顧宏瓊

(浙江省湖州市中醫(yī)院藥劑科，浙江 湖州 313000)

白細(xì)胞減少癥是由多種原因引起的一組綜合征，以周圍血白細(xì)胞總數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L為主要診斷依據(jù)，目前在臨床內(nèi)科比較常見，據(jù)其發(fā)病原因可分為原因不明性和繼發(fā)性兩種，而繼發(fā)于腫瘤放療、化療后的白細(xì)胞減少癥尤為常見。約90%的癌癥患者放化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，使機(jī)體抵抗力下降，易感性明顯增高，個(gè)別合并嚴(yán)重感染而危及生命;同時(shí)可影響化療周期用藥，成為患者完成治療的主要障礙。因此，升高放化療所致的白細(xì)胞減少非常重要。目前升白藥物較多，傳統(tǒng)的有肌苷、鯊肝醇、利血生、人粒細(xì)胞集落刺激因子等，較新研發(fā)的有重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等。在此對(duì)各種升白制劑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥效學(xué)研究

傳統(tǒng)藥物中，維生素B6[1]、利血生對(duì)各種粒細(xì)胞缺乏有效;維生素B6、鯊肝醇、肌苷、脫氧核糖核酸、康力龍對(duì)抗癌藥、放療或氯霉素等因素所致白細(xì)胞減少有較好的療效;腎上腺皮質(zhì)激素可促進(jìn)骨髓釋放細(xì)胞進(jìn)入外周血循環(huán)，如果粒細(xì)胞減少是由于免疫因素如系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素則有較好且持久的療效。碳酸鋰雖然既有抗甲狀腺功能亢進(jìn)作用，又有刺激骨髓粒細(xì)胞生成作用，但由于缺乏血鋰濃度監(jiān)測(cè)措施，故臨床使用受限。然而，雖然鯊肝醇、肌苷、利血生等傳統(tǒng)藥物在臨床應(yīng)用已數(shù)十年，早已深入人心，但近年來(lái)人們逐漸發(fā)現(xiàn)，其療效并不確切。

近年來(lái)，集落刺激因子類藥物的研究受到國(guó)內(nèi)外關(guān)注[2]。其中粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte CSF，G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocytemacrophage CSF，GM-CSF)已用于臨床。G-CSF類藥物主要有非格司亭(Filgrastim)、來(lái)格司亭(Lenograstim)和培非格司亭(Pegfilgrastim)等，主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。在體外，G-CSF可刺激骨髓造血祖細(xì)胞中中性粒細(xì)胞集落的形成，延長(zhǎng)成熟中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)，產(chǎn)生超氧陰離子，合成堿性磷酸酶。最近的研究表明，單用G-CSF或與干細(xì)胞因子(SCF)協(xié)同可促進(jìn)多能造血干細(xì)胞(CFU-S)的增殖、母細(xì)胞集落形成以及體內(nèi)CFU-S的形成。G-CSF還具有對(duì)人粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及成肌纖維細(xì)胞的趨化作用。腫瘤患者注射G-CSF后可提高血循環(huán)中中性粒細(xì)胞的水平，這可能與縮短某些骨髓細(xì)胞進(jìn)入S期的時(shí)間以及增加生成粒細(xì)胞的祖細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。G-CSF對(duì)巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞的影響很小。而GM-CSF類藥物能促使造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞增殖和分化，刺激粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)和成熟，也有促進(jìn)巨核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，對(duì)紅細(xì)胞生長(zhǎng)有輔助調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)成熟中性粒細(xì)胞的趨化、固定和殺菌作用，目前已較多地應(yīng)用于各種不同原因所致骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血以及在外周血干細(xì)胞移植治療各種疾病中用于動(dòng)員外周血干細(xì)胞。其主要品種有沙格司亭(Sargramostim)和莫拉司亭(Molgramostim)。CSF類藥物在臨床上有較好的療效，但由于不能排除其可能為腫瘤的生長(zhǎng)因子，特別是由骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，如急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病，因此惡性腫瘤者忌用。另外，在細(xì)胞毒性化療的同時(shí)使用本品的有效性和安全性尚未明確，以及其價(jià)格昂貴使患者難以承受等缺點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。

