硫酸奈替米星注射液的處方和工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響

李印秋，張麗寶，李 冰，黃桂華

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100； 2.山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255005)

硫酸奈替米星注射液的處方和工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響

李印秋1，2，張麗寶2，李 冰2，黃桂華1

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100； 2.山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255005)

目的 查找硫酸奈替米星注射液的處方和工藝中影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，為生產(chǎn)提供指導(dǎo)。方法 采用L8(27)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察處方因素抗氧劑用量和工藝因素滅菌溫度、藥液pH、空氣中O2、生產(chǎn)時(shí)間、濾器材質(zhì)對(duì)硫酸奈替米星注射液質(zhì)量的影響。結(jié)果 滅菌溫度和空氣中O2對(duì)硫酸奈替米星注射液的質(zhì)量有顯著影響，生產(chǎn)時(shí)間有一定的影響，其他因素影響較小。結(jié)論 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)硫酸奈替米星注射液質(zhì)量有顯著影響的滅菌溫度和空氣中O2進(jìn)行嚴(yán)格控制，對(duì)生產(chǎn)時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行控制。

硫酸奈替米星；正交試驗(yàn)；注射劑；滅菌溫度

Abstract：ObjectiveTo investigate the key factors influencing the quality of product in the medical prescription and manufacturing process of Netilmicin Sulfate Injection for providing some directions for the production.MethodsTo explore the influence of the antioxidant dosage as well as the sterilization temperatures，the PH value，the O2in the air，productive time and the filter's material on the quality of Netilmicin Sulfate Injection by using the L8(27)orthogonal experiments.ResultsAmong the considered factors influencing the quality of Netilmicin Sulfate Injection，the sterilization temperatures and the O2in the air had significant effects，and the productive time also had some effects while others had relatively little effects.ConclusionIn the process of production，the sterilization temperatures and the O2in the air should be strictly controlled and the productive time should also be considered.

Key words：Netilmicin Sulfate Injection；orthogonal experiment；injection；sterilization temperature

硫酸奈替米星為一半合成的氨基苷類廣譜抗生素，具有廣泛的抗微生物作用，主要針對(duì)革蘭陰性桿菌和少數(shù)革蘭陽(yáng)性菌[1]。硫酸奈替米星注射液生物利用度高，對(duì)耳和腎的毒性較低，耐受性好，因此臨床應(yīng)用廣泛[2]。由于硫酸奈替米星易溶于水，對(duì)熱、光不穩(wěn)定，注射劑制備和儲(chǔ)存過(guò)程中易變色[3]。本試驗(yàn)采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察了處方和制備工藝中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

WZZ-1型自動(dòng)指示旋光儀（上海物理光學(xué)儀器廠）；pHS-3C型pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。硫酸奈替米星（無(wú)錫山河集團(tuán)祈福制藥有限公司，批號(hào)為20090201C)；焦亞硫酸鈉（上海四赫維化工有限公司，批號(hào)為081001)；依地酸二鈉（上海試劑一廠，批號(hào)為20070102）；活性炭（上海活性炭廠有限公司，批號(hào)為0851103）。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定方法

溶液配制：稱取硫酸奈替米星標(biāo)準(zhǔn)品約2.1 g，精密稱定，置25 mL量瓶中（約相當(dāng)于每mL含硫酸奈替米星50 mg），加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液即供試品溶液。

測(cè)定方法：在相同溫度下，用長(zhǎng)度1 dm的旋光管測(cè)水溶液校零，然后分別測(cè)定對(duì)照品溶液和供試品溶液的旋光度，二者比較，計(jì)算即得供試品溶液的含量。

2.2 處方和制備工藝

處方：硫酸奈替米星50.0 g（以奈替米星計(jì)），焦亞硫酸鈉適量，依地酸二鈉0.1 g，0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1 000 mL。

制備工藝：量取800 mL注射用水，依次加入處方量的硫酸奈替米星、依地酸二鈉、焦亞硫酸鈉，攪拌，全部溶解；用0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至規(guī)定要求，加注射用水至1 000 mL；加入1 g活性炭，攪拌30 min，精濾至藥液澄清，灌封于2 mL安瓿瓶中，滅菌30 min。

2.3 正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝

通過(guò)預(yù)試驗(yàn)及查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)硫酸奈替米星注射液受空氣中O2、pH及溫度[4]等因素影響較大，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，將滅菌溫度（因素A）、抗氧劑焦亞硫酸鈉用量（因素C）、空氣中O2（因素C）、pH（因素D）、生產(chǎn)時(shí)間（因素E）以及與藥液直接接觸濾器的材質(zhì)（因素F）作為考察因素，因素水平見(jiàn)表1。選用L8(27)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，以硫酸奈替米星的標(biāo)示百分含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化最佳制備工藝。正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 因素水平表

表2 L8(27)正交試驗(yàn)結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

通過(guò)以上試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)1結(jié)果最好。按照試驗(yàn)1的處方和工藝條件進(jìn)行試驗(yàn)，將樣品放置在40℃烘箱中加速考察，分別于1，2，3，6個(gè)月時(shí)進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括溶液顏色、pH、可見(jiàn)異物、標(biāo)示百分量。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 硫酸奈替米星注射液加速試驗(yàn)考察結(jié)果

3 討論

由表3可見(jiàn)，溫度和空氣中O2的 F值分別為2 177.78和368.67，均大于 F0.95(1，1)=161，說(shuō)明溫度和空氣中O2對(duì)硫酸奈替米星注射液穩(wěn)定性的影響顯著。滅菌溫度升高，藥液標(biāo)示百分含量明顯下降，溶液顏色明顯變深，也造成了溶液pH的不穩(wěn)定。分析其原因，可能是與硫酸奈替米星分子中的不飽和鍵有關(guān)[5]。因此，在生產(chǎn)過(guò)程中通過(guò)控制配液溫度、調(diào)節(jié)適宜的pH、封口之前通入N2、控制生產(chǎn)時(shí)間等措施，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。結(jié)果表明，篩選后制訂的處方和工藝條件，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的初步穩(wěn)定性考察，樣品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量要求。

[1]吳 燕，郭成明，袁雯瑋.氨基糖苷類抗生素分析方法進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2005，17（1）：46-48.

[2]魏 青，范瑞泉，陳鐵江，等.國(guó)產(chǎn)硫酸奈替米星注射液的毒理學(xué)評(píng)價(jià)[J].華南預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，31（3）：45-46.

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[5]董子垣.硫酸奈替米星注射劑的變色問(wèn)題[J].中國(guó)抗生素雜志，1999，24（2）：150-151.

Influence of Medical Prescription and Manufacturing Process of Netilmicin Sulfate Injection on Quality of Product

Li Yinqiu1，2，Zhang Libao2，Li Bing2，Huang Guihua1
(1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan，Shandong，China 250100；2.Shandong Xinhua Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zibo，Shandong，China 255005）

R978.1+2；TQ460.6

A

1006－4931(2010）02－0045－02

李印秋，女，在職研究生；黃桂華，女，碩士生導(dǎo)師，本文通訊作者，（電子信箱）hgh2003@126.com。

2009－10－19）