醫(yī)療機(jī)構(gòu)非標(biāo)制劑的風(fēng)險(xiǎn)管理措施

石 嬙，慶格樂，劉海濤

（武警內(nèi)蒙古總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010040）

醫(yī)療機(jī)構(gòu)非標(biāo)制劑，是指標(biāo)準(zhǔn)制劑（中國藥典，部頒標(biāo)準(zhǔn)，各省、市、自治區(qū)制劑規(guī)范等已收載的品種）以外，不涉及行政保護(hù)、新藥保護(hù)及專利保護(hù)的中西藥制劑，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自己研制，自配自用。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是對藥品的風(fēng)險(xiǎn)/效益進(jìn)行綜合評價(jià)，并采取適宜的措施和方法將藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)降低的一個(gè)管理過程。非標(biāo)制劑作為醫(yī)療單位自主開發(fā)、生產(chǎn)和使用的特殊藥品，具有風(fēng)險(xiǎn)管理事物非常典型的特性，即風(fēng)險(xiǎn)確定性和預(yù)置必然性[1]。筆者對研發(fā)、配制、使用過程中的非標(biāo)制劑進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)、效益的分析和評價(jià)，認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)來源主要為兩方面：一是非標(biāo)制劑藥物基礎(chǔ)研究的局限性導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，如非標(biāo)制劑在使用過程中出現(xiàn)的一些未知的藥品不良反應(yīng)；二是生產(chǎn)配制過程中影響非標(biāo)制劑質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性的各種因素[2]。為此，在非標(biāo)制劑的研發(fā)、生產(chǎn)配制、使用過程中，應(yīng)實(shí)施相應(yīng)的措施以實(shí)現(xiàn)其風(fēng)險(xiǎn)的最小化。

1 加強(qiáng)研發(fā)藥物基礎(chǔ)研究的風(fēng)險(xiǎn)管理

非標(biāo)制劑大多來源于我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的一些驗(yàn)方、保密方、專利方，雖然已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床，但常常出現(xiàn)一些藥品性狀的改變及未知的藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致安全風(fēng)險(xiǎn)的增加。為此應(yīng)做好生產(chǎn)前的各項(xiàng)藥物基礎(chǔ)研究，盡可能全面地掌握非標(biāo)制劑的制備工藝、療效指標(biāo)、用法用量、藥物之間相互作用、質(zhì)量控制指標(biāo)、不良反應(yīng)等，以降低其使用的安全風(fēng)險(xiǎn)。

1）做好生產(chǎn)前的申報(bào)工作：申請生產(chǎn)非標(biāo)準(zhǔn)制劑，需填寫《醫(yī)療單位非標(biāo)準(zhǔn)制劑申請表》，連同藥品的名稱、處方依據(jù)、制備工藝、包裝材料和容器的注冊證、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書及標(biāo)簽、穩(wěn)定性考察資料、臨床試驗(yàn)及非臨床試驗(yàn)資料一并上報(bào)，經(jīng)上級業(yè)務(wù)主管部門審查并進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，符合要求并發(fā)給制劑文號后方可生產(chǎn)。做好生產(chǎn)前制劑研發(fā)的系列工作，有助于增加對非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)/效益的客觀認(rèn)知。科學(xué)客觀地評價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)/效益，不僅可以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，還可維護(hù)自身的信譽(yù)和效益。

2）強(qiáng)化藥物基礎(chǔ)研究的質(zhì)量管理：開展臨床與非臨床試驗(yàn)研究等藥物基礎(chǔ)研究對非標(biāo)制劑的安全性分析具有重要意義。非臨床研究是在實(shí)驗(yàn)室條件下利用試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的系列試驗(yàn)研究，主要觀察和測定非標(biāo)制劑對機(jī)體的損害和影響，其研究結(jié)果可為評價(jià)非標(biāo)制劑對人類健康的危害程度提供科學(xué)依據(jù)[3]。臨床研究必須周密考慮研究的目的及要解決的問題，權(quán)衡對受試者和公眾健康的收益及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的收益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害，通常要經(jīng)過Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)，對藥品安全性和耐受性進(jìn)行初步評價(jià)，掌握非標(biāo)制劑在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)情況，評價(jià)療效指標(biāo)，掌握劑量，研究藥物相互作用，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)等。強(qiáng)化藥物基礎(chǔ)研究的質(zhì)量管理可為評價(jià)非標(biāo)制劑的有效性、安全性，指導(dǎo)非標(biāo)制劑說明書的制定，明確適用癥狀、用藥人群等提供重要依據(jù)。

3）加強(qiáng)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的研究：質(zhì)量可控是非標(biāo)制劑安全、有效的前提和保證，故應(yīng)制訂完備的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥復(fù)方制劑要盡可能多地建立薄層色譜鑒別試驗(yàn)，解決其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無含量測定或含量測定方法簡單、可控性差，不能直觀地量化質(zhì)量的問題，為藥品安全監(jiān)管提供有力的技術(shù)支持。