目前，已有不少升白新藥正在研究中。新蝶呤(NP)來(lái)源于單核細(xì)胞，對(duì)免疫活性有刺激作用。近年來(lái)有研究表明，NP可以通過(guò)刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)造血細(xì)胞增殖，能夠促進(jìn)骨髓中CFU-GM的形成和脾結(jié)節(jié)數(shù)，誘導(dǎo)生血刺激因子如IL-6和GM-CSF的產(chǎn)生[3-4]。氨磷汀又名阿米福汀，是一種硫化磷酸化合物，在組織中可被與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解，脫磷酸后成為具有活性的代謝產(chǎn)物HR-1065。HR-1065的自由硫羥基可直接與烷化劑、鉑類藥物結(jié)合而降低其毒性，減少正常組織的細(xì)胞凋亡。氨磷汀作為一種細(xì)胞保護(hù)劑，可有效地減少毒性物質(zhì)對(duì)正常組織的損害。氨磷汀在腫瘤病患者的治療過(guò)程中能夠有效地減少副作用如白細(xì)胞減少、感染的發(fā)生，骨髓抑制的不良反應(yīng)較小，且花費(fèi)低于CSF類藥物[5]。life-mel honey(LMH)可以治療白細(xì)胞減少癥和減少CSF類藥物的使用。對(duì)已經(jīng)使用了CSF藥物的化療患者注射life-mel honey，40%的患者沒有出現(xiàn)白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)[5]。臍血含有豐富的造血干細(xì)胞(HSC HPS)，CD34+抗原是HSC HPS分離純化的主要標(biāo)志[6]。臍血中CD34+細(xì)胞約占有核細(xì)胞的1%，所占比例與骨髓相似，高于外周血。臍血中的紅系爆式集落形成單位(BFU-E)、紅系集落形成單位(CFU-E)的數(shù)量也高于成人外周血及骨髓[7]。由于臍血中存在豐富的造血活性物質(zhì)，而臍血方便易得，可以部分替代昂貴的重組集落刺激因子用于造血干/祖細(xì)胞的體外擴(kuò)增或培養(yǎng)，在臨床治療中也初步展現(xiàn)出廣闊的前景。

2 成型工藝研究

集落刺激因子類藥物是通過(guò)基因重組技術(shù)獲得的造血因子，其給藥途徑為靜脈或皮下注射，口服無(wú)效。這給需要長(zhǎng)期治療的患者帶來(lái)極大不便。糖基化的細(xì)胞活素類物質(zhì)可以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，減少給藥次數(shù)[8]，來(lái)格司亭就是糖基化的產(chǎn)物。培非格司亭是非格司亭與聚乙二醇經(jīng)共價(jià)結(jié)合形成的一種新分子，其最大特點(diǎn)在于半衰期延長(zhǎng)且清除延緩，故可有效減少給藥次數(shù)，而其毒性和不良反應(yīng)卻未提高[9-10]。Schippinger等[11]將非格司亭和培非格司亭分別用于乳腺癌患者，結(jié)果顯示培非格司亭組患者中出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏癥者明顯少于未修飾組，且合并感染和發(fā)熱者顯著少于非格司亭給藥組。Choi等[12]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制備了重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)納米粒，并對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)外釋藥研究，結(jié)果制得的CSF-PLGA納米?？筛淖僀SF體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，延長(zhǎng)CSF在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，具有明顯的緩釋作用，生物利用度高。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)殼聚糖膠囊是以殼聚糖為載體，將rhG-CSF導(dǎo)向大腸，可以避免胃、小腸對(duì)rhG-CSF的分解作用，這種載藥殼聚糖膠囊到達(dá)結(jié)腸后，膠囊受結(jié)腸菌群的作用發(fā)生降解，使rhG-CSF從中釋放出來(lái)。由于結(jié)腸中的蛋白水解酶明顯較胃及小腸中少，在一些吸收促進(jìn)劑、蛋白酶抑制劑等的作用下有望使治療量的rhGCSF透過(guò)結(jié)腸膜進(jìn)入血液，從而發(fā)揮治療作用。

