心、嘔吐、食欲下降等并發(fā)癥，增強(qiáng)患者對(duì)腫瘤治療的耐受力和改善生存質(zhì)量，尤其適用于消瘦、營(yíng)養(yǎng)狀況較差的伴發(fā)抑郁患者的治療[6-7]。但Cankurtaran等[8]的研究結(jié)果持不同意見，認(rèn)為米氮平確能顯著改善癌癥患者的失眠和抑郁焦慮情緒，但無(wú)助于改善患者疼痛、嘔吐和食欲不振等癥狀。

迄今為止，吉西他濱仍作為晚期胰腺癌化療的“金標(biāo)準(zhǔn)”和一線化療方案而廣泛應(yīng)用于臨床，但尚未見抗抑郁藥干預(yù)吉西他濱化療不良反應(yīng)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告。2008年，我們的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，米氮平能明顯增加胰腺癌移植瘤動(dòng)物的進(jìn)食量和緩解荷瘤鼠體重下降的速度，顯著改善生物學(xué)行為、營(yíng)養(yǎng)狀況和生存質(zhì)量，有助于提高對(duì)胰腺癌放化療的耐受力，顯著優(yōu)于氟西汀(5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥，SSRIs)[2]。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)吉西他濱大劑量化療具有顯著抗胰腺癌生長(zhǎng)作用，但裸鼠均出現(xiàn)不同程度的脫水和腹瀉，進(jìn)食和體重明顯下降；米氮平雖無(wú)顯著的抗腫瘤增效作用，但可在一定程度上減緩吉西他濱引起的動(dòng)物進(jìn)食量減少和體重下降的趨勢(shì)，對(duì)胰腺癌化療具有一定的輔助治療價(jià)值。而這種受益作用未獲統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，估計(jì)與吉西他濱使用劑量過大(體內(nèi)最大耐受量100 mg/kg體重)引起裸鼠全身不良反應(yīng)及消化道功能嚴(yán)重紊亂有關(guān)。至于米氮平對(duì)吉西他濱化療引起的嘔吐、食欲下降、體重減輕等不良反應(yīng)的確切作用及其臨床應(yīng)用前景，尚需多劑量吉西他濱的實(shí)驗(yàn)研究以及大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] 賈林，尚鴛鴛，江舒曼，等.胰腺癌患者抑郁癥狀與生存質(zhì)量的關(guān)系.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89：1847-1849.

[2] Jia L,Shang YY,Li YY.Effect of antidepressants on body weight,ethology and tumor growth of human pancreatic carcinoma xenografts in nude mice.World J Gastroenterol,2008,14:4377-4382.

[3] Fazal S，Saif MW．Supportive and palliative care of pancreatic Cancer．JOP，2007，8：240-253.

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[5] Kast RE,Foley KF.Cancer chemotherapy and cachexia:mirtazapine and olanzapine are 5-HT3 antagonists with good antinausea effects. Eur J Cancer Care (Engl),2007,16: 351-354.

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[7] Kast RE.Mirtazapine may be useful in treating nausea and insomnia of cancer chemotherapy.Support Care Cancer，2001，9：469-470.

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2009-09-08)

(本文編輯：屠振興)

AdjunctiveeffectsofMirtazapineinnudemicewithpancreaticcancerxenograftstreatedwithGemcitabine

JIALin，SHANGYuan-Yuan.

DepartmentofDigestiveDiseases,FirstPeople′sMunicipalHospitalofGuangzhou,GuangzhouMedicalCollege,Guangzhou510180,China

JIALin,Email:jialin@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the effects of mirtazapine in combination with gemcitabine on food intake, body weight and tumor growth of human pancreatic carcinoma xenografts in nude mice.Methods24 subcutaneous pancreatic cancer xenograft nude mice were randomly divided into control group, gemcitabine group (receiving 100 mg/kg gemcitabine i.p. on days 1, 4, 7 and 10 after operation) and combination group (gemcitabine as above and mirtazapine, 10 mg·kg-1·d-1, orally feeding for 21 days), with 8 mice in each group. All mice were sacrificed at day 21. Food intake, body weight and tumor size were compared among three groups.ResultsGemcitabine group showed significant anti-tumor effects, but adverse effects such as decreasing food intake and body weight was also noted. On days 21, there was no significant difference in tumor size between combination group and gemcitabine group. The tumor inhibition rates of the two groups were 69.13% and 71.60% respectively (Pgt;0.05). The food intake of mice and body weight [(3.12±0.11)g and (14.68±0.42)g] in combination group were slightly greater than these of gemcitabine group[(2.96±0.14)g and (14.38±0.61)g,Pgt;0.05], but these parameters were significantly lower than those of control group [(4.65±0.13)g and (17.46±0.52)g,Plt;0.05].ConclusionsGemcitabine chemotherapy showed significant anti-tumor effects. Mirtazapine cannot significantly enhance the anti-tumor effect of gemcitabine. However, mirtazapine could alleviate adverse events of gemcitabine to some extent.

Pancreatic neoplasms; Antidepressive agents; Drug therapy, combination; Mirtazapine; Gemcitabine

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.06.006

2006年廣東省社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域科技計(jì)劃項(xiàng)目(63082)

510180 廣州，廣州醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

賈林，Email：jialin@medmail.com.cn