4）做好穩(wěn)定性考察工作：藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價(jià)指標(biāo)之一，是確定非標(biāo)制劑有效期的主要依據(jù)。要按照國家關(guān)于藥品穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求，對非標(biāo)制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定合理的效期，避免效期外使用導(dǎo)致的安全風(fēng)險(xiǎn)。

2 建立健全生產(chǎn)質(zhì)量保證體系

要將醫(yī)院非標(biāo)制劑納入醫(yī)院制劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中，建立非標(biāo)制劑質(zhì)量保證體系。根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）要求，應(yīng)對非標(biāo)制劑的原材料購入、生產(chǎn)配置、質(zhì)量檢驗(yàn)全過程進(jìn)行追蹤和監(jiān)控，為質(zhì)量穩(wěn)定、安全可靠提供有力保證。

1）建立健全規(guī)章制度：要按GPP要求建立健全物料管理、配制管理、質(zhì)量管理、使用管理等各種制度和質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、配制記錄、檢驗(yàn)記錄、崗位責(zé)任制等系列規(guī)章。

2）嚴(yán)把原材料使用關(guān)：原輔料、包裝材料的購入必須符合國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定的渠道，要嚴(yán)格按照藥典規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格方能投入生產(chǎn)。中藥飲片要盡量購買同一產(chǎn)地的產(chǎn)品。

3）加強(qiáng)配制質(zhì)量的控制：在配制過程中首先要核對原料藥名稱、投料量等內(nèi)容，將原料生產(chǎn)廠家及原料批號等寫入批生產(chǎn)記錄中。制備要按照非標(biāo)制劑注冊工藝的具體要求進(jìn)行，對關(guān)鍵工序要重點(diǎn)監(jiān)控，并作好原料購進(jìn)記錄、配制記錄、清場記錄、分裝記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄、設(shè)備使用記錄等。

4）加強(qiáng)檢驗(yàn)質(zhì)量的控制：要加強(qiáng)對原輔料、包裝材料、制藥用水、半成品、成品的檢驗(yàn)并批批留樣，做好留樣觀察的各種記錄，為質(zhì)量分析及提高制劑穩(wěn)定性提供資料。

3 建立不良反應(yīng)信息收集網(wǎng)絡(luò)

建立不良反應(yīng)信息收集網(wǎng)絡(luò)，便于對不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)收集、分析和評價(jià)。

1）不良反應(yīng)信息收集：非標(biāo)制劑在生產(chǎn)前開展的臨床與非臨床試驗(yàn)，是在可控的條件下得出的數(shù)據(jù)和結(jié)論，但研究范圍有限，不能發(fā)現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)。在臨床使用的過程中，不良反應(yīng)逐漸暴露出來，因此要及時(shí)收集不良反應(yīng)信息，開展藥品安全性分析，降低風(fēng)險(xiǎn)，保證用藥安全。

2）分析、評價(jià)和驗(yàn)證不良反應(yīng)：當(dāng)發(fā)現(xiàn)存在新的、尚未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，有影響藥品安全的不確定因素時(shí)，可再次開展臨床及非臨床研究，補(bǔ)充新的研究資料，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/效益再評價(jià)。

3）修訂使用說明書：通過對不良反應(yīng)報(bào)告的再分析，及時(shí)修訂藥品的使用說明書，補(bǔ)充新的信息，如不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)、藥物相互作用等。

4）改變生產(chǎn)工藝：若不良反應(yīng)是由于藥品的物理、化學(xué)性質(zhì)造成的，則應(yīng)選擇與主藥相容的輔料，并根據(jù)劑型的特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用的需要改變配方組成，或改變生產(chǎn)工藝。

4 結(jié)語

筆者認(rèn)為，非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)管理是一種有效的、可操作的質(zhì)量管理模式。醫(yī)院非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)管理體系的建立，可以有效地減少風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。從非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的源頭尋求并制訂相應(yīng)的改進(jìn)措施，全面客觀地分析和評價(jià)非標(biāo)制劑是風(fēng)險(xiǎn)管理措施的基礎(chǔ)，堅(jiān)持并認(rèn)真落實(shí)各項(xiàng)規(guī)章制度是非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)防范的保證，研發(fā)、生產(chǎn)、使用全過程的質(zhì)量監(jiān)控是保障質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的關(guān)鍵，將非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)降低到最小程度是非標(biāo)制劑風(fēng)險(xiǎn)管理的目標(biāo)。

[1]陳易新.如何通過上市后藥品安全性監(jiān)測實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理[J].中國藥師，2007，10（4）：375-377.

[2]武志昂.試論藥品風(fēng)險(xiǎn)的根本來源[J].中國藥物警戒，2008，5（23）：257-260.

[3]郭曉昕，武志昂，張承旭.全面認(rèn)識美國FDA的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系[J].中國藥物警戒，2007，4（1）：1-3.