3 臨床應(yīng)用研究

Shi YK等[13]在肺癌或乳腺癌患者化療治療第二階段時(shí)注射PEG-rhG-CSF，結(jié)果患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值呈劑量依賴性增長(zhǎng)，感染率降低，因此認(rèn)為PEG-rhG-CSF具有良好的耐受性且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

長(zhǎng)期以來(lái)，臨床對(duì)真菌感染應(yīng)用兩性霉素、制霉菌素、克霉唑、酮康唑等抗真菌藥物治療，雖然都有效，但有些藥物因有骨髓抑制作用而使用受限。近年有些文獻(xiàn)報(bào)道，CSF類藥物對(duì)于預(yù)防和治療真菌感染有一定的臨床意義。Lalami等[14]采用G-CSF或G-CSF協(xié)同口服抗生素治療已有感染出現(xiàn)的化療患者，結(jié)果在持續(xù)化療過(guò)程中，單用G-CSF治療的患者沒有出現(xiàn)感染者(n=23)，綜合治療組僅1例患者出現(xiàn)感染，故認(rèn)為CSF藥物對(duì)預(yù)防感染有明顯的作用。Wittman等[15]用CSF類藥物預(yù)先治療腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)CSF類藥物能有效減少中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率，升高白細(xì)胞數(shù)量，縮短治療與住院時(shí)間，節(jié)約費(fèi)用。

目前，是否在放、化療前應(yīng)用CSF類藥物的問題受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。Bauhofer等[16]對(duì)結(jié)腸直癌患者進(jìn)行了術(shù)前注射G-CSF的研究，結(jié)果表明術(shù)前預(yù)防組術(shù)后的感染率與恢復(fù)時(shí)間明顯低于術(shù)后注射組。也有報(bào)道顯示，應(yīng)用CSF類藥物減少了因腫瘤化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏以及隨后發(fā)生的一系列感染并發(fā)癥，提高了腫瘤患者治愈率，降低病死率，且化療前應(yīng)用G-CSF比化療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)再應(yīng)用CSF的費(fèi)用低廉;感染發(fā)熱一般出現(xiàn)在化療的前兩個(gè)階段，因此選擇適宜的患者(如高劑量、高風(fēng)險(xiǎn)化療)預(yù)先使用CSF類藥物，具有一定的意義[17-18]。

4 展望

總的來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)藥物起效慢，延長(zhǎng)了放、化療過(guò)程，且療效并不確切;CSF類藥物療效雖好，但存在著有效性和安全性尚未明確、價(jià)格昂貴使患者難以承受等缺點(diǎn)。近年來(lái)，中藥對(duì)抗放、化療藥物不良反應(yīng)的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究都取得了較大進(jìn)展，對(duì)于提高腫瘤患者的治療成功率及改善其生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命方面都有顯著療效[19]。如雙黃升白顆粒劑對(duì)于白細(xì)胞減少癥模型動(dòng)物具有升高白細(xì)胞和促進(jìn)造血功能恢復(fù)的作用，能夠促進(jìn)模型動(dòng)物骨髓細(xì)胞，造血干/祖細(xì)胞增殖，保護(hù)模型動(dòng)物造血微環(huán)境，同時(shí)具有一定的免疫增強(qiáng)作用[20]。同時(shí)，中藥升白制劑又以價(jià)廉、毒副作用小、升白作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用價(jià)值不斷增強(qiáng)。因此，中藥制劑在治療放化療所致白細(xì)胞減少癥方面將有良好的發(fā)展前景。

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